Spiriva Respimat

Formas e forças farmacêuticas

O RESPIMAT DA SPIRIVA consiste em um Inalador SPIRIVA RESPIMAT e um cilindro de alumínio (cartucho SPIRIVA RESPIMAT) contém brometo de tiotrópio (como monohidratado). O RESPIMAT DA ESPIRIVA o cartucho destina-se apenas ao uso com o inalador SPIRIVA RESPIMAT.

O SPIRIVA RESPIMAT está disponível em duas doses. Todas as operações do inalador SPIRIVA RESPIMAT fornece 1,25 mcg ou 2,5 mcg de tiotrópio (corresponde a 1,562 mcg ou 3,124 mcg ou. de brometo de tiotrópio monohidratado) do bocal. Dois Os exercícios correspondem a uma dose (2,5 mcg ou 5 mcg).

Armazenamento e manuseio

O spray de inalação SPIRIVA RESPIMAT é fornecido em uma caixa contém um cartucho SPIRIVA RESPIMAT e um inalador SPIRIVA RESPIMAT.

O cartucho SPIRIVA RESPIMAT é fornecido em alumínio Cilindro com um selo de proteção contra adulteração na tampa. O RESPIMAT DA ESPIRIVA O cartucho destina-se apenas ao uso com o inalador SPIRIVA RESPIMAT e deve produto não fornecido com outro dispositivo RESPIMAT.

O inalador SPIRIVA RESPIMAT é cilíndrico Inalador de plástico com corpo de cor cinza e base clara. O claro A base é removida para inserir o cartucho. O inalador contém um indicador de dose. As informações ESCRITOS no rótulo do corpo do inalador cinza indicam que sim está marcado para uso com o cartucho SPIRIVA RESPIMAT.

O spray de inalação SPIRIVA RESPIMAT está disponível em duas versões doses, determinadas de acordo com a dose administrada por atuação e por cor a tampa e o rótulo do recipiente associado: o aqua corresponde a 2,5 mcg por atuação; azul significa 1,25 mcg por atuação.

Para fornecer a dosagem recomendada para DPOC :

Inalação por spray SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg / atuação 60 operações de doses (NDR 0597-0100-61)

Para fornecer a dosagem recomendada para asma :

Inalação por spray SPIRIVA RESPIMAT 1,25 mcg / atuação 60 operações de doses (NDR 0597-0160-61)

O cartucho SPIRIVA RESPIMAT para cada força possui um peso líquido de enchimento de 4 gramas e quando usado com o inalador SPIRIVA RESPIMAT desenvolvido para fornecer o número máximo de operações dosadas após a preparação para uso. Cada operação do inalador SPIRIVA RESPIMAT fornece 1,25 ou 2,5 tiotrópio mcg (corresponde a 1.562 ou. 3.124 mcg) de brometo de tiotrópio monohidratado) do bocal.

Se o número rotulado de operações tiver sido dispensado o mecanismo de travamento RESPIMAT é inserido do inalador e não é mais As atuações podem ser dispensadas.

Após a montagem, o SPIRIVA RESPIMAT deve ser inalador descartado o mais tardar três meses após o primeiro uso ou durante o travamento é comprometido dependendo do que vem primeiro.

Mantenha fora do alcance das crianças. Não borrife nos olhos.

Memória

Compre a 25 ° C (77 ° F); Excursões de até 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). Evite congelar.

Distribuído por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EUA. Revisado: fevereiro de 2017

Terapia de manutenção para pulmões obstrutivos crônicos Doença

RESPIMAT ESPIRIVA (brometo de tiotrópio Brometo) é para o tratamento a longo prazo, uma vez ao dia Broncoespasmo relacionado à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema. O RESPIMAT DA ESPIRIVA é exibido reduzir exacerbações em pacientes com DPOC.

Restrições importantes de uso

O RESPIMAT DA ESPIRIVA NÃO É exibido para aliviar o broncoespasmo agudo.

Tratamento de manutenção da asma

O RESPIMAT DA SPIRIVA é um deles O broncodilatador indicou tratamento de manutenção a longo prazo, uma vez ao dia asma em pacientes com 6 anos ou mais.

Restrições importantes de uso

O RESPIMAT DA ESPIRIVA NÃO É exibido para aliviar o broncoespasmo agudo.

Para a dose completa de Medicação, SPIRIVA RESPIMAT deve ser administrado como duas inalações uma vez por dia. Não tome mais de uma dose (2 inalações) em 24 horas.

Antes do primeiro uso do SPIRIVA O cartucho RESPIMAT é usado no inalador SPIRIVA RESPIMAT e no dispositivo está preparado. Ao usar o dispositivo pela primeira vez, os pacientes devem usá-lo Inalador em direção ao chão até que uma nuvem de aerossol seja visível e repita-a Processe mais três vezes. O dispositivo é então considerado preparado e pronto para uso. Se o inalador não for utilizado por mais de 3 dias, os pacientes deverão operar o inalador uma vez prepare o inalador para uso. Se você não for usado por mais de 21 dias, os pacientes são pressione o inalador até que uma nuvem de aerossol esteja visível e repita-a processe mais três vezes para preparar o inalador para uso.

