Тиотропия бромид метанола сольват

Tratamento de manutenção A doença pulmonar obstrutiva crônica

Тиотропия бромид метанола сольват (brometo de tiotrópio) é indicado para a terapia de manutenção de broncoespasmo, uma vez ao dia, a longo prazo, em conexão com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema. Тиотропия бромид метанола сольват é indicado para reduzir as exacerbações em pacientes com DPOC.

Restrições importantes de uso

Тиотропия бромид метанола сольват não está indicado no alívio do broncoespasmo agudo.

Tratamento de manutenção da asma

O Тиотропия бромид метанола сольват é um broncodilatador indicado para terapia de manutenção a longo prazo, uma vez ao dia, da asma em pacientes com 6 anos ou mais.

Restrições importantes de uso

Тиотропия бромид метанола сольват não está indicado no alívio do broncoespasmo agudo.

O Hand HandiHaler (pó de inalação de brometo de tiotrópio) é indicado para a terapia de manutenção a longo prazo, uma vez ao dia, dos broncoespasmos na CONNECTION com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema. O HandiHaler é indicado para reduzir as exacerbações em pacientes com DPOC.

Para obter a dose completa de medicamento, тиотропия бромид метанола сольват deve ser administrado uma vez ao dia como duas inalações. Não tome mais de uma dose (2 inalações) em 24 horas.

Antes do primeiro uso, o cartucho SPIRIVA RESPIMAT é inserido no inalador тиотропия бромид метанола сольват e o dispositivo é preparado. Ao usar o dispositivo pela primeira vez, os pacientes devem operar o inalador em direção ao chão até que uma nuvem de aerossol seja visível e depois repetir o processo três vezes. O dispositivo é então considerado preparado e pronto para uso. Se o inalador não for usado por mais de 3 dias, os pacientes devem pressionar o inalador uma vez para preparar o inalador para uso. Se o inalador não for usado por mais de 21 dias, os pacientes deverão operar o inalador até que uma nuvem de aerossol seja visível e, em seguida, repita o processo três vezes para preparar o inalador para uso.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

A dosagem recomendada para pacientes com DPOC é de 2 inalações de тиотропия бромид метанола сольват 2,5 MCG por operação uma vez ao dia; A dose total corresponde a 5 MCG тиотропия бромид метанола с.

Asma

A dosagem recomendada para pacientes com asma é de 2 inalações de тиотропия бромид метанола сольват 1,25 MCG por operação uma vez ao dia; A dose total corresponde a 2,5 MCG тиотропия бромид метанол. Ao tratar a asma, o benefício máximo para a função pulmonar pode levar de 4 a 8 semanas.

Populações especiais

Não é necessário ajuste da dose em pacientes geriátricos, com lesão hepática ou renal. No entanto, pacientes com insuficiência renal moderada a grave que receberam SPIRIVA RESPIMAT devem ser monitorados de perto quanto a efeitos anticolinérgicos.

apenas para inalação oral. Não engula cápsulas porque os efeitos pretendidos nos pulmões não são alcançados. O conteúdo das cápsulas de тиотропия бромид метанола сольват deve ser usado apenas com o dispositivo manual

A dose recomendada de Hand HandiHaler é duas inalações do teor de pó de uma cápsula de cápsula uma vez ao dia com o dispositivo HandiHaler. Não tome mais de uma dose em 24 horas.

Uma cápsula é colocada na câmara central do dispositivo HandiHaler para a administração de тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler. A cápsula da cápsula é perfurada pressionando e liberando o botão de perfuração verde na lateral do dispositivo HandiHaler. A formulação de tiotrópio é dispersa no fluxo de ar quando o paciente inala através do bocal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes geriátricos, com lesão hepática ou renal. Pacientes com insuficiência renal moderada a grave que recebem тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler devem, no entanto, ser monitorados de perto quanto a efeitos anticolinérgicos.

