Тиотропия бромида моногидрад

Tratamento de manutenção de doença pulmonar obstrutiva crônica

O Тиотропия бромида моногидрад (brometo de tiotrópio) é indicado para o tratamento de manutenção a longo prazo, uma vez ao dia, do broncoespasmo associado à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema. Тиотропия бромида моногидрад é indicado para reduzir as exacerbações em pacientes com DPOC.

Limitação de uso importante

NÃO é indicado para o alívio do broncoespasmo agudo.

Tratamento de manutenção da asma

O Тиотропия бромида моногидрад é um broncodilatador indicado para o tratamento de manutenção da asma a longo prazo, uma vez ao dia, em pacientes com 6 anos de idade ou mais.

Limitação de uso importante

NÃO é indicado para o alívio do broncoespasmo agudo.

O HANDIHALER (pó de inalação de brometo de tiotrópio) é indicado para o tratamento de manutenção a longo prazo, uma vez ao dia, do broncoespasmo associado à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema. O HANDIHALER é indicado para reduzir as exacerbações em pacientes com DPOC.

Para receber a dose completa do medicamento, Тиотропия бромида моногидрад deve ser administrado como duas inalações uma vez ao dia. Não tome mais de uma dose (2 inalações) em 24 horas.

Antes do primeiro uso, o cartucho SPIRIVA RESPIMAT é inserido no inalador Тиотропия бромида моногидрад e a unidade é preparada. Ao usar a unidade pela primeira vez, os pacientes devem acionar o inalador em direção ao solo até que uma nuvem de aerossol seja visível e depois repetir o processo mais três vezes. A unidade é então considerada preparada e pronta para uso. Se não for usado por mais de 3 dias, os pacientes devem acionar o inalador uma vez para preparar o inalador para uso. Se não for usado por mais de 21 dias, os pacientes devem acionar o inalador até que uma nuvem de aerossol seja visível e repetir o processo mais três vezes para preparar o inalador para uso.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

A dosagem recomendada para pacientes com DPOC é de 2 inalações de Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg por atuação uma vez ao dia; a dose total é igual a 5 mcg de Тиотропия бромида моногидрад.

Asma

A dosagem recomendada para pacientes com asma é de 2 inalações de 1,25 mcg por atuação uma vez ao dia; a dose total é igual a 2,5 mcg de Тиотропидрад бромида моногидра. No tratamento da asma, os benefícios máximos na função pulmonar podem levar de 4 a 8 semanas de administração.

Populações especiais

Não é necessário ajuste posológico para pacientes geriátricos, com deficiência hepática ou com deficiência renal. No entanto, pacientes com insuficiência renal moderada a grave, com SPIRIVA RESPIMAT, devem ser monitorados de perto quanto a efeitos anticolinérgicos.

Apenas para inalação oral. Não engula as cápsulas de Тиотропия бромида моногидрад, pois os efeitos pretendidos nos pulmões não serão obtidos. O conteúdo das cápsulas Тиотропия бромида моногидрад deve ser usado apenas com o dispositivo HANDIHALER

A dose recomendada de HANDIHALER é de duas inalações do conteúdo em pó de uma cápsula de um Тиотропия бромида моногидрад, uma vez ao dia, com o dispositivo HANDIHALER. Não tome mais de uma dose em 24 horas.

Para administração de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, uma cápsula é colocada na câmara central do dispositivo HANDIHALER. A cápsula é perfurada pressionando e liberando o botão de perfuração verde na lateral do dispositivo HANDIHALER. A formulação de tiotrópio é dispersa na corrente de ar quando o paciente inala através do bocal

Não é necessário ajuste posológico para pacientes geriátricos, com deficiência hepática ou com deficiência renal. No entanto, pacientes com insuficiência renal moderada a grave que receberam Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER devem ser monitorados de perto quanto a efeitos anticolinérgicos.

O Тиотропия бромида моногидрад está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao tiotrópio, ipratrópio ou qualquer componente deste produto. Em ensaios clínicos com Тиотропия бромида моногидрад, foram relatadas reações imediatas de hipersensibilidade, incluindo angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), coceira ou erupção cutânea.

O HANDIHALER está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao tiotrópio, ipratrópio ou qualquer componente deste produto. Em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização com HANDIHALER, foram relatadas reações imediatas de hipersensibilidade, incluindo angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), prurido ou erupção cutânea.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Não para uso agudo

O tratamento de manutenção uma vez ao dia para DPOC e asma e não deve ser usado para o alívio de sintomas agudos, ou seja,., como terapia de resgate para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo. No caso de um ataque agudo, um beta2-agonista de ação rápida deve ser usado.

Reações imediatas de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade imediata, incluindo urticária, angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), erupção cutânea, broncoespasmo, anafilaxia ou coceira podem ocorrer após a administração de Тиотропия бромида моногидрад. Se tal reação ocorrer, a terapia com Тиотропия бромида моногидрад deve ser interrompida de uma só vez e tratamentos alternativos devem ser considerados. Dada a fórmula estrutural semelhante de atropina ao tiotrópio, os pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade à atropina ou seus derivados devem ser monitorados de perto quanto a reações de hipersensibilidade semelhantes a Тиотропия бромида моногидрад.

Broncoespasmo paradoxal

Medicamentos inalados, incluindo Тиотропия бромида моногидрад, podem causar broncoespasmo paradoxal. Se isso ocorrer, deve ser tratado imediatamente com um beta2-agonista de ação curta inalado, como o albuterol. O tratamento com Тиотропия бромида моногидрад deve ser interrompido e outros tratamentos considerados.

Adoração do glaucoma de ângulo estreito

Тиотропия бромида моногидрад deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Prescritores e pacientes devem estar alertas quanto a sinais e sintomas de glaucoma agudo de ângulo estreito (por exemplo,., dor ou desconforto ocular, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos por congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente, caso algum desses sinais ou sintomas se desenvolva.

Adoração da retenção urinária

Тиотропия бромида моногидрад deve ser usado com cautela em pacientes com retenção urinária. Prescritores e pacientes devem estar alertas quanto a sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo,., dificuldade em urinar, micção dolorosa), especialmente em pacientes com hiperplasia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga. Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente, caso algum desses sinais ou sintomas se desenvolva.

Compromisso renal

Como um medicamento predominantemente excretado por via renal, pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <60 mL / min) tratados com Тиотропия бромида моногидрад devem ser monitorados de perto quanto a efeitos colaterais anticolinérgicos.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Instruções de uso).

Não para uso agudo

Instrua os pacientes que o Тиотропия бромида моногидрад é um broncodilatador de manutenção uma vez ao dia e não deve ser usado para alívio imediato dos problemas respiratórios (ou seja,., como medicamento de resgate).

