Relvar Ellipta

Tratamento de manutenção de doença pulmonar obstrutiva crônica

Relvar Ellipta 100/25 é uma combinação de agonista beta2-adrenérgico inalado / de ação prolongada (ICS / LABA) indicado para o tratamento de manutenção a longo prazo, uma vez ao dia, da obstrução do fluxo de ar em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e / ou enfisema. Relvar Ellipta 100/25 também é indicado para reduzir as exacerbações da DPOC em pacientes com histórico de exacerbações. Relvar Ellipta 100/25 uma vez ao dia é a única força indicada para o tratamento da DPOC

Limitação de uso importante

Relvar Ellipta NÃO está indicado para o alívio do broncoespasmo agudo.

Tratamento da asma

Relvar Ellipta é uma combinação ICS / LABA indicada para o tratamento uma vez ao dia de asma em pacientes com 18 anos ou mais.

LABA, como o vilanterol, um dos ingredientes ativos do Relvar Ellipta, aumenta o risco de morte relacionada à asma. Os dados disponíveis de ensaios clínicos controlados sugerem que o LABA aumenta o risco de hospitalização relacionada à asma em pacientes pediátricos e adolescentes. Portanto, ao tratar pacientes com asma, os médicos devem prescrever Relvar Ellipta apenas para pacientes não adequadamente controlados com um medicamento de controle da asma a longo prazo, como um corticosteróide inalado, ou cuja gravidade da doença justifique claramente o início do tratamento com um corticosteróide inalado e um LABA. Uma vez que o controle da asma é alcançado e mantido, avaliar o paciente em intervalos regulares e renunciar à terapia (por exemplo., interrompa Relvar Ellipta), se possível, sem perda do controle da asma e mantenha o paciente em um medicamento de controle da asma a longo prazo, como um corticosteróide inalado. Não use Relvar Ellipta em pacientes cuja asma é adequadamente controlada com corticosteróides inalados em doses baixas ou médias.

Limitação de uso importante

Relvar Ellipta NÃO está indicado para o alívio do broncoespasmo agudo.

Eletrofisiologia Cardíaca

Assuntos saudáveis

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um estudo cruzado duplo-cego, de doses múltiplas, com placebo e controlado por positivo em 85 voluntários saudáveis. A diferença média máxima (limite de confiança superior a 95%) no QTcF do placebo após a correção da linha de base foi de 4,9 (7,5) milissegundos e 9,6 (12,2) milissegundos observados 30 minutos após a administração de furoato de fluticasona / vilanterol 200 mcg / 25 mcg e fluticasona 0.

Também foi observado um aumento dependente da dose na frequência cardíaca. A diferença média máxima (limite de confiança superior a 95%) na frequência cardíaca do placebo após a correção da linha de base foi de 7,8 (9,4) batimentos / min e 17,1 (18,7) batimentos / min observados 10 minutos após a administração do furoato de fluticasona / vilanterol 200 mcg / 25 mcg e fluticasona respectivamente.

Efeitos do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal

Assuntos saudáveis

O furoato de fluticasona inalado em doses repetidas de até 400 mcg não foi associado a reduções estatisticamente significativas no cortisol sérico ou urinário em indivíduos saudáveis. Foram observadas reduções nos níveis séricos e de cortisol na urina nas exposições ao furoato de fluticasona várias vezes superiores às exposições observadas na dose terapêutica.

Indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica

Em um estudo com indivíduos com DPOC, o tratamento com furoato de fluticasona (50, 100 ou 200 mcg) / vilanterol 25 mcg, vilanterol 25 mcg e furoato de fluticasona (100 ou 200 mcg) por 6 meses não afetou a excreção urinária de 24 horas cortisol. Um estudo separado com indivíduos com DPOC não demonstrou efeitos no cortisol sérico após 28 dias de tratamento com furoato de fluticasona (50, 100 ou 200 mcg) / vilanterol 25 mcg.