Pulmões obstrutivos crônicos Doença

A dosagem recomendada para Pacientes com DPOC são 2 inalações de SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg por operação uma vez por dia; A dose total corresponde a 5 mcg de SPIRIVA RESPIMAT .

Asma

A dosagem recomendada para Pacientes com asma são 2 inalações de SPIRIVA RESPIMAT 1,25 mcg por atuação uma vez ao dia; A dose total corresponde a 2,5 mcg de SPIRIVA RESPIMAT. No Tratamento da asma, o uso máximo na função pulmonar pode ser de até 4 a Dosagem de 8 semanas.

Populações especiais

Não há ajuste de dose necessário para pacientes com insuficiência geriátrica, hepática ou renal. No entanto, pacientes com insuficiência renal moderada a grave recebem SPIRIVA RESPIMAT deve ser monitorado de perto quanto a efeitos anticolinérgicos.

SPIRIVA RESPIMAT é contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao tiotrópio, ipratrópio ou um componente deste produto. No estudos clínicos com SPIRIVA RESPIMAT, reações imediatas de hipersensibilidade incluindo angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta) Prurido ou erupção cutânea foram relatados.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

não para uso agudo

O RESPIMAT DA SPIRIVA é como terapia de manutenção uma vez ao dia para DPOC e asma e não deve ser usada para aliviar sintomas agudos, ou seja,. como terapia de resgate para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo. No caso de um ataque agudo, um ataque rápido beta2-agonista deve ser usado.

Hipersensibilidade imediata Reações

Hipersensibilidade imediata Reações, incluindo urticária, angioedema (incluindo inchaço dos lábios, Língua ou garganta), erupção cutânea, broncoespasmo, anafilaxia ou coceira. Administração do SPIRIVA RESPIMAT. Se tal reação ocorrer, faça terapia com O SPIRIVA RESPIMAT deve ser interrompido imediatamente e tratamentos alternativos devem ser considerar. Dada a fórmula estrutural semelhante, da atropina ao tiotrópio, Pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade à atropina ou à sua Os derivados devem ser monitorados de perto quanto a reações de hipersensibilidade semelhantes para SPIRIVA RESPIMAT .

Broncoespasmo paradoxal

Drogas inaladas, incluindo SPIRIVA RESPIMAT, pode causar broncoespasmo paradoxal. Se isso acontecer, deveria imediatamente com um agonista beta2 de ação curta inalado como albuterol. O tratamento com SPIRIVA RESPIMAT deve ser interrompido e outros Tratamentos considerados.

Adoração O ângulo estreito Glaucoma

SPIRIVA RESPIMAT deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Médicos e pacientes prescritivos deve basear-se em sinais e sintomas de glaucoma agudo de ângulo estreito (Z., Dor ou desconforto ocular, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas Associação com olhos vermelhos através de congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se houver algum desses sinais ou sintomas se desenvolvem.

Adorando retenção urinária

SPIRIVA RESPIMAT deve ser usado com cautela em pacientes com retenção urinária. Médicos e pacientes prescritivos devem estar em sinais e Sintomas de retenção urinária (por exemplo,. dificuldade em urinar, dolorosa urinar), especialmente em pacientes com hiperplasia prostática ou colo da bexiga Deficiência. Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente, se um deles esses sinais ou sintomas se desenvolvem.

Compromisso renal

Como um medicamento predominantemente renal, pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <60 mL / min) o tratamento com SPIRIVA RESPIMAT deve ser monitorado de perto quanto a anticolinérgicos Efeitos colaterais.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA Rotulagem (Instruções de uso).

não para uso agudo

Instrua os pacientes a usar o SPIRIVA RESPIMAT uma vez ao dia Broncodilatador de manutenção e não deve ser usado para aliviar imediatamente Dificuldade em respirar (por exemplo,. como uma droga de resgate).

Reações imediatas de hipersensibilidade

Diga aos pacientes que anafilaxia, angioedema (incluindo Inchaço dos lábios, língua ou garganta), urticária, erupção cutânea, broncoespasmo ou A coceira pode ocorrer após a administração de SPIRIVA RESPIMAT. Assessoria a pacientes interromper imediatamente o tratamento e consultar um médico deve considerar um desses sinais ou sintomas se desenvolvem.

Broncoespasmo paradoxal

Diga aos pacientes que o SPIRIVA pode produzir RESPIMAT broncoespasmo paradoxal. Os pacientes aconselham isso quando o broncoespasmo paradoxal portanto, os pacientes devem interromper o SPIRIVA RESPIMAT

Deterioração do glaucoma de ângulo estreito

Instrua os pacientes a estarem cientes dos sinais e sintomas Glaucoma de ângulo estreito (por exemplo,. dor ou desconforto nos olhos, visão turva, visual halos ou imagens coloridas em conexão com olhos vermelhos feitos de conjuntiva Congestão e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico um desses sinais e sintomas deve se desenvolver imediatamente.

Informe os pacientes que devem ser tomados cuidados para garantir que o nuvem de aerossol para penetrar nos olhos, pois isso pode causar um embaçamento da visão e dilatação da pupila.