Reações imediatas de hipersensibilidade

Informe os pacientes que anafilaxia, angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), urticária, erupção cutânea, broncoespasmo ou coceira, podem ocorrer após a administração de Тиотропия бромида моногидрад. Aconselhe o paciente a interromper imediatamente o tratamento e consulte um médico caso algum desses sinais ou sintomas se desenvolva.

Broncoespasmo paradoxal

Informe os pacientes que Тиотропия бромида моногидрад pode produzir broncoespasmo paradoxal. Informe os pacientes que, se ocorrer broncoespasmo paradoxal, os pacientes devem interromper o tratamento.

Adoração do glaucoma de ângulo estreito

Instrua os pacientes a estarem alertas quanto a sinais e sintomas de glaucoma de ângulo estreito (por exemplo,., dor ou desconforto ocular, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos por congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente, caso algum desses sinais e sintomas se desenvolva.

Informe os pacientes que devem ser tomados cuidados para não permitir que a nuvem de aerossol entre nos olhos, pois isso pode causar um borrão na visão e na dilatação da pupila.

Como tonturas e visão turva podem ocorrer com o uso de Тиотропия бромида моногидрад, informe os pacientes sobre como se envolver em atividades como dirigir um veículo ou operar aparelhos ou máquinas.

Adoração da retenção urinária

Instrua os pacientes a estarem alertas quanto a sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo,., dificuldade em urinar, micção dolorosa). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente, caso algum desses sinais ou sintomas se desenvolva.

Tratamento da asma

Instrua os pacientes com asma que os benefícios máximos só podem ser aparentes após 4 a 8 semanas de tratamento com Тиотропия бромида моногидрад.

Instruções para administração de Тиотропия бромида моногидрад

É importante que os pacientes entendam como administrar corretamente o spray de inalação SPIRIVA usando o inalador Тиотропия бромида моногидрад. Instrua os pacientes que o spray de inalação SPIRIVA deve ser administrado apenas através do inalador Тиотропия бромида моногидрад e o inalador Тиотропия бромида моногидрад não deve ser usado para administrar outros medicamentos.

Instrua os pacientes que a preparação de Тиотропия бромида моногидрад é essencial para garantir o conteúdo apropriado do medicamento em cada atuação.

Ao usar a unidade pela primeira vez, o cartucho SPIRIVA RESPIMAT é inserido no inalador Тиотропия бромида моногидрад e a unidade é preparada. Os pacientes devem acionar o inalador em direção ao solo até que uma nuvem de aerossol seja visível e depois repetir o processo mais três vezes. A unidade é então considerada preparada e pronta para uso. Se não for usado por mais de 3 dias, os pacientes devem acionar o inalador uma vez para preparar o inalador para uso. Se não for usado por mais de 21 dias, os pacientes devem acionar o inalador até que uma nuvem de aerossol seja visível e repetir o processo mais três vezes para preparar o inalador para uso.

Instrua os cuidadores de crianças que Тиотропия бромида моногидрад devem ser usados com a assistência de um adulto.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Nenhuma evidência de tumorigenicidade foi observada em um estudo de inalação de 104 semanas em ratos com doses de tiotrópio de até 59 mcg / kg / dia, em um estudo de inalação de 83 semanas em camundongos fêmeas em doses de até 145 mcg / kg / dia, e em um estudo de inalação de 101 semanas em camundongos machos com doses de até 2 mcg / kg. Essas doses correspondem a aproximadamente 30, 40 e 0,5 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação humana (MRHDID) em uma base de mcg / m², respectivamente.

O brometo de tiotrópio não demonstrou evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade nos seguintes ensaios: o ensaio de mutação genética bacteriana, o ensaio de mutagênese das células hamster chinesas V79, os ensaios de aberração cromossômica em linfócitos humanos in vitro e formação de micronúcleos de camundongos in vivo, e a síntese de DNA não programada em hepatócitos primários de ratos in vitro ensaio.

Em ratos, foram observadas reduções no número de corpos lúteos e na porcentagem de implantes em doses inalatórias de tiotrópio de 78 mcg / kg / dia ou mais (aproximadamente 40 vezes o MRHDID em uma base mcg / m²). Não foram observados efeitos a 9 mcg / kg / dia (aproximadamente 5 vezes o MRHDID em uma base mcg / m²). O índice de fertilidade, no entanto, não foi afetado em doses de inalação de até 1689 mcg / kg / dia (aproximadamente 910 vezes o MRHDID em uma base de mcg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Os dados humanos limitados com o uso durante a gravidez são insuficientes para informar um risco associado a medicamentos de resultados adversos relacionados à gravidez. Existem riscos para a mãe e o feto associados à asma mal controlada na gravidez. Com base em estudos de reprodução animal, não foram observadas anormalidades estruturais quando o tiotrópio foi administrado por inalação em ratos e coelhos prenhes durante o período de organogênese nas doses 790 e 8 vezes, respectivamente, a dose diária máxima recomendada para inalação humana (MRHDID). Foi observada uma perda aumentada pós-implantação em ratos e coelhos que administraram tiotrópio em doses tóxicas para a mãe 430 vezes e 40 vezes o MRHDID, respectivamente.

O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm risco de defeito de nascença, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Considerações clínicas

Risco materno-embrionado associado a doenças e / ou embrionário-fetal

A asma mal controlada ou moderadamente controlada na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia e prematuridade infantil, baixo peso ao nascer e pequeno para a idade gestacional. O nível de controle da asma deve ser monitorado de perto em mulheres grávidas e o tratamento ajustado conforme necessário para manter o controle ideal.

Dados

Dados de animais

Em 2 estudos separados de desenvolvimento embrião-fetal, ratos e coelhos prenhes receberam tiotrópio durante o período de organogênese em doses de aproximadamente 790 e 8 vezes a dose diária máxima recomendada para inalação humana (MRHDID) respectivamente (mcg / m² com doses de inalação de 1471 e 7 mcg / kg / dia em ratos e coelhos, respectivamente). Nenhuma evidência de anormalidades estruturais foi observada em ratos ou coelhos. Contudo, em ratos, o tiotrópio causou reabsorção fetal, perda de lixo, diminui o número de filhotes vivos ao nascer e os pesos médios dos filhotes, e um atraso na maturação sexual do filhote em doses de tiotrópio de aproximadamente 40 vezes o MRHDID (numa base de mcg / m² a uma dose de inalação materna de 78 mcg / kg / dia). Nos coelhos, o tiotrópio causou um aumento na perda pós-implantação em uma dose de tiotrópio de aproximadamente 430 vezes o MRHDID (em uma base de mcg / m² em uma dose de inalação materna de 400 mcg / kg / dia). Tais efeitos não foram observados aproximadamente 5 e 95 vezes o MRHDID, respectivamente (em uma base de mcg / m² em doses de inalação de 9 e 88 mcg / kg / dia em ratos e coelhos, respectivamente).