O тиотропия бромид метанола сольват está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao tiotrópio, ipratrópio ou qualquer componente deste produto. Reações imediatas de hipersensibilidade, incluindo angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), coceira ou erupção cutânea foram relatadas em estudos clínicos com тиотропия бромид метанола сольват.

Hand HandiHaler está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao tiotrópio, ipratrópio ou outros componentes deste produto. Reações imediatas de hipersensibilidade, incluindo angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), JUCKREIZ ou erupção cutânea, foram relatadas em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização com revendedores portáteis.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Não para uso agudo

O Тиотропия бромид метанола сольват é uma terapia de manutenção uma vez ao dia para DPOC e asma e não deve ser usado para aliviar sintomas agudos, D.H. como terapia de resgate para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo. No caso de um ataque agudo, um agonista beta2 de ação rápida deve ser usado.

Reações imediatas de hipersensibilidade

Podem ocorrer reações imediatas de hipersensibilidade, incluindo urticária, angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), erupção cutânea, broncoespasmo, anafilaxia ou coceira após a administração de Тиотропия бромид метанола сольват. Se tal reação ocorrer, a terapia com тиотропия бромид метанола сольват deve ser interrompida imediatamente e os tratamentos alternativos considerados. Dada a fórmula estrutural semelhante de atropina ao tiotrópio, os pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade à atropina ou seus derivados devem ser monitorados de perto quanto a reações de hipersensibilidade semelhantes a тиотропия бромид метанола сольват.

Broncoespasmo paradoxal

Medicamentos inalados, incluindo тиотропия бромид метанола сольват, podem causar broncoespasmo paradoxal. Nesse caso, deve ser tratado imediatamente com um agonista beta2 de ação curta inalado como o albuterol. O tratamento com тиотропия бромид метанола сольват deve ser interrompido e outros tratamentos considerados.

Deterioração do glaucoma de ângulo estreito

Тиотропия бромид метанола сольват deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Médicos e pacientes prescritivos devem estar cientes dos sinais e sintomas de glaucoma agudo de ângulo estreito (por exemplo,. dor ou desconforto nos olhos, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas em conexão com os olhos vermelhos devido à congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se algum desses sinais ou sintomas se desenvolver.

Adorando retenção urinária

Тиотропия бромид метанола сольват deve ser usado com cautela em pacientes com retenção urinária. Médicos e pacientes prescritivos devem estar cientes dos sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo,. dificuldade em urinar, micção dolorosa), especialmente em pacientes com hiperplasia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga. Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se algum desses sinais ou sintomas se desenvolver.

Compromisso renal

Como medicamento predominantemente renal Os pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <60 mL / min) que foram tratados com тиотропия бромид метанола сольват devem ser monitorados de perto quanto a efeitos colaterais anticolinérgicos.

Informações de aconselhamento do paciente

Recomende ao paciente que leia o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Instruções de uso).

não para uso agudo

Os pacientes devem indicar que o тиотропия бромид метанола сольват é um broncodilatador de manutenção uma vez ao dia e não deve ser usado para aliviar imediatamente os problemas respiratórios (isto é, como medicamento de resgate).

Reações imediatas de hipersensibilidade

Diga aos pacientes que anafilaxia, angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), urticária, erupção cutânea, broncoespasmo ou coceira podem ocorrer após a administração de тиотропия бромид метанола сольват. Aconselhe o paciente a interromper o tratamento imediatamente e consulte um médico se algum desses sinais ou sintomas se desenvolver.

Broncoespasmo paradoxal

Diga aos pacientes que o broncoespasmo paradoxal pode produzir broncoespasmo paradoxal. Os pacientes devem interromper o tratamento se ocorrer broncoespasmo paradoxal.

Deterioração do glaucoma de ângulo estreito

Instrua os pacientes a estarem cientes dos sinais e sintomas do glaucoma de ângulo estreito (por exemplo,. dor ou desconforto nos olhos, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas em conexão com os olhos vermelhos devido à congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se algum desses sinais e sintomas se desenvolver.

