Ciplatropium DP

tratamento de manutenção de pacientes com DPOC, bronquite crônica, enfisema pulmonar, terapia de manutenção para falta de ar persistente, melhora da qualidade de vida prejudicada pela DPOC e redução da incidência de exacerbações,

de mais a terapia de manutenção em pacientes com 6 anos de idade com asma brônquica, persistente sintomas da doença por meio de recebimento de, pelo menos, inalados GKS para reduzir os sintomas de asma, melhorar a qualidade de vida e reduzir a freqüência de exacerbações.

Como terapia de manutenção em pacientes com DPOC, incluindo bronquite crônica e enfisema (para falta de ar persistente e para evitar exacerbações).

A dose terapêutica recomendada é de duas inalações de spray do inalador Respimat^® (5 mcg/dose terapêutica) 1 vez ao dia, na mesma hora do dia (ver. Instruções de Utilização).

No tratamento da asma brônquica, o efeito terapêutico completo ocorre após alguns dias.

Em pacientes idosos, pacientes com insuficiência hepática e pacientes com pequenos distúrbios da função renal (Cl creatinina 50-80 ml / min), o medicamento Spiriva pode ser usado^® Respima^® na dose recomendada.

No entanto, o uso do medicamento em pacientes com comprometimento moderado ou significativo da função renal (Cl creatinina <50 ml/min) deve ser monitorado de perto.

A DPOC geralmente não ocorre em crianças. Segurança e eficácia da droga Spiriva^® Respima^® em crianças com menos de um ano de idade não são estudados.

Instruções de Utilização

Você deve ler esta instrução antes de iniciar o medicamento Spiriva^® Respima^®.

Aparência do Spiriv^® Respima^®

Use este inalador apenas 1 vez por dia. Cada vez que é usado, deve ser feito 2 inalações.

Como armazenar um inalador Spiriva^® Respima^®

- fora do alcance das crianças,

- não congelar,

- se o inalador Spiriva^® Respima^® não utilizado por mais de 7 dias, encaminhá-lo antes de aplicar para baixo e pressione 1 vez no botão de dose,

- se o inalador Spiriva^® Respima^® não utilizado por mais de 21 dias, repita os passos 4-6 de Preparação para o primeiro uso antes do aparecimento de uma nuvem de aerossol. Em seguida, repita os passos 4-6 mais 3 vezes.

- não use inalador Spiriva^® Respima^® após a expiração,

- não toque no elemento de perfuração dentro da luva transparente.

Como cuidar de um inalador Spiriva^® Respima^®

- limpe o bocal, incluindo a parte de metal do bocal, com um pano úmido ou pano, pelo menos 1 vez por semana,

- qualquer pequena mudança na cor do bocal não afeta o funcionamento do inalador Spiriv^® Respima^®.

Como saber quando um novo inalador Spiriva é necessário^® Respima^®.

Inalador Spiriva^® Respima^® contém 60 doses inaladas (ou seja, 30 doses terapêuticas), sujeitas à aplicação conforme indicado (2 doses inaladas 1 vez ao dia).

O indicador de dose mostra quantas doses ainda restam.

Quando o indicador de dose aparece na área vermelha da escala, isso significa que a medicação é deixada por cerca de 7 dias (14 doses inaladas).

Quando o indicador de dose do inalador atinge o final da escala vermelha, o inalador Spiriva^® Respima^® bloqueará automaticamente — nenhuma dose de inalação pode ser obtida novamente (a rotação da manga transparente não será possível).

3 meses após o primeiro uso de Spiriva^® Respima^® deve ser jogado fora, mesmo que não seja totalmente usado.

Preparação para o primeiro uso

1. Remover a luva transparente:

- mantenha a tampa fechada,

- pressione o botão de travamento e puxe fortemente a manga transparente com a outra mão.

2. Cartucho: insira a extremidade estreita no inalador, coloque o inalador na parte inferior do cartucho em uma superfície dura e pressione-o firmemente até que o cartucho se encaixe com um clique.

3. Recoloque a luva transparente até que seja clicado.

4. Virar limpe a manga na direção indicada pelas setas na etiqueta até ouvir um clique (meia volta), mantendo a tampa fechada.