Porque tonturas e visão turva podem ocorrer durante o uso da SPIRIVA RESPIMAT avisa os pacientes sobre atividades como condução de um veículo ou equipamento ou máquinas operacionais.

Adorando retenção urinária

Instrua os pacientes a estarem cientes dos sinais e sintomas Retenção urinária (por exemplo,. dificuldade em urinar, micção dolorosa). Instruir Os pacientes devem consultar imediatamente um médico, um desses sinais ou Sintomas se desenvolvem.

Tratamento da asma

Instrua os pacientes com asma que o máximo pode ser usado só deve estar visível após 4 a 8 semanas de tratamento com SPIRIVA RESPIMAT.

Instruções para a administração de SPIRIVA RESPIMAT

É importante que os pacientes entendam como Administre adequadamente o spray de inalação SPIRIVA com o SPIRIVA RESPIMAT Inalador. Instrua os pacientes que SPIRIVA deve ser apenas spray de inalação administrado através do inalador SPIRIVA RESPIMAT e do inalador SPIRIVA RESPIMAT não deve ser usado para administrar outros medicamentos.

Instrua os pacientes que o primer é SPIRIVA RESPIMAT importante para garantir o conteúdo adequado de medicamentos em todas as operações.

Quando você usa o dispositivo pela primeira vez, o SPIRIVA O cartucho RESPIMAT é usado no inalador SPIRIVA RESPIMAT e no dispositivo está preparado. Os pacientes com SPIRIVA RESPIMAT devem usar o inalador em direção ao Piso até que uma nuvem de aerossol seja visível e repita o processo. mais vezes. O dispositivo é então considerado preparado e pronto para uso. Se não for usado por mais de 3 dias, os pacientes devem operar o inalador uma vez no Inalador para uso. Se não for usado por mais de 21 dias, os pacientes devem Inalador até que uma nuvem de aerossol seja visível e repita o processo. mais vezes para preparar o inalador para uso.

Instrua os supervisores de assistência à infância que SPIRIVA RESPIMAT deve ser usado com a ajuda de um adulto.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Nenhuma evidência de tumorigenicidade foi observada em 104 semanas Estudo de inalação em ratos em doses de tiotrópio de até 59 mcg / kg / dia em 83 semanas Estudo de inalação em camundongos fêmeas em doses de até 145 mcg / kg / dia e em uma Estudo de inalação de 101 semanas em camundongos machos em doses de até 2 mcg / kg / dia. Essas latas corresponde a aproximadamente 30, 40 e 0,5 vezes o máximo recomendado dose diária de inalação humana (MRHDID) com base em mcg / m².

O brometo de tiotrópio não mostrou evidências mutagenicidade ou clastogenicidade nos seguintes ensaios: o gene bacteriano ensaio de mutação, o ensaio de mutagênico de células de hamster chinês V79, o cromossômico testes de aberração em linfócitos humanos in vitro e micronúcleo de camundongo Educação in vivo, e a síntese de DNA não programada em hepatócitos primários de ratos in vitro - ensaio.

Em ratos, o número de corpos lúteos e o Porcentagem de implantes foi encontrada em doses de 78 tiotrópio por inalação mcg / kg / dia ou mais (cerca de 40 vezes o MRHDID em mcg / m²). Não esses efeitos foram observados a 9 mcg / kg / dia (aproximadamente 5 vezes o MRHDID uma base MKG / m²). No entanto, o índice de fertilidade não foi afetado Latas de até 1689 mcg / kg / dia (cerca de 910 vezes o MRHDID em mcg / m²).

Use em certas populações

Gravidez

Visão geral do risco

Os dados humanos limitados com o uso do SPIRIVA RESPIMAT durante A gravidez não é suficiente para informar um risco relacionado a medicamentos de efeitos colaterais resultados relacionados à gravidez. Existem riscos para a mãe e o feto associado a asma mal controlada durante a gravidez. Baseado em estudos em animais que não têm estrutura Anomalias foram observadas quando o tiotrópio foi administrado por inalação ratos e coelhos prenhes durante a organogênese nas doses 790 e 8 Tempos ou. a dose diária máxima recomendada de inalação em humanos (MRHDID). Foi observada uma perda pós-implantação aumentada em ratos e coelhos administrado tiotrópio em doses tóxicas maternas 430 vezes e 40 vezes mais MRHDID, ou..

O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Todas as gestações têm uma risco de fundo de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências adversas. Nos EUA População em geral, o risco estimado de defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20% respectivamente.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrião-fetal relacionado à doença

Asma pobre ou moderadamente controlada durante a gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia e parto prematuro, baixo nascimento Peso e pequeno para a idade do design. O nível de controle da asma deve ser monitoramento rigoroso do tratamento grávida e possivelmente adaptado mantenha o controle ideal.