Informe os pacientes que devem ser tomados cuidados para garantir que a nuvem de aerossol não entre nos olhos, pois isso pode levar a problemas de visão e extensões de alunos.

Como a tontura e a visão turva podem ocorrer ao usar тиотропия бромид метанола сольват, avise os pacientes sobre atividades como dirigir um veículo ou operar equipamentos ou máquinas.

Adorando retenção urinária

Instrua os pacientes a estarem cientes dos sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo,. dificuldade em urinar, micção dolorosa). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se algum desses sinais ou sintomas se desenvolver.

Tratamento da asma

Os pacientes com asma devem garantir que o uso máximo seja reconhecível apenas após quatro a oito semanas.

Instruções de uso тиотропия бромид метанола сольват

É importante que os pacientes entendam como administrar adequadamente o spray de inalação SPIRIVA com o inalador тиотропия бромид метанола сольват. Instrua os pacientes que o spray de inalação SPIRIVA deve ser administrado apenas pelo inalador inalatório e que o inalador тиотропия бромид метанола сольват não deve ser usado para administrar outros medicamentos.

Os pacientes devem garantir que o conteúdo do medicamento seja suficiente em qualquer caso.

Se você usar o dispositivo pela primeira vez, o cartucho SPIRIVA RESPIMAT é inserido no inalador тиотропия бромид метанола сольват e o dispositivo é preparado. Os pacientes devem operar o inalador em direção ao chão até que uma nuvem de aerossol seja visível e repetir o processo três vezes. O dispositivo é então considerado preparado e pronto para uso. Se o inalador não for usado por mais de 3 dias, os pacientes devem pressionar o inalador uma vez para preparar o inalador para uso. Se o inalador não for usado por mais de 21 dias, os pacientes deverão operar o inalador até que uma nuvem de aerossol seja visível e, em seguida, repita o processo três vezes para preparar o inalador para uso.

Os trabalhadores da creche devem ser cuidados com a ajuda de um adulto.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Num estudo de inalação de 104 semanas em ratos em doses de tiotrópio até 59 mcg / kg / dia, em um estudo de inalação de 83 semanas em camundongos fêmeas em doses de até 145 mcg / kg / dia e em um estudo de inalação de 101 semanas em camundongos machos, sem doses de até 2 mc. Essas doses são aproximadamente 30, 40 e 0,5 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação (MRHDID) em humanos com base em mcg / m².

O brometo de tiotrópio não mostrou evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade nos seguintes ensaios: teste de mutação genética bacteriana, teste de mutagênese V79 para células de hamster chinês, testes de aberração cromossômica em linfócitos humanos in vitro e a formação de micronúcleos de camundongos in vivo e a síntese de DNA não programada em hepatócitos primários de ratos in vitro.

Em ratos, doses inalatórias de tiotrópio de 78 mcg / kg / dia ou mais mostraram uma diminuição no número de corpos lúteos e na proporção de implantes (aproximadamente 40 vezes o MRHDIDS em mcg / m² - base). Não foram observados efeitos a 9 mcg / kg / dia (aproximadamente 5 vezes o MRHDID em mcg / m² - base). No entanto, o índice de fertilidade não foi afetado em doses de inalação de até 1689 mcg / kg / dia (aproximadamente 910 vezes o MRHDIDS com base em mcg / m²).

Use em certas populações

Gravidez

Visão geral do risco

Os dados humanos limitados com o uso de тиотропия бромид метанола сольват durante a gravidez são insuficientes para informar um risco relacionado a medicamentos de resultados adversos relacionados à gravidez. Existem riscos para a mãe e o feto associados à asma mal controlada durante a gravidez. Com base em estudos de reprodução animal, não foram observadas anormalidades estruturais quando o tiotrópio durante a organogênese por inalação em ratos e coelhos prenhes em doses de 790 ou.). Foi observada uma perda pós-implantação aumentada em ratos e coelhos, para quem o tiotrópio em doses tóxicas maternas é 430 vezes ou. Foi administrado 40 indivíduos do MRHDIDS.

O risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos para a população especificada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco subjacente de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências indesejáveis. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% ou.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrião-fetal relacionado à doença

A asma pobre ou moderadamente controlada durante a gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia e parto prematuro, baixo peso ao nascer e baixo para a idade gestacional. O nível de controle da asma em mulheres grávidas deve ser monitorado de perto e o tratamento ajustado conforme necessário para manter o controle ideal.

Dados

Dados em animais

Em 2 estudos separados de desenvolvimento embrião-fetal, ratos e coelhos prenhes receberam tiotrópio em doses até aproximadamente 790 e 8 vezes a dose máxima recomendada de inalação diária humana (MRHDID) durante o período de organogênese (com base em mcg / m² com doses de inalação de 1471 e 7 mcg / kg / dia com ratos.). Não foi observada evidência de anormalidades estruturais em ratos ou coelhos. Contudo, o tiotrópio causou absorção fetal em ratos, uma perda de desperdício, uma diminuição no número de filhotes vivos ao nascer e no peso médio do filhote, bem como um atraso na maturação sexual dos filhotes em doses de tiotrópio de cerca de 40 vezes os mrhdids (com base em mcg / m² com uma dose de inalação materna de 78 mcg / kg / dia).). Nos coelhos, o tiotrópio causou um aumento na perda pós-implantação em uma dose de tiotrópio de aproximadamente 430 vezes o MRHDIDS (em mcg / m² - com uma dose de inalação materna de 400 mcg / kg / dia). Tais efeitos foram encontrados em aproximadamente 5 ou. 95 vezes o MRHDIDS não observado (em mcg / m² - com doses de inalação de 9 ou. 88 mcg / kg / dia para ratos ou.).

Aleitamento

Visão geral do risco

Não há dados sobre a presença de tiotrópio no leite materno, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. O tiotrópio está presente no leite de ratos lactantes; no entanto, devido a diferenças específicas da espécie na fisiologia da lactação, a relevância clínica desses dados não é clara. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser levados em consideração, juntamente com a necessidade clínica da mãe de тиотропия бромид метанола сольват e possíveis efeitos adversos no filho amamentado de тиотропия бромид метанола сольва.

Dados

A distribuição do brometo de tiotrópio no leite foi investigada após uma única administração intravenosa de 10 mg / kg em ratos lactantes. O tiotrópio e / ou seus metabólitos estão presentes no leite de ratos lactantes em concentrações acima daquelas no plasma.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG foram demonstradas em pacientes pediátricos com idades entre 6 e 17 anos com asma em 6 estudos clínicos com duração de até 1 ano. Em três estudos clínicos, 327 pacientes de 12 a 17 anos foram tratados com asma com тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG; Em três outros estudos clínicos, 345 pacientes de 6 a 11 anos foram tratados com asma com тиотропия бромид метанола сольват 2.5 MCG. Pacientes nessas faixas etárias apresentaram resultados de eficácia semelhantes aos de 18 anos ou mais com asma.

A segurança e eficácia de тиотропия бромид метанола сольват não foram demonstradas em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade. A segurança de 2,5 mcg foi examinada em pacientes pediátricos com asma de 1 a 5 anos, que em um estudo clínico controlado por placebo com duração de 12 semanas (36 tratados com SPIRIVA RESPIMAT 5). Neste estudo, тиотропия бромид метанола сольват ou placebo foi repetido uma vez ao dia com o aerocâmara Plus Flow-Vu_® CAMMER MANTIDO Valvado com máscara facial Adotado. A maioria dos pacientes no estudo era do sexo masculino (60,4%) e caucasiano (76,2%), com idade média de 3,1 anos. O perfil do efeito colateral foi semelhante ao observado em adultos e pacientes pediátricos mais velhos.

em estudos de caracterização de Vitro com câmara de retenção valvada

A administração de doses e a fração de partículas finas de SPIRIVA RESPIMAT quando administradas através de uma câmara de válvula (AeroChamber Plus Flow-Vu® com ou sem máscara facial) foram realizadas in vitro - Estudos avaliados.