5. Abrir tampa até parar.

6. Apertar o botão de dose, depois de direcionar o inalador para baixo, feche a tampa. Repita as etapas 4-6 até que uma nuvem de aerossol apareça, após a qual repita as etapas 4-6 mais 3 vezes.

Aplicação diária

Gire a luva transparente na direção indicada pelas setas na etiqueta até ouvir um clique (meia volta), mantendo a tampa fechada.

Abra a tampa até parar.

Faça uma expiração lenta e completa.

Segure o bocal com os lábios sem bloquear as entradas de ar.

Ao respirar devagar e profundamente pela boca, pressione o botão de dose e continue respirando.

Prenda a respiração por cerca de 10 S ou pelo tempo que o paciente puder.

Para obter uma segunda dose de inalação, repita: Girar, Abrir, Pressionar.

De inalação.

Ao usar Ciplatropium DP^® sob a forma de inalações com o dispositivo Handihaler^® recomenda-se usar 1 caps./ dia, ao mesmo tempo. A droga não precisa ser engolida.

Pacientes idosos devem tomar o medicamento Ciplatropium DP^® em doses recomendadas.

Pacientes com insuficiência renal podem usar o medicamento Ciplatropium DP^® em doses recomendadas.

No entanto, é necessário um acompanhamento cuidadoso de pacientes com insuficiência renal moderada ou grave que recebem o medicamento Ciplatropium DP^® (como é o caso de outras drogas que se infiltram principalmente nos rins).

Pacientes com insuficiência hepática podem tomar o medicamento Ciplatropium DP^® em doses recomendadas.

Instruções de Utilização do dispositivo Handihaler^®

Dispositivo Do Handihaler^® foi especialmente desenvolvido para a droga Ciplatropium DP^®. Não deve ser usado para tomar outros medicamentos. O paciente pode usar seu Handihaler^® dentro de um ano.

Dispositivo Do Handihaler^® inclui:

1) tampa protetora contra poeira,

2) bocal,

3) base,

4) botão da perfuração,

5) Câmara Central.

Uso do dispositivo do Handihaler^®

1. Abra a tampa de poeira pressionando o botão de perfuração completamente e depois soltando.

2. Abra completamente a tampa protetora contra poeira, levantando-a para cima. Em seguida, abra o bocal, levantando-o para cima.

3. Obter uma cápsula da droga Ciplatropium DP^® da bolha (imediatamente antes do uso) e colocá-lo na câmara central, como mostrado. Não importa de que lado a cápsula é colocada na câmara.

4. Feche bem o bocal até clicar, deixe a tampa de poeira aberta.

5. Guardando O Handihaler^® com o bocal para cima, pressione o botão de perfuração apenas uma vez e depois solte. Assim, forma-se um orifício através do qual a droga é liberada da cápsula durante a inalação.

6. Expire completamente. Atenção: nunca expire no bocal.

7. Pegue Um Handihaler^® na boca e aperte firmemente os lábios ao redor do bocal. Mantendo a cabeça direita, inspire lenta e profundamente, mas ao mesmo tempo com força suficiente para ouvir ou sentir a vibração da cápsula. Respire até que os pulmões estejam cheios, depois prenda a respiração até sentir desconforto enquanto remove o Handihaler^® da boca. Continue respirando com calma. Repita os procedimentos 6 e 7 para esvaziar completamente a cápsula.

8. Reabra o bocal. Pegue e descarte a cápsula usada. Feche o bocal e o tampão de poeira para o armazenamento do dispositivo do Handihaler^®.

Limpeza Do Handihaler^® passe uma vez por mês.

Abra o bocal e a tampa contra poeira. Em seguida, abra a base do instrumento levantando o botão de perfuração. Lave bem o inalador em água morna até que o pó seja completamente removido. Handihaler^® limpe com uma toalha de papel e deixe secar ao ar com o bocal, a base e a tampa protetora contra poeira abertos por 24 horas.depois de limpar o aparelho de acordo com as instruções, ele estará pronto para o próximo uso. Se necessário, a superfície externa do bocal pode ser limpa com um pano úmido, mas não molhado.

Abertura da bolha

Separe a tira blister ao longo da linha perfurada (a).

Abrir a tira da bolha imediatamente antes de usar para que 1 caps. estava totalmente visível. Se a cápsula foi acidentalmente aberta (exposta ao ar), não deve ser usada (B).

Pegue a cápsula (C).