Dados

Dados em animais

Grávida em 2 estudos separados de desenvolvimento embrião-fetal Ratos e coelhos receberam tiotrópio durante a organogênese Lata até cerca de 790 e 8 vezes o máximo recomendado diariamente para humanos dose de inalação (MRHDID) ou. (em mcg / m² para doses de inalação de 1471 ou. 7 mcg / kg / dia para ratos ou. Coelho). Nenhuma evidência para anormalidades estruturais foram observadas em ratos ou coelhos. No entanto, em ratos o tiotrópio causa absorção fetal, perda de resíduos, diminuição do número filhotes vivos ao nascer e filhotes médios PESO, e um atraso no sexo sexual dos filhotes Pneus em doses de tiotrópio cerca de 40 vezes o MRHDIDS (em mcg / m & sup2; com uma dose de inalação materna de 78 mcg / kg / dia). Em coelhos, o tiotrópio causou um aumento na perda pós-implantação na dose de tiotrópio de cerca de 430 vezes o MRHDID (em mcg / m² com inalação materna Dose de 400 mcg / kg / dia). Tais efeitos não foram observados em cerca de 5 e 95 vezes o MRHDID, respectivamente (em mcg / m² com doses de inalação de 9 e 88 mcg / kg / dia em ratos ou. Coelho).

Amamentação

Visão geral do risco

Não há dados sobre a presença de tiotrópio em humanos Leite, o impacto na criança amamentada ou o impacto na produção de leite. O tiotrópio está presente no leite de ratos em lactação; no entanto devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia da lactação, a relevância clínica de esses dados não estão claros. Desenvolvimento e saúde Os benefícios da amamentação devem ser considerados com a mãe clínica Necessidade de SPIRIVA RESPIMAT e possíveis efeitos adversos no satisfeito Filho de SPIRIVA RESPIMAT ou da doença materna subjacente.

Dados

A distribuição do brometo de tiotrópio no leite foi examinado após administração intravenosa única de 10 mg / kg para lactação Ratos. O tiotrópio e / ou seus metabólitos estão presentes no leite para lactação Ratos em concentrações acima das do plasma.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do SPIRIVA RESPIMAT têm 2,5 mcg foi estabelecido em pacientes pediátricos com idades entre 6 e 17 anos com asma em 6 anos estudos clínicos com duração de até 1 ano. Em três estudos clínicos, 327 Pacientes com idades entre 12 e 17 anos com asma foram tratados com SPIRIVA RESPIMAT MKG; em três outros estudos clínicos, 345 pacientes com idades entre 6 e 11 anos tratamento da asma com SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg. Pacientes nessas faixas etárias resultados de eficácia comprovados semelhantes aos de pacientes com 18 anos Anos ou mais com asma.

A segurança e eficácia do SPIRIVA RESPIMAT não foram estabelecido em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade. A segurança de SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg foi estudado em pacientes pediátricos com asma aos 1 a 5 anos de idade, que estavam em um segundo plano de pelo menos ICS ensaio clínico controlado por placebo com duração de 12 semanas (36 tratados com SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg e 34 com placebo RESPIMAT). Neste estudo, o SPIRIVA RESPIMAT ou placebo RESPIMAT foi fornecido com o AeroChamber Plus Flow-Vu_® validado câmara de retenção com máscara facial uma vez por dia. A maioria dos pacientes no - O estudo foi masculino (60,4%) e caucasiano (76,2%) com idade média de 3,1 anos. O O perfil de efeitos colaterais foi observado de maneira semelhante aos adultos e aos pediatras mais velhos Paciente.

em estudos de caracterização de Vitro com Valvedin Câmara

Entrega de doses e fração de partículas finas da SPIRIVA RESPIMAT quando administrado através de uma câmara de retenção valvada (AeroChamber Plus O Flow-Vu® com ou sem máscara facial) foi avaliado por in vitro Estudos.

Velocidades de fluxo inspirador de 4,9, 8,0 e 12,0 L / min Combinação com tempos de espera de 0, 2, 5 e 10 segundos foram testados. Fluxo as taxas foram selecionadas como representativas das taxas de fluxo inspiradoras das crianças aos 6 a 12 meses, 2 a 5 anos ou. mais de 5 anos.

A Tabela 3 resume os resultados da dose as respectivas condições e configurações de teste.

Tabela 3: Entrega de medicamentos in vitro por Câmara de retenção AeroChamber Plus Flow-Vu® valved com máscara facial a várias taxas baixas e tempos de espera com a dose de 2,5 mcg (como dois Atuações)

O in vitro Os dados do estudo mostram uma diminuição absoluta dose dada pela câmara de retenção valvada. No entanto, em termos de dose por quilograma de peso corporal, os dados sugerem que, em todas as condições testadas a dose de SPIRIVA RESPIMAT fornecida pela válvula AeroChamber Plus Flow-Vu® segurando a câmara com a máscara leva pelo menos a uma dosagem associada à de Adultos sem usar uma câmara de retenção e máscara (Tabela 3). A partícula fina A fração (<5 μm) estava acima das taxas de fluxo usadas nesses estudos 69-89% da dose administrada pela câmara valvada, em conformidade com a remoção da fração mais grossa pela câmara de retenção. Em contraste, o fração de partículas finas para o SPIRIVA RESPIMAT fornecida sem uma câmara de retenção normalmente corresponde a aproximadamente 60% da dose administrada.