Caudais inspiratórios de 4,9, 8,0 e 12,0 L / min foram testados em combinação com tempos de espera de 0, 2, 5 e 10 segundos. As taxas de fluxo foram selecionadas para representar as taxas de fluxo inspiradas de crianças de 6 a 12 meses de 2 a 5 anos e mais de 5 anos, respectivamente.

A Tabela 3 resume os resultados da dose administrada nas respectivas condições e configurações de teste.

Tabela 3: Entrega de medicamentos in vitro pela câmara de retenção AeroChamber Plus Flow-Vu® Valved com máscara facial em diferentes taxas baixas e tempos de espera usando a dose de 2,5 mcg (como duas operações)

O in vitro - Os dados do estudo mostram uma redução na dose absoluta administrada pela câmara de retenção valvada. Contudo, os dados sugerem a dose por quilograma de peso corporal, o da aerocâmara Plus Flow-Vu e # 38; reg; A dose martelada valvada de Тиотропия бромид метанола сольват fornecida com máscara leva a pelo menos uma dosagem em todas as condições testadas, comparável ao dos adultos sem usar uma câmara de retenção e uma máscara (Quadro 3). A fração de partículas finas (<5 μm) sobre as taxas de fluxo utilizadas nesses estudos fraudam 69-89% da dose administrada pela câmara valvada, de acordo com a remoção da fração mais grossa pela câmara de retenção. Por outro lado, a fração de partículas finas para тиотропия бромид метанола сольват, fornecida sem uma câmara de retenção, normalmente representa aproximadamente 60% da dose fornecida por Dar.

Aplicação geriátrica

Com base nos dados disponíveis, nenhum ajuste de dose é justificado em pacientes geriátricos.

Trinta e nove por cento dos pacientes no ensaio clínico SPIRIVA RESPIMAT com DPOC tinham entre 65 e 75 anos e 14% eram maiores ou iguais a 75 anos. Cerca de sete por cento dos pacientes com asma em ensaios clínicos tinham mais de 65 anos. Os perfis indesejáveis de reação às drogas foram semelhantes na população idosa em comparação com a população de pacientes como um todo.

Compromisso renal

Pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <60 mL / min) tratados com тиотропия бромид метанола сольват devem ser monitorados de perto quanto a efeitos colaterais anticolinérgicos.

Compromisso hepático

Os efeitos da disfunção hepática na farmacocinética do tiotrópio não foram estudados.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Não para uso agudo

O HandiHaler é uma terapia de manutenção uma vez ao dia para DPOC e não deve ser usado para aliviar sintomas agudos, D.H. como RETTUNGSTHERAPY para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo.

Reações imediatas de hipersensibilidade

Podem ocorrer reações imediatas de hipersensibilidade, incluindo urticária, angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), erupção cutânea, broncoespasmo, anafilaxia ou coceira após a administração do aparelho portátil. Se tal reação ocorrer, a terapia com mão manual deve ser interrompida imediatamente e os tratamentos alternativos considerados. Dada a fórmula estrutural semelhante de atropina ao tiotrópio, os pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade à atropina ou seus derivados devem ser monitorados de perto quanto a reações de hipersensibilidade semelhantes em computadores de mão portáteis. Hand HandiHaler também deve ser usado com cautela em pacientes com hipersensibilidade grave às proteínas do leite.

Broncoespasmo paradoxal

Drogas inaladas, incluindo calcedores, podem causar broncoespasmo paradoxal. Nesse caso, deve ser tratado imediatamente com um agonista beta2 de ação curta inalado como o albuterol. O tratamento portátil deve ser interrompido e outros tratamentos considerados.