Nem no aparelho nem no blister, as cápsulas não devem ser expostas a altas temperaturas, ou seja, à luz solar.

A cápsula contém uma pequena quantidade de pó, portanto a cápsula não está completamente cheia.

Hipersensibilidade a qualquer componente desta droga, atropina ou seus derivados, por exemplo, brometo de ipratropia, brometo de oxitropia.

Com cuidado: glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia prostática,obstrução do colo da bexiga.

aumento da sensibilidade à atropina ou seus derivados (por exemplo, ipratropia ou oxitropia) ou componentes deste medicamento (em particular, a lactose monohidrato do que contém proteína do leite, devido a um déficit de lactase, intolerância à lactose, glicose-galactose de má absorção),

gravidez (I trimestre),

crianças menores de 18 anos.

Com cuidado: glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia prostática,obstrução do colo da bexiga.

Muitas das reações indesejáveis listadas abaixo podem ser devidas às propriedades bloqueadoras de M-Colino da droga. As reações adversas foram identificadas com base nos dados obtidos durante a realização de estudos clínicos e relatórios individuais durante o uso pós-registro do medicamento.

A frequência de reações adversas que podem ocorrer durante a terapia, consulta sobre a sequência de gradação: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100, <1/10), rara (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10 000, <1/1 000), muito raros (<1/10000), frequência não especificada (frequência não pode ser estimada a partir de dados disponíveis).

Do lado do metabolismo e nutrição: frequência não especificada — desidratação.

Do lado do sistema nervoso: raramente-tonturas, raramente-insônia.

Do lado do órgão da visão: raramente-aumento da PIO, glaucoma, visão turva.

Do lado do CCC: raramente-fibrilação atrial, taquicardia (incluindo taquicardia supraventricular), sensação de palpitações.

Dos órgãos respiratórios, órgãos torácicos e mediastinais: raramente-tosse, faringite, disfonia, raramente — hemorragia nasal, broncoespasmo, laringite, frequência não especificada — sinusite.

Do trato gastrointestinal: muitas vezes — secura transitória insignificante da mucosa faríngea, raramente — constipação, candidíase oral, raramente — disfagia, refluxo gastroesofágico, gengivite, glossite, frequência não especificada-estomatite, obstrução intestinal, incluindo obstrução intestinal paralítica.

Do lado da pele e tecidos subcutâneos: raramente-infecções de pele e feridas na pele, pele seca.

Reações alérgicas: raramente-erupção cutânea, prurido, raramente-angioedema, urticária, frequência não especificada — hipersensibilidade, incluindo reações do tipo imediato.

Do sistema músculo-esquelético e do tecido conjuntivo: frequência não especificada - inchaço das articulações.

Dos rins e do sistema urinário: raro — disúria, retenção urinária (mais frequentemente em homens, com a presença de fatores predisponentes), raramente a infecção do trato urinário.

As reações adversas ao medicamento foram identificadas com base nos dados obtidos durante a realização de estudos clínicos e relatórios individuais durante o uso pós-registro do medicamento.

A frequência de reações adversas que podem ocorrer durante a terapia é dada na forma da seguinte Graduação: frequentemente (≥1 e <10%), com pouca frequência (≥0,1 e <1%), raramente (≥0,01% e <0,1%).

Do lado do metabolismo e nutrição: desidratação*.

Do trato gastrointestinal: muitas vezes-boca seca, geralmente leve, raramente-estomatite, constipação, DRGE, raramente-candidíase orofaríngea, gengivite, glossite, obstrução intestinal, incluindo paraeo paralítico, disfagia.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: raramente-disfonia, tosse, faringite, raramente — broncoespasmo paradoxal, laringite, sinusite, hemorragia nasal.

Do lado do CCC: raramente-fibrilação atrial, raramente-taquicardia (incluindo taquicardia supraventricular), sensação de palpitações.

Dos rins e do trato urinário: raramente-dificuldade em urinar e retenção urinária (em homens com fatores predisponentes), disúria, raramente — infecções do trato urinário.

Reações alérgicas: raramente-erupção cutânea, raramente-urticária, prurido, reações de hipersensibilidade, incluindo reações imediatas, angioedema*.

Do lado da pele: infecções de pele e feridas na pele, pele seca*.

Sistema músculo-esquelético e doenças associadas do tecido conjuntivo: inchaço das articulações*.