Aplicação geriátrica

Com base nos dados disponíveis, não justifica-se um ajuste da dose de SPIRIVA RESPIMAT em pacientes geriátricos.

Trinta e nove por cento da SPIRIVA Estudo clínico RESPIMAT Pacientes com DPOC tinham entre 65 e 75 anos de idade e 14% eram maiores ou iguais a 75 anos. Cerca das sete A porcentagem de pacientes com asma no ensaio clínico SPIRIVA RESPIMAT foi maior igual ou superior a 65 anos. Os efeitos adversos dos medicamentos se tornaram perfis semelhante na população idosa em comparação com a população de pacientes como um todo.

Compromisso renal

Pacientes com moderada a a insuficiência renal grave (depuração da creatinina <60 mL / min) tratada com SPIRIVA RESPIMAT deve ser monitorada estreito para efeitos colaterais anticolinérgicos.

Compromisso hepático

Os efeitos do fígado Não foram estudadas deficiências na farmacocinética do tiotrópio.

Um estudo de interação com o tiotrópio (14,4 mcg infusão intravenosa por 15 minutos) e cimetidina 400 mg três vezes ao dia ou ranitidina 300 mg uma vez ao dia foi realizada. Administração simultânea de A cimetidina com tiotrópio levou a um aumento de 20% na AUC0-4h, 28% Diminuição da depuração renal do tiotrópio e nenhuma alteração significativa Cmax e quantidade excretada na urina por 96 horas. Co-administração de o tiotrópio com ranitidina não afetou a farmacocinética do tiotrópio.

Medicamentos comuns (LABA, ICS) usados por Não foi encontrado paciente com DPOC que altera a exposição ao tiotrópio. Da mesma forma, medicamentos comuns (LABA, ICS + LABA), orais Corticosteróides e modificadores de leucotrieno) usados por pacientes com asma não foi encontrado para alterar a exposição ao tiotrópio.

Visão geral do risco

Os dados humanos limitados com o uso do SPIRIVA RESPIMAT durante A gravidez não é suficiente para informar um risco relacionado a medicamentos de efeitos colaterais resultados relacionados à gravidez. Existem riscos para a mãe e o feto associado a asma mal controlada durante a gravidez. Baseado em estudos em animais que não têm estrutura Anomalias foram observadas quando o tiotrópio foi administrado por inalação ratos e coelhos prenhes durante a organogênese nas doses 790 e 8 Tempos ou. a dose diária máxima recomendada de inalação em humanos (MRHDID). Foi observada uma perda pós-implantação aumentada em ratos e coelhos administrado tiotrópio em doses tóxicas maternas 430 vezes e 40 vezes mais MRHDID, ou..

O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo para a população especificada é desconhecido. Todas as gestações têm uma risco de fundo de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências adversas. Nos EUA População em geral, o risco estimado de defeitos congênitos graves e O aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20% respectivamente.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrião-fetal relacionado à doença

Asma pobre ou moderadamente controlada durante a gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia e parto prematuro, baixo nascimento Peso e pequeno para a idade do design. O nível de controle da asma deve ser monitoramento rigoroso do tratamento grávida e possivelmente adaptado mantenha o controle ideal.

Dados

Dados em animais

Grávida em 2 estudos separados de desenvolvimento embrião-fetal Ratos e coelhos receberam tiotrópio durante a organogênese Lata até cerca de 790 e 8 vezes o máximo recomendado diariamente para humanos dose de inalação (MRHDID) ou. (em mcg / m² para doses de inalação de 1471 ou. 7 mcg / kg / dia para ratos ou. Coelho). Nenhuma evidência para anormalidades estruturais foram observadas em ratos ou coelhos. No entanto, em ratos o tiotrópio causa absorção fetal, perda de resíduos, diminuição do número filhotes vivos ao nascer e filhotes médios PESO, e um atraso no sexo sexual dos filhotes Pneus em doses de tiotrópio cerca de 40 vezes o MRHDIDS (em mcg / m & sup2; com uma dose de inalação materna de 78 mcg / kg / dia). Em coelhos, o tiotrópio causou um aumento na perda pós-implantação na dose de tiotrópio de cerca de 430 vezes o MRHDID (em mcg / m² com inalação materna Dose de 400 mcg / kg / dia). Tais efeitos não foram observados em cerca de 5 e 95 vezes o MRHDID, respectivamente (em mcg / m² com doses de inalação de 9 e 88 mcg / kg / dia em ratos ou. Coelho).

Os seguintes efeitos colaterais são descritos, ou descrito em mais detalhes, em outras seções :

• Reações imediatas de hipersensibilidade
• Broncoespasmo paradoxal
• Adorando glaucoma de ângulo estreito
• Deterioração na retenção urinária

Porque os estudos clínicos são realizados em condições condições diferentes, a frequência dos efeitos colaterais observados na clínica Estudos com um medicamento não podem ser comparados diretamente com as incidências clínicas Estuda com outro medicamento e pode não refletir os casos observados na prática.