Deterioração do glaucoma de ângulo estreito

O HandiHaler deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Médicos e pacientes prescritivos devem estar cientes dos sinais e sintomas de glaucoma agudo de ângulo estreito (por exemplo,. dor ou desconforto nos olhos, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas em conexão com os olhos vermelhos devido à congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se algum desses sinais ou sintomas se desenvolver.

Adorando retenção urinária

O HandiHaler deve ser usado com cautela em pacientes com retenção urinária. Médicos e pacientes prescritivos devem estar cientes dos sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo,. dificuldade em urinar, micção dolorosa), especialmente em pacientes com hiperplasia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga. Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se algum desses sinais ou sintomas se desenvolver.

Compromisso renal

Como medicamento predominantemente renal Os pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <60 mL / min) que foram tratados com HandiHaler devem ser monitorados quanto a efeitos colaterais anticolinérgicos.

Informações de aconselhamento do paciente

Recomende ao paciente que leia o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE e instruções de uso ).

Broncoespasmo paradoxal

Informe os pacientes que você pode desenvolver broncoespasmo paradoxal. Os pacientes devem interromper o tratamento se ocorrer broncoespasmo paradoxal.

Deterioração do glaucoma de ângulo estreito

Instrua os pacientes a estarem cientes dos sinais e sintomas do glaucoma de ângulo estreito (por exemplo,. dor ou desconforto nos olhos, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas em conexão com os olhos vermelhos devido à congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se algum desses sinais e sintomas se desenvolver.

Informe os pacientes que devem ser tomados cuidados para garantir que o pó não entre nos olhos, pois isso pode levar a problemas de visão e aumento da pupila.

Como podem ocorrer tonturas e visão turva ao usar o HandiHaler, avise os pacientes sobre atividades como dirigir um veículo ou operar equipamentos ou máquinas.

Adorando retenção urinária

Instrua os pacientes a estarem cientes dos sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo,. dificuldade em urinar, micção dolorosa). Instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se algum desses sinais ou sintomas se desenvolver.

não para uso agudo

Os pacientes indicam que o Hand HandiHaler é um broncodilatador de manutenção uma vez ao dia e não deve ser usado para aliviar imediatamente os problemas respiratórios (isto é, como RESCUE MEDICATION).

Instruções de uso тиотропия бромид метанола сольват HandiHaler

Instrua os pacientes com o dispositivo HandiHaler a administrar as cápsulas corretamente. Instrua os pacientes que as cápsulas de тиотропия бромид метанола сольват devem ser administradas apenas através do dispositivo HandiHaler e do dispositivo HandiHaler para a administração de outros medicamentos. Os pacientes lembram que o conteúdo das cápsulas é apenas para inalação oral e não deve ser engolido.

Instrua os pacientes a manter sempre as cápsulas em blisters fechados e a remover apenas uma cápsula da cápsula imediatamente antes do uso, caso contrário, a eficácia poderá ser reduzida. Instrua os pacientes a descartar cápsulas adicionais não utilizadas тиотропия бромид метанола сольват expostas ao ar (D. H. não destinado ao uso imediato).

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Num estudo de inalação de 104 semanas em ratos em doses de tiotrópio até 59 mcg / kg / dia, em um estudo de inalação de 83 semanas em camundongos fêmeas em doses de até 145 mcg / kg / dia e em um estudo de inalação de 101 semanas em camundongos machos, sem doses de até 2 mc. Essas doses são aproximadamente 30, 40 e 0,5 vezes a dose diária recomendada de inalação (MRHDID) em humanos com base em mcg / m².

O brometo de tiotrópio não mostrou evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade nos seguintes ensaios: teste de mutação genética bacteriana, teste de mutagênese V79 para células de hamster chinês, testes de aberração cromossômica em linfócitos humanos in vitro e a formação de micronúcleos de camundongos in vivo e a síntese de DNA não programada em hepatócitos primários de ratos in vitro.