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de tiotrópio no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. O tiotrópio está presente no leite de ratos lactantes; no entanto, devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia da lactação, a relevância clínica desses dados não é clara. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Тиотропия бромида моногидрад e quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança amamentada de Тиотропия бромида моногидрад ou da condição materna subjacente.

Dados

A distribuição do brometo de tiotrópio no leite foi investigada após uma única administração intravenosa de 10 mg / kg em ratos lactantes. O tiotrópio e / ou seus metabólitos estão presentes no leite de ratos lactantes em concentrações acima das do plasma.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de 2,5 mcg foram estabelecidas em pacientes pediátricos de 6 a 17 anos com asma em 6 ensaios clínicos de até 1 ano de duração. Em três ensaios clínicos, 327 pacientes com idades entre 12 e 17 anos com asma foram tratados com Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg; em três ensaios clínicos adicionais, 345 pacientes com idades entre 6 e 11 anos com asma foram tratados com Тиотрмопия бр. Pacientes nessas faixas etárias demonstraram resultados de eficácia semelhantes aos observados em pacientes com 18 anos ou mais com asma.

A segurança e eficácia de Тиотропия бромида моногидрад não foram estabelecidas em doentes pediátricos com menos de 6 anos de idade. A segurança de 2,5 mcg foi estudada em pacientes pediátricos com asma de 1 a 5 anos que estavam em tratamento de fundo de pelo menos ICS em um ensaio clínico controlado por placebo de 12 semanas de duração (36 tratados com SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg e 34 com placebo RESPIMAT). Neste estudo, o RESPIMAT foi entregue com o AeroChamber Plus Flow-Vu^® câmara de retenção com válvula com máscara facial uma vez ao dia. A maioria dos pacientes no estudo era do sexo masculino (60,4%) e caucasiano (76,2%) com idade média de 3,1 anos. O perfil de reação adversa foi semelhante ao observado em adultos e pacientes pediátricos mais velhos.

Estudos de caracterização in vitro com câmara de retenção valvada

A administração de doses e a fração de partículas finas de SPIRIVA RESPIMAT quando administrada através de uma câmara de retenção valvada (AeroChamber Plus Flow-Vu® com ou sem máscara facial) foram avaliadas por in vitro estudos.

Foram testadas taxas de fluxo inspiratórias de 4,9, 8,0 e 12,0 L / min em combinação com tempos de espera de 0, 2, 5 e 10 segundos. As taxas de fluxo foram selecionadas para representar as taxas de fluxo inspiratórias de crianças de 6 a 12 meses, 2 a 5 anos e mais de 5 anos, respectivamente.

A Tabela 3 resume os resultados da dose administrada nas respectivas condições e configurações de teste.

Tabela 3: Entrega de medicamentos in vitro através da câmara de retenção valvada AeroChamber Plus Flow-Vu® com máscara facial a taxas baixas diferentes e tempos de espera usando a dose de 2,5 mcg (como duas atuações)

O in vitro os dados do estudo mostram uma redução da dose absoluta administrada através da câmara de retenção valvada. Contudo, em termos de dose por quilograma de peso corporal, os dados sugerem que, em todas as condições testadas, a dose de Тиотропия бромида моногидрад fornecida pela câmara de retenção com válvula AeroChamber Plus Flow-Vu® com máscara levará pelo menos a uma dose comparável à dos adultos sem uso de uma câmara de retenção e uma máscara (Quadro 3). A fração de partículas finas (<5 μm) nas taxas de fluxo utilizadas nesses estudos foi de 69 a 89% da dose administrada através da câmara de retenção valvada, consistente com a remoção da fração mais grossa pela câmara de retenção. Por outro lado, a fração de partículas finas para Тиотропия бромида моногидрад entregue sem uma câmara de retenção normalmente representa aproximadamente 60% da dose administrada.

Uso geriátrico

Com base nos dados disponíveis, não é necessário ajuste da dose em pacientes geriátricos.

Trinta e nove por cento dos pacientes com DOCUP do estudo clínico SPIRIVA RESPIMAT tinham entre 65 e 75 anos de idade e 14% eram maiores ou iguais a 75 anos de idade. Aproximadamente sete por cento dos pacientes com ensaios clínicos com asma foram maiores ou iguais aos 65 anos de idade. Os perfis adversos de reação a medicamentos foram semelhantes na população idosa em comparação com a população geral de pacientes.

Compromisso renal

Pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <60 mL / min) tratados com Тиотропия бромида моногидрад devem ser monitorados de perto quanto a efeitos colaterais anticolinérgicos.

Compromisso hepático

Os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética do tiotrópio não foram estudados.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Não para uso agudo

O HANDIHALER é um tratamento de manutenção uma vez ao dia para DPOC e não deve ser usado para aliviar os sintomas agudos, ou seja,., como terapia de resgate para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo.

Reações imediatas de hipersensibilidade

Reações imediatas de hipersensibilidade, incluindo urticária, angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua, ou garganta) erupção cutânea, broncoespasmo, anafilaxia, ou comichão, pode ocorrer após a administração de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. Se tal reação ocorrer, a terapia com HANDIHALER deve ser interrompida de uma só vez e tratamentos alternativos devem ser considerados. Dada a fórmula estrutural semelhante de atropina ao tiotrópio, pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade à atropina ou seus derivados devem ser monitorados de perto quanto a reações de hipersensibilidade semelhantes a Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. Além disso, HANDIHALER deve ser usado com cautela em pacientes com hipersensibilidade grave às proteínas do leite.

Broncoespasmo paradoxal

Medicamentos inalados, incluindo HANDIHALER, podem causar broncoespasmo paradoxal. Se isso ocorrer, deve ser tratado imediatamente com um antagonista beta2 de curto desempenho inalado, como o albuterol. O tratamento com HANDIHALER deve ser interrompido e outros tratamentos considerados.

Adoração do glaucoma de ângulo estreito

HANDIHALER deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Prescritores e pacientes devem estar alertas quanto a sinais e sintomas de glaucoma agudo de ângulo estreito (por exemplo,., dor ou desconforto ocular, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos por congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente, caso algum desses sinais ou sintomas se desenvolva.

Adoração da retenção urinária

HANDIHALER deve ser usado com cautela em pacientes com retenção urinária. Prescritores e pacientes devem estar alertas quanto a sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo,., dificuldade em urinar, micção dolorosa), especialmente em pacientes com hiperplasia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga. Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente, caso algum desses sinais ou sintomas se desenvolva.