Porque o mesmo ingrediente ativo (brometo de tiotrópio) é em pacientes com DPOC e asma, a prescrição de médicos e pacientes deve tomar o seguinte Consideração de que os efeitos colaterais observados podem ser relevantes para ambos Populações de pacientes, independentemente da força da dose.

estudos clínicos experimentam obstrutivo crônico Doença pulmonar

O programa de desenvolvimento clínico SPIRIVA RESPIMAT incluiu dez ensaios clínicos controlados por placebo na DPOC. Duas tentativas foram estudos cruzados de quatro semanas e oito ensaios em grupo paralelo. Paralelo os ensaios em grupo incluíram um estudo de dose de três semanas, dois estudos de 12 semanas três estudos de 48 semanas e dois estudos com duração de 4 semanas e 24 semanas para outro programa que continha brometo de tiotrópio com 5 mcg de baixo tratamento. O banco de dados de segurança principal consiste em dados agrupados dos 7 randomizados estudos em grupo paralelo, duplo-cego e controlados por placebo de 4-48 semanas em Duração do tratamento. Esses estudos incluíram 6565 pacientes adultos com DPOC (75% dos homens e 25% de mulheres) 40 anos ou mais. Desses pacientes, 3282 pacientes foram tratados com SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg e 3283 receberam placebo. A ESPIRIVA O grupo RESPIMAT de 5 mcg consistia principalmente de caucasianos (78%) com idade média de 65 anos e uma porcentagem média da linha de base previam FEV pós-broncodilatador₁ de 46%.

Nestes 7 estudos clínicos, 68,3% dos pacientes foram expostos SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg relataram um evento adverso em comparação com 68,7% dos pacientes no grupo placebo. Houve 68 mortes no SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg Grupo de terapia (2,1%) e 52 mortes (1,6%) em pacientes que receberam placebo. A porcentagem de pacientes com SPIRIVA RESPIMAT que são devidos a um O evento foi de 7,3% em comparação com 10% para pacientes com placebo. A porcentagem de SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg pacientes que tiveram um evento adverso grave 15,0% comparado a 15,1% em pacientes com placebo. Nos dois grupos é o desvantajoso O evento mais comum que levou ao desmame foi a exacerbação da DPOC (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%), que também são a desvantagem séria mais comum Evento. Os efeitos colaterais mais comumente relatados foram faringite, tosse boca seca e sinusite (Tabela 1). Outros efeitos colaterais relatados em pacientes individuais e em consonância com possíveis efeitos anticolinérgicos incluindo constipação, disúria e retenção urinária.

A Tabela 1 mostra todos os efeitos colaterais de um Incidência> 3% no tratamento com SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg e um tratamento mais alto Taxa de incidência de SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg do que no placebo.

Tabela 1: Número (porcentagem) de pacientes com DPOC expostos para SPIRIVA RESPIMAT 5 microgramas com efeitos colaterais> 3% (e superior a Placebo): Dados agrupados de 7 estudos clínicos com períodos de tratamento entre 4 e 48 semanas em pacientes com DPOC

Outras reações no grupo SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg com incidência de 1% a 3% e com maior A taxa de incidência no SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg como no placebo incluiu: Coração Falhas: Palpitações; Distúrbios gastrointestinais: Constipação, doença do refluxo gastroesofágico, candidíase orofaríngea; Sistema nervoso Falhas: Tontura; Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Disfonia; Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: prurido, erupção cutânea; Rins e doenças do trato urinário: Infecção do trato urinário.

Efeitos colaterais menos comuns

Entre os efeitos colaterais observado em estudos clínicos com incidência de <1% e em um nível superior A taxa de incidência no SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg do que no placebo foi: disfagia gengivite, obstrução intestinal, incluindo ileus paralítico, inchaço das articulações Disúria, retenção urinária, epistaxe, laringite, angioedema, pele seca, pele Infecção e úlcera na pele.

estudos clínicos com asma

Pacientes adultos

O SPIRIVA RESPIMAT possui 2,5 mcg foi comparado ao placebo em quatro estudos em grupo paralelo controlados por placebo de 12 a 52 semanas de tratamento em pacientes adultos (18 a 75 anos) com asma. Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em 1 ano dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo de 6 meses e uma de 12 semanas num total de 2849 pacientes com asma com tratamento de fundo de pelo menos ICS ou ICS e agonistas beta de ação prolongada (ICS / LABE). Desses pacientes, 787 eram Tratamento com SPIRIVA RESPIMAT na dose recomendada de 2,5 mcg uma vez ao dia; 59,7% eram do sexo feminino e 47,5% eram caucasianos com idade média de 43,7 anos e um Volume médio exspiratório forçado pós-broncodilatador em 1 segundo (FEV₁) 90,0% no início.

A tabela 2 mostra todos os efeitos colaterais isso foi feito com uma incidência de> 2% em SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg Grupo de tratamento e uma taxa de incidência mais alta para SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg do que no placebo.