Do lado do sistema nervoso: raramente-tonturas, raramente-insônia.

Do lado do órgão da visão: raramente-visão embaçada, raramente-aumento da PIO, glaucoma.

*No banco de dados Conjunto de estudos clínicos, essas reações adversas não foram identificadas, apenas relatos isolados foram observados sobre essas reações adversas com o uso generalizado do medicamento, mas a associação com o efeito bloqueador de m da droga Ciplatropium DP^® não comprovada, a frequência desses fenômenos raros é difícil de estimar.

Com o uso de altas doses da droga, são possíveis manifestações de ação de bloqueio de M-colina.

Após o uso por inalação de brometo de tiotrópio de 14 dias em doses tão altas quanto 40 mcg, não foram observados eventos adversos significativos em indivíduos saudáveis, exceto a sensação de secura das membranas mucosas nasais e orofaríngeas, cuja frequência dependia do tamanho da dose (10-40 mcg por dia). A exceção foi uma diminuição distinta na salivação a partir do dia 7 do uso do medicamento. Em 6 estudos de longo prazo em pacientes com DPOC com uso inalado de solução de brometo de tiotrópio em uma dose diária de 10 mcg por 4-48 semanas, não foram observados eventos adversos significativos.

Com o uso de altas doses, são possíveis manifestações de ação anticolinérgica. No entanto, os efeitos colaterais anticolinérgicos sistêmicos não foram detectados após uma dose única de inalação de até 282 mcg de tiotrópio quando tomados por voluntários saudáveis.

Conjuntivite bilateral combinada com boca seca foi observada em voluntários saudáveis após a administração repetida de uma dose diária única de 141 mcg, que desapareceu com o tratamento continuado. Em um estudo que examinou o efeito de múltiplas doses de tiotrópio em pacientes com DPOC tratados com um máximo de 36 mcg do medicamento por mais de 4 semanas, a boca seca foi o único efeito colateral. A intoxicação aguda associada à ingestão acidental de cápsulas é improvável devido à baixa biodisponibilidade do medicamento.

O brometo de tiotrópio é um medicamento antimuscarínico de ação prolongada, na prática clínica, muitas vezes chamado de agente bloqueador de M-Colino. A droga tem a mesma afinidade para os subtipos de receptores muscarínicos M1–M5. Resultado da inibição de M₃- o receptor nas vias aéreas é o relaxamento dos músculos lisos.

O efeito broncodilatador depende da dose e persiste pelo menos 24 horas. A duração significativa da ação provavelmente está associada à dissociação muito lenta da droga dos receptores M3, o período de semi-associação é significativamente mais longo que o do brometo de ipratrópio. Com o método inalado de administração de tiotrópio, o brometo, como um derivado n-quaternário de amônio, tem um efeito seletivo local (nos brônquios), enquanto em doses terapêuticas não causa efeitos colaterais sistêmicos de bloqueio de M-Colino. A dissociação dos receptores M2 ocorre mais rapidamente do que dos receptores M3, sugerindo uma predominância da seletividade para o subtipo de receptor M3 sobre os receptores M2. A alta afinidade pelo receptor e a lenta dissociação do fármaco a partir da ligação ao receptor conferem um efeito broncodilatador pronunciado e prolongado em pacientes com DPOC

A broncodilatação que se desenvolve após a inalação do brometo de tiotrópio é devida principalmente à ação local (no trato respiratório) e não sistêmica.

Em estudos clínicos, foi demonstrado que o uso da droga Spiriva^® Respima^® 1 uma vez por dia leva a uma melhora significativa (em comparação com o placebo) da função pulmonar — VEF1 e capacidade pulmonar vital forçada (FZHEL) dentro de 30 minutos após o uso da primeira dose. A melhora da função pulmonar persiste por 24 horas em C_ss.

O equilíbrio farmacodinâmico foi alcançado dentro de uma semana. Spiriva^® Respima^® melhorou significativamente a velocidade expiratória volumétrica de pico matinal e noturno (POSV) medida pelos pacientes. Aplicação da droga Spiriva^® Respima^® levou a uma diminuição (em comparação com o placebo) no uso do broncodilatador como meio de ambulância.

O efeito broncodilatador da droga persiste por 48 semanas de uso da droga, não há sinais de dependência.