Compromisso renal

Como um medicamento predominantemente excretado por via renal, pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <60 mL / min) tratados com Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER devem ser monitorados de perto quanto a efeitos colaterais anticolinérgicos.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÕES PATIENTES e Instruções de Uso).

Broncoespasmo paradoxal

Informe os pacientes que o HANDIHALER pode produzir broncoespasmo paradoxal. Informe os pacientes que, se ocorrer broncoespasmo paradoxal, os pacientes devem interromper o tratamento com HANDIHALER

Adoração do glaucoma de ângulo estreito

Instrua os pacientes a estarem alertas quanto a sinais e sintomas de glaucoma de ângulo estreito (por exemplo,., dor ou desconforto ocular, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos por congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente, caso algum desses sinais e sintomas se desenvolva.

Informe os pacientes que devem ser tomados cuidados para não permitir que o pó entre nos olhos, pois isso pode causar um borrão na visão e na dilatação da pupila.

Como a tontura e a visão turva podem ocorrer com o uso de HANDIHALER, informe os pacientes sobre como se envolver em atividades como dirigir um veículo ou operar aparelhos ou máquinas.

Adoração da retenção urinária

Instrua os pacientes a estarem alertas quanto a sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo,., dificuldade em urinar, micção dolorosa). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente, caso algum desses sinais ou sintomas se desenvolva.

Não para uso agudo

Instrua os pacientes que o HANDIHALER é um broncodilatador de manutenção uma vez ao dia e não deve ser usado para alívio imediato dos problemas respiratórios (ou seja,., como medicamento de resgate).

Instruções para administração de HANDIHALER

Instrua os pacientes sobre como administrar corretamente as cápsulas Тиотропия бромида моногидрад usando o dispositivo HANDIHALER. Instrua os pacientes que as cápsulas Тиотропия бромида моногидрад devem ser administradas apenas através do dispositivo HANDIHALER e o dispositivo HANDIHALER não deve ser usado para administrar outros medicamentos. Lembre aos pacientes que o conteúdo das cápsulas de Тиотропия бромида моногидрад é apenas para inalação oral e não deve ser engolido.

Instrua os pacientes sempre a armazenar cápsulas em blisters selados e a remover apenas uma cápsula de Тиотропия бромида моногидрад em blisters selados e a remover apenas uma cápsula de Тиотропия бромида моногидрад imediatamente antes do uso ou sua eficácia pode ser reduzida. Instrua os pacientes a descartar cápsulas adicionais não utilizadas Тиотропия бромида моногидрад expostas ao ar (ou seja,., não destinado ao uso imediato).

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Nenhuma evidência de tumorigenicidade foi observada em um estudo de inalação de 104 semanas em ratos com doses de tiotrópio de até 59 mcg / kg / dia, em um estudo de inalação de 83 semanas em camundongos fêmeas em doses de até 145 mcg / kg / dia, e em um estudo de inalação de 101 semanas em camundongos machos com doses de até 2 mcg / kg. Essas doses correspondem a aproximadamente 30, 40 e 0,5 vezes a dose diária recomendada de inalação humana (MRHDID) em uma base de mcg / m², respectivamente.

O brometo de tiotrópio não demonstrou evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade nos seguintes ensaios: o ensaio de mutação genética bacteriana, o ensaio de mutagênese das células hamster chinesas V79, os ensaios de aberração cromossômica em linfócitos humanos in vitro e formação de micronúcleos de camundongos in vivo, e a síntese de DNA não programada em hepatócitos primários de ratos in vitro ensaio.

Em ratos, foram observadas reduções no número de corpos lúteos e na porcentagem de implantes em doses inalatórias de tiotrópio de 78 mcg / kg / dia ou mais (aproximadamente 40 vezes o MRHDID em uma base mcg / m²). Não foram observados efeitos a 9 mcg / kg / dia (aproximadamente 5 vezes o MRHDID em uma base mcg / m²). O índice de fertilidade, no entanto, não foi afetado em doses de inalação de até 1689 mcg / kg / dia (aproximadamente 910 vezes o MRHDID em uma base de mcg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C .

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O HANDIHALER deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Nenhuma evidência de alteração estrutural foi observada em ratos e coelhos em aproximadamente 790 e 8 vezes a dose máxima diária recomendada de inalação humana (MRHDID), respectivamente (em uma base de mcg / m² em doses maternas de inalação de 1471 e 7 mcg / kg / dia em ratos e coelhos, respectivamente). Contudo, em ratos, o tiotrópio causou reabsorção fetal, perda de lixo, diminui o número de filhotes vivos ao nascer e os pesos médios dos filhotes, e um atraso na maturação sexual do filhote em doses inalatórias de tiotrópio de aproximadamente 40 vezes o MRHDID (numa base de mcg / m² a uma dose de inalação materna de 78 mcg / kg / dia). Nos coelhos, o tiotrópio causou um aumento na perda pós-implantação em uma dose de inalação de aproximadamente 430 vezes o MRHDID (em uma base de mcg / m² em uma dose de inalação materna de 400 mcg / kg / dia). Tais efeitos não foram observados em doses de inalação de aproximadamente 5 e 95 vezes o MRHDID, respectivamente (em mcg / m² em doses de inalação de 9 e 88 mcg / kg / dia em ratos e coelhos, respectivamente).

Trabalho e entrega

A segurança e eficácia de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER não foram estudadas durante o parto e o parto.

Mães de enfermagem

Dados clínicos de mulheres que amamentam expostas ao tiotrópio não estão disponíveis. Com base em estudos com roedores lactantes, o tiotrópio é excretado no leite materno. Não se sabe se o tiotrópio é excretado no leite humano, mas como muitos medicamentos são excretados no leite humano e dados esses achados em ratos, deve-se ter cautela se Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER for administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

O HANDIHALER não está indicado para uso em crianças. A segurança e eficácia de Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Com base nos dados disponíveis, não é necessário ajuste da dose de HANDIHALER em pacientes geriátricos.

Do número total de pacientes que receberam HANDIHALER nos ensaios clínicos de 1 ano, 426 foram <65 anos, 375 foram 65 a 74 anos e 105 tinham ≥ 75 anos. Dentro de cada subgrupo etário, não houve diferenças entre a proporção de pacientes com eventos adversos no HANDIHALER e os grupos comparadores para a maioria dos eventos. A boca seca aumentou com a idade no grupo HANDIHALER (as diferenças do placebo foram de 9,0%, 17,1% e 16,2% nos subgrupos etários acima mencionados). Uma frequência mais alta de constipação e infecções do trato urinário com idade crescente foi observada no grupo HANDIHALER nos estudos controlados por placebo. As diferenças em relação ao placebo para constipação foram de 0%, 1,8% e 7,8% para cada uma das faixas etárias. As diferenças em relação ao placebo para infecções do trato urinário foram de –0,6%, 4,6% e 4,5%. Não foram observadas diferenças gerais de eficácia entre esses grupos.