Tabela 2: Número (Porcentagem) de pacientes com asma que expuseram SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg com Efeitos colaterais> 2% (e superior ao placebo): dados agrupados de 4 adultos Estudos clínicos com períodos de tratamento Entre 12 e 52 semanas em Pacientes com asma

Outras reações que ocorreram no grupo SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg com uma incidência de 1% a 2% e com um taxa de incidência mais alta para SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg do que para o placebo incluído : . Distúrbios do sistema: Tontura; Distúrbios gastrointestinais: candidíase orofaríngea, diarréia; Respiratório, torácico e mediastinal Falhas: Tosse, rinite alérgica; Distúrbios renais e urinários: Trato urinário infecção do trato; Perturbações e condições gerais no local da administração : Pirexia; e Distúrbios vasculares : Hipertensão.

Efeitos colaterais menos comuns

Entre os efeitos colaterais observado em estudos clínicos com incidência de 0,5% a <1% e em um taxa de incidência mais alta para SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg do que para placebo : Palpitações, disfonia, amigdalite aguda, amigdalite, rinite, herpes zoster, doença do refluxo gastroesofágico, desconforto orofaríngeo, abdômen Síndrome da dor, insônia, hipersensibilidade (incluindo reações imediatas) Angioedema, desidratação, artralgia, cãibras musculares, dor nas extremidades, peito Dor, função hepática anormal, teste de função hepática anormal.

Pacientes adolescentes de 12 a 17 anos Anos

O SPIRIVA RESPIMAT possui 2,5 mcg foi comparado ao placebo em dois estudos em grupo paralelo controlados por placebo. de 12 a 48 semanas de tratamento em adolescentes Pacientes com asma. Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em 48 semanas e 12 semanas estudos duplo-cegos, controlados por placebo, com um total de 789 asma em adolescentes Pacientes com tratamento de fundo de pelo menos ICS ou ICS mais um ou mais Controlador. Desses pacientes, 252 com SPIRIVA RESPIMAT ligado a dose recomendada de 2,5 mcg uma vez ao dia; 63,9% eram do sexo masculino e 95,6% eram Caucasiano com idade média de 14,3 anos e um pós-broncodilatador médio. FEV previsto₁ de 98,3% no início. O perfil de efeitos colaterais para Adolescentes Pacientes com asma foram comparáveis aos adultos Pacientes com asma.

Pacientes pediátricos com idades entre 6 e 11 anos Anos

SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg foi comparado ao placebo em dois estudos em grupo paralelo controlados por placebo. de 12 a 48 semanas de tratamento em pacientes pediátricos de 6 a 11 anos Anos com asma. Os dados de segurança são baseados em 48 semanas e 12 semanas estudos duplo-cegos, controlados por placebo, com um total de 801 asma infantil Pacientes de 6 a 11 anos com tratamento de fundo de pelo menos ICS ou ICS plus um ou mais controladores. Desses pacientes, 271 foram tratados com SPIRIVA RESPIMAT na dose recomendada de 2,5 mcg uma vez ao dia; 71,2% eram do sexo masculino e 86,7% eram caucasianos com idade média de 8,9 anos e um pós-broncodilatador médio Porcentagem prevista de VEF₁ de 97,9% no início. O perfil de efeitos colaterais para Pacientes pediátricos com idades entre 6 e 11 anos com asma foram comparáveis a isso observado em adultos com asma.

SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg também tem foi comparado ao placebo em sete estudos em grupo paralelo controlados por placebo de 12 a 52 semanas de tratamento em 4149 pacientes adultos (idade 18 a 75 anos) com asma e em dois experimentos em grupo paralelo controlados por placebo de 12 a 48 semanas de tratamento em 789 pacientes adolescentes (1370 adultos e 264 jovens que recebem SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg uma vez ao dia). Os efeitos colaterais - perfil para SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg em pacientes com asma foi comparável ao observado com SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg em pacientes com Asma.

Pós-experiência de marketing

Além dos desvantajosos As reações observadas durante os ensaios clínicos SPIRIVA RESPIMAT em DPOC são as seguintes Efeitos colaterais foram observados com SPIRIVA após a aprovação RESPIMAT 5 mcg e outra formulação de tiotrópio, SPIRIVA® HandiHaler® (pó de inalação de brometo de tiotrópio). Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho inseguro, nem sempre é possível estime de maneira confiável sua frequência ou estabeleça uma relação causal com os medicamentos Exposição.

• Glaucoma, pressão intra-ocular aumentada, visão turva,
• Fibrilação atrial Taquicardia, taquicardia supraventricular,
• Broncoespasmo,
• Glossite, estomatite,
• Secando
• Insônia
• Hipersensibilidade (incluindo reações imediatas) e Urticária.

Altas doses de lata de tiotrópio levar a sinais e sintomas anticolinérgicos. No entanto, não havia sistêmicos efeitos colaterais anticolinérgicos após uma dose única de inalação de até 282 pó seco de tiotrópio mcg em 6 voluntários saudáveis. Boca / garganta seca e seca A mucosa nasal ocorreu de maneira dependente da dose [10-40 mcg por dia], o seguinte Dosagem de 14 dias de solução de inalação de brometo de tiotrópio de até 40 mcg em saúde Subtans.