Uma análise de dados combinados de dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e transversais mostrou que o efeito broncodilatador da droga Spiriva^® Respima^® (5 µg) após um período de tratamento de 4 semanas foi quantitativamente maior que o efeito do medicamento Spiriv^® (18 mcg).

Em estudos de longo prazo (12 meses), verificou-se que Spiriva^® Respima^® reduz significativamente a falta de ar, melhora a qualidade de vida, reduz o impacto psicossocial da DPOC e aumenta a atividade.

Droga Spiriva^® Respima^® melhorou significativamente a saúde geral (Pontuação geral) em comparação com o placebo no final de dois estudos de 12 meses, essa diferença persistiu durante todo o período de tratamento, droga Spiriva^® Respima^® reduziu significativamente o número de exacerbações da DPOC e aumentou o período até o momento da primeira exacerbação em comparação com o placebo.

Está provado que Spiriva^® Respima^® reduz o risco de exacerbação da DPOC e reduz significativamente as internações hospitalares.

Na análise retrospectiva de estudos clínicos individuais, observou-se um aumento estatisticamente impreciso em comparação com o placebo no número de mortes em pacientes com distúrbios do ritmo cardíaco. No entanto, esses dados não são estatisticamente validados e podem estar relacionados à doença cardíaca.

Em estudos clínicos em pacientes que sofrem de asma brônquica e continuam a apresentar sintomas da doença, apesar da terapia de manutenção com corticosteróide inalado, incl. em combinação com um agonista beta de ação prolongada₂- adrenoreceptores, verificou-se que a adição da droga Spiriva^® Respima^® a terapia de manutenção levou a correta melhorar a função pulmonar em comparação com o placebo, reduziu significativamente o número de exacerbações graves e períodos de agravamento de sintomas de asma e aumentou o período de antes da primeira ocorrência, levou a uma correta melhorar a qualidade de vida e aumentar o número de pacientes com a positivo, a resposta para a terapia de suporte. O efeito broncodilatador da droga persistiu durante 1 ano de uso, nenhum sinal de dependência foi observado.

Brometo de tiotrópio-um medicamento antimuscarínico de ação prolongada, o m-colinoblocator, na prática clínica, é frequentemente chamado de anticolinérgico. Tem a mesma afinidade por diferentes subtipos de receptores muscarínicos-de M₁ até M₅. Resultado da inibição de M₃- o receptor nas vias aéreas é o relaxamento dos músculos lisos. O efeito broncodilatador é dependente da dose e persiste pelo menos 24 h. A duração significativa da ação está provavelmente associada a uma dissociação muito lenta do M₃- receptor em comparação com brometo de ipratrópio. Com o método de administração inalatória, o brometo de tiotrópio como agente anticolinérgico n-quaternário tem um efeito seletivo local, enquanto em doses terapêuticas não causa efeitos colaterais sistêmicos de bloqueio de M-Colino. Dissociação de M₂- receptor é mais rápido do que a partir de M₃. A alta afinidade pelo receptor e a lenta dissociação conferem um efeito broncodilatador pronunciado e duradouro em pacientes com DPOC.

Broncodilatação após inalação o brometo de tiotrópio é uma consequência de um efeito local e não sistêmico.

Foi demonstrado que Ciplatropium DP^® aumenta significativamente a função pulmonar (VEF1, capacidade pulmonar vital forçada — FZHEL) após 30 minutos após uma dose única por 24 horas.o equilíbrio farmacodinâmico foi alcançado durante a primeira semana, e um efeito broncodilatador pronunciado foi observado no dia 3. Ciplatropium DP^® aumenta significativamente a taxa de fluxo expiratório de pico da manhã e da noite, medida pelos pacientes. Efeito broncodilatador da droga Ciplatropium DP^®, avaliado ao longo do ano, não revelou manifestações de tolerância.

Ciplatropium DP^® reduz significativamente a falta de ar durante todo o período de tratamento.

Em dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, foi comprovado que o Ciplatropium DP^® melhora significativamente a tolerância ao exercício em comparação com o placebo.

Ciplatropium DP^® reduz o número de exacerbações da DPOC e aumenta o período até a primeira exacerbação em comparação com o placebo.

Ciplatropium DP^® melhora significativamente a qualidade de vida. Essa melhora é observada durante todo o período de tratamento.