Compromisso renal

Pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <60 mL / min) tratados com Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER devem ser monitorados de perto quanto a efeitos colaterais anticolinérgicos.

Compromisso hepático

Os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética do tiotrópio não foram estudados.

As seguintes reações adversas são descritas, ou descritas em mais detalhes, em outras seções :

• Reações imediatas de hipersensibilidade
• Broncoespasmo paradoxal
• Adoração de glaucoma de ângulo estreito
• Adoração da retenção urinária

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, a incidência de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser diretamente comparada às incidências nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as incidências observadas na prática.

Como o mesmo ingrediente ativo (brometo de tiotrópio) é administrado a pacientes com DPOC e asma, prescritores e pacientes devem levar em consideração que as reações adversas observadas podem ser relevantes para ambas as populações de pacientes, independentemente da força da dose.

Experiência em ensaios clínicos em doença pulmonar obstrutiva crônica

O programa de desenvolvimento clínico incluiu dez ensaios clínicos controlados por placebo na DPOC. Dois ensaios foram de quatro semanas e oito foram de grupos paralelos. Os ensaios em grupo paralelo incluíram um estudo de três semanas com duração de dose, dois ensaios de 12 semanas, três ensaios de 48 semanas e dois ensaios de duração de 4 semanas e 24 semanas, realizados para um programa diferente que continha braços de tratamento com brometo de tiotrópio de 5 mcg . O banco de dados de segurança primária consiste em dados agrupados dos 7 estudos randomizados, em grupo paralelo, em dupla ocultação e controlados por placebo, de 4-48 semanas de duração do tratamento. Esses ensaios incluíram 6565 pacientes adultos com DPOC (75% do sexo masculino e 25% do sexo feminino) com 40 anos ou mais. Desses pacientes, 3282 pacientes foram tratados com Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg e 3283 receberam placebo. O grupo SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg foi composto principalmente por caucasianos (78%) com idade média de 65 anos e uma porcentagem média da linha de base prevista para o VEF pós-broncodilatador₁ de 46%.

Nestes 7 ensaios clínicos, 68,3% dos pacientes expostos a Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg relataram um evento adverso em comparação com 68,7% dos pacientes no grupo placebo. Houve 68 mortes no grupo de tratamento Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg (2,1%) e 52 mortes (1,6%) em pacientes que receberam placebo. A porcentagem de pacientes que interromperam devido a um evento adverso foi de 7,3% em comparação com 10% nos pacientes com placebo. A porcentagem de pacientes com 5 mcg que sofreram um evento adverso grave foi de 15,0% em comparação com 15,1% nos pacientes com placebo. Nos dois grupos, o evento adverso que mais comumente levou à descontinuação foi a exacerbação da DPOC (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%), que também foi o evento adverso grave mais frequente. As reações adversas mais comumente relatadas foram faringite, tosse, boca seca e sinusite (Tabela 1). Outras reações adversas relatadas em pacientes individuais e consistentes com os possíveis efeitos anticolinérgicos incluíram constipação, disúria e retenção urinária.

A Tabela 1 mostra todas as reações adversas que ocorreram com uma incidência> 3% no grupo de tratamento Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg e uma taxa de incidência mais alta em Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg do que no placebo.

Tabela 1: Número (porcentagem) de pacientes com DPOC expostos a 5% com reações adversas> 3% (e superiores a placebo): dados agrupados de 7 ensaios clínicos com períodos de tratamento variando entre 4 e 48 semanas em pacientes com DPOC

Outras reações que ocorreram no grupo Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg com uma incidência de 1% a 3% e com uma taxa de incidência mais alta em Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg do que no placebo incluído : Cardiopatias: palpitações ; Distúrbios gastrointestinais: constipação, doença do refluxo gastroesofágico, candidíase orofaríngea; Distúrbios do sistema nervoso: tontura; Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : disfonia; Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: prurido, erupção cutânea; Distúrbios renais e urinários : infecção do trato urinário.

Reações adversas menos comuns

Entre as reações adversas observadas nos ensaios clínicos com incidência <1% e com taxa de incidência mais alta em Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg do que no placebo foram: disfagia, gengivite, obstrução intestinal, incluindo ileus paralytic, inchaço das articulações, disúria, retenção urinária, epistaxe, laringite, angioedema, pele seca, infecção na pele, e úlcera na pele.

Experiência em ensaios clínicos em asma

Pacientes adultos

Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg foi comparado ao placebo em quatro ensaios em grupos paralelos controlados por placebo, variando de 12 a 52 semanas de duração do tratamento em pacientes adultos (de 18 a 75 anos) com asma. Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 1 ano, dois anos e 12 semanas, em um total de 2849 pacientes com asma em tratamento de fundo de pelo menos ICS ou ICS e agonista beta de ação prolongada (ICS / LABA). Desses pacientes, 787 foram tratados com Тиотропия бромида моногидрад na dose recomendada de 2,5 mcg uma vez ao dia; 59,7% eram do sexo feminino e 47,5% eram caucasianos com idade média de 43,7 anos e um volume médio pós-broncodilatador previsto₁) de 90,0% na linha de base.

A Tabela 2 mostra todas as reações adversas que ocorreram com uma incidência> 2% no grupo de tratamento Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg e uma taxa de incidência mais alta em Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mc.

Tabela 2: Número (porcentagem) de pacientes com asma expostos a 2,5 mcg com reações adversas> 2% (e mais alto que o placebo): dados combinados de 4 ensaios clínicos em adultos com períodos de tratamento variando entre 12 e 52 semanas

Outras reações que ocorreram no grupo Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg com uma incidência de 1% a 2% e com uma taxa de incidência mais alta em Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg do que no placebo Distúrbios do sistema nervoso: tontura; Distúrbios gastrointestinais : candidíase orofaríngea, diarréia; Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : tosse, rinite alérgica; Distúrbios renais e urinários : infecção do trato urinário; Perturbações gerais e alterações no local de administração : pirexia; e Distúrbios vasculares : hipertensão.

Reações adversas menos comuns

Entre as reações adversas observadas nos ensaios clínicos com incidência de 0,5% a <1% e com uma taxa de incidência mais alta em Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg do que no placebo foram: palpitações, disfonia, amigdalite aguda, amigdalite, rinite, herpes zoster, doença do refluxo gastroesofágico, desconforto orofaríngeo, dor abdominal superior, insônia, hipersensibilidade (incluindo reações imediatas) angioedema, desidratação, artralgia, espasmos musculares, dor na extremidade, dor no peito, função hepática anormal, teste de função hepática anormal.