Tratamento de sobredosagem consiste em definir o SPIRIVA RESPIMAT juntamente com a configuração terapia sintomática e / ou de suporte adequada.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um multicêntrico, randomizado, teste duplo-cego com pó seco de tiotrópio para inalação, registrado em 198 Pacientes com DPOC que corrigiram o número de indivíduos com alterações desde a linha de base O intervalo QT de 30 a 60 ms foi comparado no grupo SPIRIVA Placebo. Essa diferença foi feita com o Bazett (QTcB) [20 (20%) Pacientes vs. 12 (12%) pacientes] e Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes vs. 1 (1%) paciente] Correções no QT para freqüência cardíaca. Não há pacientes em nenhum dos grupos QTcB ou QTcF de> 500 ms. Não há outros estudos clínicos com SPIRIVA reconhecer um efeito do medicamento em intervalos de QTc.

O efeito do tiotrópio seco O pó para inalação no intervalo QT também foi avaliado aleatoriamente estudo cruzado com placebo e controle positivo em 53 indivíduos saudáveis. Os indivíduos receberam pó de inalação de tiotrópio 18 mg, 54 mg (3 vezes isso dose recomendada) ou placebo por 12 dias. As avaliações de ECG foram realizadas em Linha de base e durante todo o intervalo de dosagem após a primeira e a última dose de drogas de estudo. Em relação ao placebo, a alteração média máxima em comparação com o valor inicial no intervalo QTc específico do estudo foi de 3,2 ms e 0,8 ms para o tiotrópio pó de inalação 18 mcg ou. 54 mcg. Nenhum tópico mostrou um novo Início de QTc> 500 ms ou QTc alterações na linha de base de ≥ 60 ms.

O tiotrópio é administrado como um spray de inalação. Alguns dos dados farmacocinéticos descritos abaixo foram obtido com doses mais altas do que as recomendadas para terapia. Dedicado estudo farmacocinético em pacientes com DPOC com tiotrópio uma vez ao dia Entrega do inalador RESPIMAT (5 mcg) e como pó para inalação (18 mcg) von der HandiHaler levou a uma exposição sistêmica semelhante entre os dois Produtos.

Absorção

Depois de inalar o Solução de meninos voluntários saudáveis, dados de excreção urinária sugerem isso aproximadamente 33% da dose inalada atinge a circulação sistêmica. Oral As soluções do tiotrópio têm uma biodisponibilidade absoluta de 2% a 3%. Comida é não se espera que a absorção de tiotrópio seja afetada pelo mesmo motivo. Após 4 semanas de SPIRIVA RESPIMAT uma vez ao dia, o plasma máximo de tiotrópio Concentrações foram observadas 5-7 minutos após a inalação com DPOC e asma Paciente.

Distribuição

O medicamento possui uma proteína plasmática Ligação de 72% e mostra um volume de distribuição de 32 L / kg após um dose intravenosa para jovens voluntários saudáveis. Concentrações locais nos pulmões não são conhecidos, mas o tipo de administração é muito maior Concentrações nos pulmões. Estudos em ratos mostraram que o tiotrópio não é penetrar na barreira hematoencefálica.

Eliminação

Metabolismo

A extensão do metabolismo é pequeno. Isso resulta de uma excreção de urina de 74% da substância inalterada após uma dose intravenosa a jovens voluntários saudáveis. Tiotrópio, um éster, é dividido não enzimaticamente no álcool N-metilscopin e ditienilglicol Ácido, nenhum dos quais se liga a receptores muscarínicos.

in vitro Experimentos com microssomas hepáticos humanos e humanos Hepatócitos indicam que uma fração da dose administrada (74% de um a dose intravenosa é excretada inalterada na urina, perfazendo 25% Metabolismo) é metabolizado pela oxidação dependente do citocromo P450 e conjugação subsequente de glutationa a uma variedade de metabólitos da fase II. Este a via enzimática pode ser inibida pelos inibidores do CYP450 2D6 e 3A4, como Z Quinidina, cetoconazol e gestos. O CYP450 2D6 e 3A4 estão, portanto, envolvidos na via metabólica responsável pela remoção de uma pequena Parte da dose administrada. In vitro - Estudos com microssomas hepáticos humanos mostrou que o tiotrópio não inibe em concentrações supra-terapêuticas CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Eliminação

A meia-vida terminal de o tiotrópio em pacientes com DPOC e asma após uma inalação diária é de 25 e 44 horas, respectivamente. A fraude total de liberação é de 880 mL / min após uma via intravenosa Dose em meninos, voluntários saudáveis. Brometo de tiotrópio administrado por via intravenosa é principalmente excretado inalterado na urina (74%). Uma vez ao dia após 21 dias inalação de 5 mcg da solução por pacientes com DPOC, trato urinário de 24 horas a excreção é de 18,6% (0,93 mcg) da dose. A depuração renal do tiotrópio excede a depuração da creatinina, o que indica secreção na urina. No A comparação, 12,8% (0,32 mcg) da dose foi excretada inalterada na urina mais de 24 horas em estado estacionário após inalação de 2,5 mcg em pacientes com Asma. Após inalação crônica única por pacientes com DPOC e asma o estado estacionário farmacocinético foi atingido no dia 7 sem acumulação depois disso.