Foi demonstrado que Ciplatropium DP^® reduz significativamente o número de hospitalizações associadas à exacerbação da DPOC e aumenta o tempo até a primeira hospitalização.

Também foi demonstrado que Ciplatropium DP^® leva a uma melhora persistente no VEF1 após a aplicação por 4 anos, sem alterar a taxa de declínio anual no VEF1.

Durante o tratamento, há uma redução de 16% no risco de morte.

Em comparação com a ingestão de salmeterol, o uso da droga Ciplatropium DP^® aumenta o tempo para a primeira exacerbação (187 dias vs. 145), com uma redução de 17% no risco de exacerbações (razão de risco (RR) 0,83, IC 95%: 0,77–0,90, p<0,001). Também tomando Ciplatropium DP^® aumenta o tempo de início da primeira pesado (requer hospitalização) agravamento (OR 0,72, 95% CI: 0,61–0,85, p<0,001), reduz o número anual de médias ou graves (que requerem hospitalização) de exacerbações (0,64 contra 0,72, OR 0,89, 95% CI: 0,83–0,96, p=0,002), reduz o número anual de pesados (que requerem hospitalização) de exacerbações (0,09 contra 0,13, OR 0,73, 95% CI: 0,66–0,82, p<0,001).

O brometo de tiotrópio é um derivado quaternário de amônio moderadamente solúvel em água. O brometo de tiotrópio está disponível como uma solução para inalação, que é usada com o inalador Respimat^®. Aproximadamente 40% da dose de inalação é depositada nos pulmões, a quantidade restante entra no trato gastrointestinal. Alguns dados farmacocinéticos descritos abaixo foram obtidos usando doses superiores às recomendadas para o tratamento.

Aspiração. Após a inalação da solução por jovens voluntários saudáveis, verificou-se que cerca de 33% da dose de inalação entra na circulação sistêmica. A ingestão de alimentos não afeta a absorção do brometo de tiotrópio devido ao fato de ser pouco absorvido pelo trato gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta quando administrada por via oral é de 2-3%. C_max no plasma, observa-se 5-7 minutos após a inalação. No estágio de equilíbrio dinâmico, a concentração máxima de tiotrópio no plasma sanguíneo em pacientes com DPOC é de 10,5 pg/ml e diminui rapidamente. Isso indica um tipo de distribuição Multicompartment do medicamento. No estágio de equilíbrio dinâmico, a concentração basal de tiotrópio no plasma sanguíneo é de 1,6 pg/ml. no estágio de equilíbrio dinâmico, a concentração máxima de tiotrópio no plasma sanguíneo em pacientes com asma brônquica foi de 5,15 pg/ml e alcançada após 5 min.

Distribuição. A ligação da droga às proteínas plasmáticas é de 72%, V_d - 32 L/kg. estudos mostraram que o brometo de tiotrópio não penetra no BBB.

Biotransformação. O grau de biotransformação é insignificante. Isto é confirmado pelo fato de que após a administração intravenosa da droga a jovens voluntários saudáveis na urina 74% da substância brometo de tiotrópio é encontrada inalterada. O brometo de tiotrópio é um éster que é decomposto em etanol-n-metilscopina e ácido ditienilglicólico, estes compostos não se ligam aos receptores muscarínicos.

Em estudos in vitro demonstrou-se que parte do fármaco (<20% da dose após administração intravenosa) é metabolizada pela oxidação pelo citocromo P450, seguida de conjugação com glutationa e formação de vários metabolitos. Este mecanismo pode ser inibido pelos inibidores das isoenzimas CYP450 2D6 e 3A4, quinidina, cetoconazol e gestodeno. Assim, CYP450 2D6 e 3A4 estão envolvidos no metabolismo da droga. O brometo de tiotrópio, mesmo em concentrações superoterapêuticas, não inibe o citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A em microssomas hepáticos humanos.

Eliminação. T Terminal_1/2 a tiotrópica de brometo após inalação é de 27 a 45 h em pacientes com DPOC. Em pacientes com asma, t eficaz_1/2 após a inalação é de 34 horas.