Pacientes adolescentes com idade entre 12 e 17 anos

Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg foi comparado ao placebo em dois ensaios em grupos paralelos controlados por placebo, variando de 12 a 48 semanas de duração do tratamento em pacientes adolescentes com asma. Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em um estudo duplo-cego de 48 semanas e um de 12 semanas, controlado por placebo, em um total de 789 pacientes adolescentes com asma em tratamento de fundo de pelo menos ICS ou ICS mais um ou mais controladores. Desses pacientes, 252 foram tratados com Тиотропия бромида моногидрад na dose recomendada de 2,5 mcg uma vez ao dia; 63,9% eram do sexo masculino e 95,6% eram caucasianos com idade média de 14,3 anos e média pós-broncodilatador₁ de 98,3% na linha de base. O perfil de reação adversa para pacientes adolescentes com asma foi comparável ao observado em pacientes adultos com asma.

Pacientes pediátricos com idade entre 6 e 11 anos

Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg foi comparado ao placebo em dois ensaios em grupos paralelos controlados por placebo, variando de 12 a 48 semanas de duração do tratamento em pacientes pediátricos com idades entre 6 e 11 anos com asma. Os dados de segurança são baseados em um estudo duplo-cego de 48 semanas e um de 12 semanas, controlado por placebo, em um total de 801 pacientes pediátricos com asma de 6 a 11 anos com tratamento de fundo de pelo menos ICS ou ICS mais um ou mais controlador. Desses pacientes, 271 foram tratados com SPIRIVA RESPIMAT na dose recomendada de 2,5 mcg uma vez ao dia; 71,2% eram do sexo masculino e 86,7% eram caucasianos com idade média de 8,9 anos e um percentual médio de pós-broncodilatador previa FEV₁ de 97,9% na linha de base. O perfil de reação adversa para pacientes pediátricos com idades entre 6 e 11 anos com asma foi comparável ao observado em pacientes adultos com asma.

Também foi comparado ao placebo em sete ensaios em grupos paralelos controlados por placebo, variando de 12 a 52 semanas de duração do tratamento em 4149 pacientes adultos (de 18 a 75 anos) com asma e em dois ensaios em grupo paralelo controlados por placebo, variando de 12 a 48 semanas de duração do tratamento em 789 pacientes adolescentes (1370 adultos e 264 adolescentes que recebem Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg uma vez ao dia). O perfil de reação adversa para Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg em pacientes com asma foi comparável ao observado com Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg em pacientes com asma.

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas observadas durante os ensaios clínicos Тиотропия бромида моногидрад em DPOC, as seguintes reações adversas foram observadas durante o uso pós-aprovação de SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg e outra formulação de tiotrópio, SPIRIVA® HandiHaler® (tiotrópio brometo inalatório. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Glaucoma, pressão intra-ocular aumentada, visão turva,
• Fibrilação atrial, taquicardia, taquicardia supraventricular,
• Broncoespasmo,
• Glossite, estomatite
• Desidratação
• Insônia
• Hipersensibilidade (incluindo reações imediatas) e urticária.

As seguintes reações adversas são descritas, ou descritas em mais detalhes, em outras seções :

• Reações imediatas de hipersensibilidade
• Broncoespasmo paradoxal
• Adoração de glaucoma de ângulo estreito
• Adoração da retenção urinária

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, a incidência de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser diretamente comparada às incidências nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as incidências observadas na prática.

Ensaios de 6 meses a 1 ano

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao HANDIHALER em 2663 pacientes. HANDIHALER foi estudado em dois ensaios controlados por placebo de 1 ano, dois ensaios controlados por ativos de 1 ano e dois ensaios controlados por placebo de 6 meses em pacientes com DPOC. Nestes ensaios, 1308 pacientes foram tratados com Тиотрмопая брод. A população tinha uma idade variando de 39 a 87 anos, com 65% a 85% do sexo masculino, 95% caucasiano e tinha DPOC com um volume expiratório forçado pré-broncodilatador médio em um segundo (FEV₁) porcentagem prevista de 39% a 43%. Pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou hipertrofia prostática sintomática ou obstrução da saída da bexiga foram excluídos desses ensaios. Um estudo adicional de 6 meses realizado em um ambiente de Assuntos de Veteranos não está incluído neste banco de dados de segurança porque apenas eventos adversos graves foram coletados.

A reação adversa medicamentosa mais comumente relatada foi boca seca. A boca seca era geralmente leve e frequentemente resolvida durante o tratamento continuado. Outras reações relatadas em pacientes individuais e consistentes com os possíveis efeitos anticolinérgicos incluíram constipação, taquicardia, visão turva, glaucoma (novo início ou agravamento), disúria e retenção urinária.

Quatro multicêntricos, 1 ano, ensaios controlados por placebo e controlados por ativos avaliados Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER em pacientes com DPOC. A Tabela 1 mostra todas as reações adversas que ocorreram com uma frequência ≥ 3% no grupo Тиотропия бромида моноград HAND excedeu o placebo em ≥ 1%. A frequência das reações correspondentes nos ensaios controlados com ipratrópio é incluída para comparação.

Tabela 1: Reações adversas (% de pacientes) em ensaios clínicos de um ano com DPOC

Os sintomas de artrite, tosse e influenza ocorreram a uma taxa ≥ 3% no grupo de tratamento HANDIHALER, mas foram <1% superiores ao grupo placebo.

Outras reações que ocorreram no grupo HANDIHALER com frequência de 1% a 3% nos ensaios controlados por placebo, em que as taxas excederam as do grupo placebo incluem: Corpo como um todo : reação alérgica, dor nas pernas; Sistema nervoso central e periférico : disfonia, parestesia; Distúrbios do sistema gastrointestinal : distúrbio gastrointestinal não especificado de outra forma (SNV), refluxo gastroesofágico, estomatite (incluindo estomatite ulcerativa); Distúrbios metabólicos e nutricionais : hipercolesterolemia, hiperglicemia; Distúrbios do sistema músculo-esquelético : dor esquelética; Eventos cardíacos: angina de peito (incluindo angina de peito agravada); Transtorno Psiquiátrico : depressão; Infecções: herpes zoster ; Transtorno do sistema respiratório (superior) : laringite; Transtorno de Visão: catarata. Além disso, entre as reações adversas observadas nos ensaios clínicos com incidência <1% foram fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, angioedema e retenção urinária.