Assuntos com asma

Um randomizado, duplo-cego, estudo em grupo paralelo em 185 indivíduos com asma não mostrou diferença entre o tratamento uma vez ao dia com furoato de fluticasona / vilanterol 100 mcg / 25 mcg ou furoato de fluticasona / vilanterol 200 mcg / 25 mcg em comparação com o placebo na média ponderada de cortisol sérico (0 a 24 horas) AUC do cortisol sérico(0-24) e cortisol urinário 24 horas após 6 semanas de tratamento, enquanto a prednisolona 10 mg administrada uma vez ao dia por 7 dias resultou em supressão significativa de cortisol.

Foi observada farmacocinética linear para furoato de fluticasona (200 a 800 mcg) e vilanterol (25 a 100 mcg). Na administração repetida de inalação uma vez ao dia, o estado estacionário das concentrações plasmáticas de furoato de fluticasona e vilanterol foi alcançado após 6 dias, e o acúmulo foi de até 2,6 vezes para o furoato de fluticasona e 2,4 vezes para o vilanterol em comparação com a dose única.

Absorção

Furoato de fluticasona

Os níveis plasmáticos de furoato de fluticasona podem não prever efeito terapêutico. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 0,5 a 1 hora. A biodisponibilidade absoluta do furoato de fluticasona quando administrada por inalação foi de 15,2%, principalmente devido à absorção da porção inalada da dose administrada no pulmão. A biodisponibilidade oral da parte engolida da dose é baixa (aproximadamente 1,3%) devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. A exposição sistêmica (AUC) em indivíduos com DPOC ou asma foi 46% ou 7% menor, respectivamente, do que a observada em indivíduos saudáveis.

Vilanterol

Os níveis plasmáticos de Vilanterol podem não prever efeito terapêutico. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 10 minutos após a inalação. A biodisponibilidade absoluta do vilanterol quando administrada por inalação foi de 27,3%, principalmente devido à absorção da porção inalada da dose administrada ao pulmão. A biodisponibilidade oral da porção engolida da dose de vilanterol é baixa (<2%) devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. A exposição sistêmica (AUC) em indivíduos com DPOC foi 24% maior que a observada em indivíduos saudáveis. A exposição sistêmica (AUC) em indivíduos com asma foi 21% menor do que a observada em indivíduos saudáveis.

Distribuição

Furoato de fluticasona

Após administração intravenosa a indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição no estado estacionário foi de 661 L. A ligação do furoato de fluticasona às proteínas plasmáticas humanas foi alta (99,6%).

Vilanterol

Após administração intravenosa a indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição no estado estacionário foi de 165 L. A ligação do vilanterol às proteínas plasmáticas humanas foi de 93,9%.

Metabolismo

Furoato de fluticasona

O furoato de fluticasona é eliminado da circulação sistêmica principalmente pelo metabolismo hepático via CYP3A4 para metabólitos com atividade corticosteróide significativamente reduzida. Não havia evidência in vivo de clivagem da fração furoada, resultando na formação de fluticasona.

Vilanterol

O vilanterol é metabolizado principalmente, principalmente via CYP3A4, em uma variedade de metabólitos com atividade de β1 e β2-agonista significativamente reduzida.

Eliminação

Furoato de fluticasona

O furoato de fluticasona e seus metabólitos são eliminados principalmente nas fezes, representando aproximadamente 101% e 90% das doses administradas por via oral e intravenosa, respectivamente. A excreção urinária representou aproximadamente 1% e 2% das doses administradas por via oral e intravenosa, respectivamente. Após administração inalada por dose repetida, a meia-vida da fase de eliminação plasmática foi em média de 24 horas.

Vilanterol

Após administração oral, o vilanterol foi eliminado principalmente pelo metabolismo, seguido pela excreção de metabólitos na urina e nas fezes (aproximadamente 70% e 30% da dose radioativa recuperada, respectivamente). A meia-vida de eliminação plasmática do vilanterol, determinada a partir da administração por inalação de doses múltiplas de vilanterol 25 mcg, é de 21,3 horas em indivíduos com DPOC e 16,0 horas em indivíduos com asma.