A depuração total após a administração intravenosa da droga a voluntários jovens e saudáveis foi de 880 ml / min. O brometo de tiotrópio após administração intravenosa é excretado principalmente pelos rins inalterados (74%). Após a inalação da solução em pacientes com DPOC, a excreção renal é de 18,6% (0,93 µg), a parte restante não absorvida é excretada pelo intestino. No estágio de equilíbrio farmacocinético em pacientes com asma, 11,9% (0,595 mcg) da dose é excretada inalterada na urina 24 horas após tomar o medicamento. A depuração renal do brometo de tiotrópio excede a depuração da creatinina, o que indica sua secreção tubular. Após uma administração inalatória prolongada da droga 1 uma vez ao dia por pacientes com DPOC, o equilíbrio farmacocinético é alcançado no dia 7, enquanto não há acumulação no futuro

O brometo de tiotrópio possui farmacocinética linear dentro dos limites terapêuticos após aplicação IV, inalação de pó seco e inalação de solução.

Farmacocinética de pacientes idosos. Na velhice, há uma diminuição na depuração renal do tiotrópio (347 ml/min em pacientes com DPOC com menos de 65 anos e 275 ml/min em pacientes com DPOC e asma com mais de 65 anos). Verificou-se que em pacientes com asma brônquica, a exposição ao brometo de tiotrópio é independente da idade dos pacientes.

Pacientes com insuficiência renal. Após o uso por inalação de tiotrópio 1 uma vez por dia durante o período de estado estacionário da farmacocinética em pacientes com DPOC e pequenos distúrbios da função renal (Cl creatinina 50-80 ml / min), houve um ligeiro aumento nos valores de AUC_0–6,ss em 1,8–30% e C_max,ss em comparação com pacientes com função renal normal (Cl creatinina >80 ml/min). Em pacientes com DPOC e comprometimento moderado ou significativo da função renal (Cl creatinina <50 ml/min) IV, o uso de brometo de tiotrópio resultou em um aumento de duas vezes na exposição total (AUC_0–4 aumentou 82% e a magnitude C_max aumento de 52%) em comparação com pacientes com DPOC e função renal normal. Um aumento semelhante na concentração plasmática foi observado após a inalação de pó seco.

Em pacientes com asma brônquica e pequenos distúrbios da função renal (Cl creatinina 50-80 ml/min), o uso inalado de brometo de tiotrópio não levou a um aumento significativo na exposição em comparação com pacientes com função renal normal.

Pacientes com insuficiência hepática. Supõe-se que a insuficiência hepática não tenha um efeito significativo na farmacocinética do brometo de tiotrópio, porque o brometo de tiotrópio é predominantemente excretado pelos rins e pela clivagem não enzimática da ligação éster para formar derivados que não possuem atividade farmacológica.

O tiotrópio é um composto de amônio quaternário moderadamente solúvel em água.

Aspiração. Com o método de administração inalatória, a biodisponibilidade absoluta do tiotrópio é de 19,5%, indicando que a fração da droga que atinge os pulmões é altamente biodisponível. O tiotrópio em solução quando tomado por via oral tem uma biodisponibilidade absoluta igual a 2-3%. A ingestão de alimentos não afeta a absorção de tiotrópio. C_max no estágio de equilíbrio dinâmico, a concentração máxima de tiotrópio no plasma sanguíneo em pacientes com DPOC é de 12,9 pg/ml e diminui rapidamente. Isso indica um tipo de distribuição Multicompartment do medicamento. No estágio de equilíbrio dinâmico, a concentração basal de tiotrópio no plasma sanguíneo é de 1,71 pg/ml.

Distribuição. 72% da dose tomada da droga liga-se às proteínas plasmáticas, e V_d igual a 32 L / kg.

Estudos mostraram que o tiotrópio não penetra no BBB.

Biotransformação. O grau de biotransformação é insignificante. Isto é confirmado pelo fato de que após a administração intravenosa da droga a jovens voluntários saudáveis, 74% da substância inalterada é encontrada na urina. O tiotrópio é decomposto de maneira não enzimática em álcool - n-metilscopina e ácido ditienilglicólico, que não se ligam aos receptores muscarínicos.

Estudos mostram que a droga (<20% da dose após a aplicação IV) é metabolizada pelo citocromo P450, este processo depende da oxidação e subsequente conjugação com glutationa para formar vários metabólitos. Um distúrbio metabólico pode ocorrer com o uso de inibidores do CYP 450 2D6 e 3A4 (quinidina, cetoconazol e gestodeno). Assim, CYP 450 2D6 e 3A4 são incorporados no metabolismo da droga. O tiotrópio, mesmo em concentrações superoterapêuticas, não inibe o citocromo P450, 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A em microssomas hepáticos humanos.