Nos ensaios de 1 ano, a incidência de boca seca, constipação e infecção do trato urinário aumentou com a idade.

Dois estudos controlados multicêntricos, de 6 meses, avaliaram o HANDIHALER em pacientes com DPOC. As reações adversas e as taxas de incidência foram semelhantes às observadas nos ensaios controlados de 1 ano.

Julgamento de 4 anos

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao HANDIHALER em 5992 pacientes com DPOC em um estudo de 4 anos controlado por placebo. Neste estudo, 2986 pacientes foram tratados com HANDIHALER na dose recomendada de 18 mcg uma vez ao dia. A população tinha uma faixa etária de 40 a 88 anos, era de 75% do sexo masculino, 90% caucasiano e tinha DPOC com um VEF pré-broncodilatador médio₁ porcentagem prevista de 40%. Pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou hipertrofia prostática sintomática ou obstrução da saída da bexiga foram excluídos desses ensaios. Quando as reações adversas foram analisadas com uma frequência ≥ 3% no grupo HANDIHALER, as taxas no grupo HANDIHALER excederam o placebo em ≥ромида моногидрад HANDIHALER, reações adversas incluídas (Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, placebo): faringite (12,5%, 10,8%) sinusite (6,5%, 5,3%) dor de cabeça (5,7%, 4,5%) constipação (5,1%, 3,7%) boca seca (5,1%, 2,7%) depressão (4,4%, 3,3%) insônia (4,4%, 3,0%) e artralgia (4,2%, 3,1%).

Reações adversas adicionais

Outras reações adversas não listadas anteriormente que foram relatadas com mais frequência em pacientes com DPOC tratados com Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER que o placebo incluem: desidratação, úlcera cutânea, estomatite, gengivite, candidíase orofaríngea, pele seca, infecção cutânea e inchaço nas articulações.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas foram identificadas durante o uso mundial pós-aprovação de HANDIHALER. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Essas reações adversas são: irritação no local da aplicação (glossite, ulceração da boca e dor faringolaríngea), tontura, disfagia, rouquidão, obstrução intestinal, incluindo íleo paralítico, aumento da pressão intra-ocular, candidíase oral, palpitações, prurido, taquicardia, irritação na garganta e urticária.

Altas doses de tiotrópio podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos. No entanto, não houve efeitos adversos anticolinérgicos sistêmicos após uma dose única inalada de até 282 mcg de pó seco de tiotrópio em 6 voluntários saudáveis. A boca / garganta seca e a mucosa nasal seca ocorreram de maneira dependente da dose [10-40 mcg por dia], após uma dose de 14 dias de solução de inalação de brometo de tiotrópio de até 40 mcg em indivíduos saudáveis.

O tratamento da superdosagem consiste na descontinuação de Тиотропия бромида моногидрад juntamente com a instituição de terapia sintomática e / ou de suporte apropriada.

Altas doses de tiotrópio podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos. No entanto, não houve efeitos adversos anticolinérgicos sistêmicos após uma dose única inalada de até 282 mcg de tiotrópio em 6 voluntários saudáveis. Em um estudo com 12 voluntários saudáveis, a conjuntivite bilateral e a boca seca foram observadas após a inalação repetida diariamente de 141 mcg de tiotrópio.

O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação de HANDIHALER, juntamente com a instituição de terapia sintomática e / ou de suporte apropriada.

Ingestão acidental

A intoxicação aguda por ingestão oral inadvertida de cápsulas de cápsulas é improvável, uma vez que não é bem absorvida sistemicamente.

Um caso de sobredosagem foi relatado a partir da experiência pós-comercialização. Foi relatado que uma paciente do sexo feminino inalou 30 cápsulas durante um período de 2,5 dias e desenvolveu estado mental alterado, tremores, dor abdominal e constipação grave. O paciente foi hospitalizado, o HANDIHALER foi descontinuado e a constipação foi tratada com um enema. O paciente se recuperou e recebeu alta no mesmo dia.

Eletrofisiologia Cardíaca

Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, usando pó seco de tiotrópio para inalação que registrou 198 pacientes com DPOC, o número de indivíduos com alterações do intervalo QT corrigido na linha de base de 30 a 60 mseg foi maior no grupo SPIRIVA em comparação com placebo. Essa diferença foi aparente usando os pacientes Bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) pacientes] e Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes vs. 1 (1%) paciente] correções do QT para freqüência cardíaca. Nenhum paciente em nenhum dos grupos tinha QTcB ou QTcF> 500 ms. Outros ensaios clínicos com SPIRIVA não detectaram um efeito do medicamento em intervalos de QTc.

O efeito do pó seco de tiotrópio para inalação no intervalo QT também foi avaliado em um estudo cruzado randomizado, controlado por placebo e positivo em 53 voluntários saudáveis. Os indivíduos receberam pó de inalação de tiotrópio 18 mcg, 54 mcg (3 vezes a dose recomendada) ou placebo por 12 dias. As avaliações de ECG foram realizadas no início e durante todo o intervalo de dosagem após a primeira e a última dose do medicamento do estudo. Em relação ao placebo, a alteração média máxima da linha de base no intervalo QTc específico do estudo foi de 3,2 ms e 0,8 ms para pó de inalação de tiotrópio 18 mcg e 54 mcg, respectivamente. Nenhum sujeito mostrou um novo início de alterações de QTc> 500 ms ou QTc a partir da linha de base de ≥ 60 ms.

Eletrofisiologia Cardíaca

Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, usando pó seco de tiotrópio para inalação que registrou 198 pacientes com DPOC, o número de indivíduos com alterações do intervalo QT corrigido na linha de base de 30 a 60 ms foi maior no grupo Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. Essa diferença foi aparente usando os pacientes Bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) pacientes] e Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes vs. 1 (1%) paciente] correções do QT para freqüência cardíaca. Nenhum paciente em nenhum dos grupos tinha QTcB ou QTcF> 500 ms. Outros estudos clínicos com HANDIHALER não detectaram um efeito do medicamento em intervalos de QTc.

O efeito do pó seco de tiotrópio para inalação no intervalo QT também foi avaliado em um estudo cruzado randomizado, controlado por placebo e positivo em 53 voluntários saudáveis. Os indivíduos receberam tiotrópio em pó seco por inalação de 18 mcg, 54 mcg (3 vezes a dose recomendada) ou placebo por 12 dias. As avaliações de ECG foram realizadas no início e durante todo o intervalo de dosagem após a primeira e a última dose do medicamento do estudo. Em relação ao placebo, a alteração média máxima da linha de base no intervalo QTc específico do estudo foi de 3,2 ms e 0,8 ms para o pó seco de tiotrópio para inalação de 18 mcg e 54 mcg, respectivamente. Nenhum sujeito mostrou um novo início de alterações de QTc> 500 ms ou QTc a partir da linha de base de ≥ 60 ms.