Eliminação. T_1/2 a tiotrópia após a inalação varia de 27 a 45 h. A depuração total quando administrada iv a voluntários jovens saudáveis é de 880 ml / min. O tiotrópio após administração intravenosa é excretado principalmente pelos rins inalterados (74%). Após a inalação de pó seco no estágio de equilíbrio dinâmico, a excreção renal é de 7% por dia da dose, a parte restante não absorvida é excretada pelo intestino. A depuração renal do tiotrópio excede a depuração da creatinina, o que indica a secreção tubular da droga. Após uma administração prolongada do medicamento uma vez por dia por pacientes com DPOC, o equilíbrio farmacocinético é alcançado no dia 7, enquanto não há acumulação no futuro

O tiotrópio possui farmacocinética linear dentro dos limites terapêuticos, independentemente da forma de dosagem da droga.

Idosos doentes. Em pacientes idosos, há uma diminuição na depuração renal do tiotrópio (365 ml/min em pacientes com DPOC com menos de 65 anos, para 271 ml/min em pacientes com DPOC com mais de 65 anos). Essas alterações não resultaram em um aumento correspondente nos valores de AUC_0–6 ou C_max.

Pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com DPOC e insuficiência renal leve (Cl creatinina 50-80 ml / min), o uso inalado de tiotrópio uma vez ao dia no estágio de equilíbrio dinâmico levou a um aumento no valor da AUC_0–6 1,8–30%. Valor C_max foi mantido o mesmo que em pacientes com função renal normal (Cl creatinina >80 ml/min). Em pacientes com DPOC e comprometimento moderado ou grave da função renal (Cl creatinina <50 ml / min), a tiotrópia IV resultou em um aumento de duas vezes na concentração plasmática do fármaco (valor da AUC_0–4 aumento de 82% A Valor C_max aumento de 52%) em comparação com pacientes com DPOC e função renal normal. Um aumento semelhante na concentração de tiotrópio no plasma foi observado após a inalação de pó seco.

Pacientes com insuficiência hepática. Supõe-se que a insuficiência hepática não afetará significativamente a farmacocinética do tiotrópio, porque o tiotrópio é excretado principalmente pelos rins e pela clivagem não enzimática das ligações éster, com a formação de metabólitos que não se ligam aos receptores muscarínicos.

• M-colinoblocator [m-colinolíticos]

• M-colinoblocator [m-colinolíticos]

Embora estudos especiais interações medicamentosas não são realizadas, de brometo de tiotrófico usado em conjunto com outros medicamentos para o tratamento da DPOC, incluindo broncodilatadores simpatomiméticos metilxantinas, esteroides orais e aplicação inalatória de anti-histamínicos, mucolíticos, modificadores de lt, cromones, anti-IgE-drogas, com sinais clínicos de interacções medicinais não foram observados.

Aplicação conjunta com beta de longa duração₂- agonistas, GCS inalados e suas combinações não afetam o efeito do tiotrópio.

O uso combinado a longo prazo de brometo de tiotrópio com outras drogas bloqueadoras de M-Colino não foi estudado. Portanto, o uso conjunto a longo prazo da droga Spiriva^® Respima^® com outros medicamentos bloqueadores de M-Colino não é recomendado.

É possível usar tiotrópio em combinação com outros medicamentos comumente usados para o tratamento da DPOC: simpaticomiméticos, metilxantinas, GCS orais e inalados. Aplicação conjunta com beta de longa duração₂- agonistas, GCS inalados e suas combinações não afetam o efeito do tiotrópio.

Informações limitadas sobre o uso conjunto com medicamentos anticolinérgicos são obtidas de 2 estudos clínicos: uma única administração de 1 dose de brometo de ipratrópio no contexto da administração contínua de Ciplatropium DP^® em pacientes com DPOC (64 pacientes) e voluntários saudáveis (20 pessoas), não resultou em diminuição das reações adversas, alteração dos parâmetros vitais e ECG. No entanto, a co-administração contínua de anticolinérgicos e ciplatropium DP^® não foi estudado e, portanto, não é recomendado.