O tiotrópio é administrado como um spray de inalação. Alguns dos dados farmacocinéticos descritos abaixo foram obtidos com doses mais altas do que as recomendadas para terapia. Um estudo farmacocinético dedicado em pacientes com DPOC avaliando o tiotrópio uma vez ao dia entregue pelo inalador RESPIMAT (5 mcg) e como pó de inalação (18 mcg) do HandiHaler resultou em uma exposição sistêmica semelhante entre os dois produtos.

Absorção

Após a inalação da solução por jovens voluntários saudáveis, os dados de excreção urinária sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada atinge a circulação sistêmica. As soluções orais de tiotrópio têm uma biodisponibilidade absoluta de 2% a 3%. Não se espera que os alimentos influenciem a absorção de tiotrópio pelo mesmo motivo. Após 4 semanas de administração, foram observadas concentrações plasmáticas máximas de tiotrópio 5-7 minutos após a inalação em pacientes com DPOC e asma.

Distribuição

O medicamento possui uma ligação às proteínas plasmáticas de 72% e mostra um volume de distribuição de 32 L / kg após uma dose intravenosa para jovens voluntários saudáveis. As concentrações locais no pulmão não são conhecidas, mas o modo de administração sugere concentrações substancialmente mais altas no pulmão. Estudos em ratos mostraram que o tiotrópio não penetra na barreira hematoencefálica.

Eliminação

Metabolismo

A extensão do metabolismo é pequena. Isso é evidente a partir de uma excreção urinária de 74% da substância inalterada após uma dose intravenosa para jovens voluntários saudáveis. O tiotrópio, um éster, é clivado não enzimaticamente ao álcool N-metilscopina e ácido ditienilglicólico, nenhum dos quais se liga aos receptores muscarínicos.

In vitro experimentos com microssomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos sugerem que uma fração da dose administrada (74% de uma dose intravenosa é excretada inalterada na urina, deixando 25% para o metabolismo) é metabolizada pela oxidação dependente do citocromo P450 e subsequente conjugação de glutationa a uma variedade de metabolitos da fase II. Essa via enzimática pode ser inibida pelos inibidores do CYP450 2D6 e 3A4, como quinidina, cetoconazol e gestodeno. Assim, o CYP450 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica responsável pela eliminação de uma pequena parte da dose administrada. In vitro estudos utilizando microssomas hepáticos humanos mostraram que o tiotrópio em concentrações supra-terapêuticas não inibe o CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Excreção

A meia-vida terminal do tiotrópio em pacientes com DPOC e asma após inalação uma vez ao dia é de 25 e 44 horas, respectivamente. A depuração total foi de 880 mL / min após uma dose intravenosa em jovens voluntários saudáveis. O brometo de tiotrópio administrado por via intravenosa é principalmente excretado inalterado na urina (74%). Após 21 dias de inalação diária de 5 mcg da solução por pacientes com DPOC, a excreção urinária de 24 horas é de 18,6% (0,93 mcg) da dose. A depuração renal do tiotrópio excede a depuração da creatinina, indicando secreção na urina. Em comparação, 12,8% (0,32 mcg) da dose foi excretada inalterada na urina durante 24 horas em estado estacionário após inalação de 2,5 mcg em pacientes com asma. Após inalação crônica uma vez ao dia por pacientes com DPOC e asma, o estado estacionário farmacocinético foi atingido no dia 7 sem acúmulo a partir de então.

O tiotrópio é administrado por inalação em pó seco. Alguns dos dados farmacocinéticos descritos abaixo foram obtidos com doses mais altas do que as recomendadas para terapia. Um estudo farmacocinético dedicado em pacientes com DPOC avaliando o tiotrópio uma vez ao dia entregue pelo inalador RESPIMAT (5 mcg) e como pó de inalação (18 mcg) do dispositivo HANDIHALER resultou em uma exposição sistêmica semelhante entre os dois produtos.

Absorção

Após a inalação de pó seco por jovens voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de 19,5% sugere que a fração que chega ao pulmão é altamente biodisponível. As soluções orais de tiotrópio têm uma biodisponibilidade absoluta de 2-3%. Não se espera que os alimentos influenciem a absorção do tiotrópio. As concentrações plasmáticas máximas de tiotrópio foram observadas 7 minutos após a inalação.

Distribuição

O tiotrópio é 72% ligado à proteína plasmática e teve um volume de distribuição de 32 L / kg após administração intravenosa a jovens voluntários saudáveis. As concentrações locais no pulmão não são conhecidas, mas o modo de administração sugere concentrações substancialmente mais altas no pulmão. Estudos em ratos mostraram que o tiotrópio não penetra prontamente na barreira hematoencefálica.

Eliminação

A meia-vida terminal do tiotrópio em pacientes com DPOC após a inalação diária de 5 mcg de tiotrópio foi de aproximadamente 25 horas. A depuração total foi de 880 mL / min após administração intravenosa em jovens voluntários saudáveis. Após a inalação crônica de pó seco uma vez ao dia por pacientes com DPOC, o estado estacionário farmacocinético foi atingido no dia 7 sem acúmulo a partir de então.

Metabolismo

A extensão do metabolismo é pequena. Isso é evidente a partir de uma excreção urinária de 74% da substância inalterada após uma dose intravenosa para jovens voluntários saudáveis. O tiotrópio, um éster, é clivado não enzimaticamente ao álcool N-metilscopina e ácido ditienilglicólico, nenhum dos quais se liga aos receptores muscarínicos.

In vitro experimentos com microssomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos sugerem que uma fração da dose administrada (74% de uma dose intravenosa é excretada inalterada na urina, deixando 25% para o metabolismo) é metabolizada pela oxidação dependente do citocromo P450 e subsequente conjugação de glutationa a uma variedade de metabolitos da fase II. Essa via enzimática pode ser inibida pelos inibidores do CYP450 2D6 e 3A4, como quinidina, cetoconazol e gestodeno. Assim, o CYP450 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica responsável pela eliminação de uma pequena parte da dose administrada. In vitro estudos utilizando microssomas hepáticos humanos mostraram que o tiotrópio em concentrações supra-terapêuticas não inibiu o CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Excreção

O brometo de tiotrópio administrado por via intravenosa é principalmente excretado inalterado na urina (74%). Após a inalação de pó seco em pacientes com DPOC em estado estacionário, a excreção urinária foi de 7% (1,3 μg) da dose inalterada ao longo de 24 horas. A depuração renal do tiotrópio excede a depuração da creatinina, indicando secreção na urina.