Em ratos, doses inalatórias de tiotrópio de 78 mcg / kg / dia ou mais mostraram uma diminuição no número de corpos lúteos e na proporção de implantes (aproximadamente 40 vezes o MRHDIDS em mcg / m² - base). Não foram observados efeitos a 9 mcg / kg / dia (aproximadamente 5 vezes o MRHDID em mcg / m² - base). No entanto, o índice de fertilidade não foi afetado em doses de inalação de até 1689 mcg / kg / dia (aproximadamente 910 vezes o MRHDIDS com base em mcg / m²).

Use em certas populações

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C .

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O HandiHaler deve ser usado apenas durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.

Não havia indicações de alterações estruturais em ratos e coelhos por volta de 790 ou. 8 vezes a dose máxima diária recomendada de inalação em humanos (MRHDID) observada (mcg / m & sup2; base para doses de inalação materna de 1471 e 7 mcg / kg / dia em ratos ou.). Contudo, o tiotrópio causou absorção fetal em ratos, uma perda de desperdício, uma diminuição no número de filhotes vivos ao nascer e no peso médio do filhote, bem como um atraso na maturação sexual dos filhotes em doses inalatórias de tiotrópio de cerca de 40 vezes o mrhdid (em mcg / m² - com uma dose de inalação materna de 78 mcg / kg / dia).). Nos coelhos, o tiotrópio causou um aumento na perda pós-implantação em uma dose de inalação de aproximadamente 430 vezes o MRHDIDS (em mcg / m² - com uma dose de inalação materna de 400 mcg / kg / dia). Tais efeitos foram encontrados em doses de inalação de aproximadamente 5 ou. MRHDID 95 vezes (mcg / m² - base para doses de inalação de 9 ou. 88 mcg / kg / dia em ratos ou. Coelho) não observado).

Trabalho e entrega

A segurança e eficácia do computador de mão não foram examinadas durante o trabalho e a entrega.

Mães que amamentam

Dados clínicos de mulheres que amamentam expostas ao tiotrópio não estão disponíveis. Com base em estudos com roedores lactantes, o tiotrópio é excretado no leite materno. Não se sabe se o tiotrópio é excretado no leite materno, mas como muitos medicamentos são excretados no leite materno e esses achados estão presentes em ratos, deve-se ter cuidado ao entregar o computador de mão a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

O HandiHaler não é adequado para uso em crianças. A segurança e eficácia de pacientes portáteis em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Com base nos dados disponíveis, nenhum ajuste da dose em pacientes geriátricos é justificado.

Do número total de pacientes que receberam HandiHaler nos estudos clínicos de um ano, 426 <65 anos, 375 tinham 65 a 74 anos e 105 tinham ≥ 75 anos. Dentro de cada faixa etária, não havia diferença entre a proporção de pacientes com eventos adversos no telefone manual e os grupos de comparação para a maioria dos eventos. A boca seca aumentou com a idade no grupo HandiHaler (as diferenças no placebo foram de 9,0%, 17,1% e 16,2% nas faixas etárias acima mencionadas). Uma frequência mais alta de constipação e infecções do trato urinário com idade crescente foi observada no grupo Hand HandiHaler nos estudos controlados por placebo. As diferenças em relação ao placebo na constipação foram de 0%, 1,8% e 7,8% para cada faixa etária. As diferenças em relação ao placebo nas infecções do trato urinário foram de –0,6%, 4,6% e 4,5%. Não foram observadas diferenças gerais na eficácia entre esses grupos.

Compromisso renal

Pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <60 mL / min) que foram tratados com HandiHaler devem ser monitorados quanto a efeitos colaterais anticolinérgicos.

Compromisso hepático

Os efeitos da disfunção hepática na farmacocinética do tiotrópio não foram estudados.

Os seguintes efeitos colaterais são descritos em outras seções ou descritos em mais detalhes :

• Reações imediatas de hipersensibilidade
• Broncoespasmo paradoxal
• Adorando glaucoma de ângulo estreito
• Adoração do comportamento urinário

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, a incidência de efeitos colaterais observados nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser diretamente comparada às incidências nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir a incidência observada na prática refletida.

Como os pacientes com DPOC e asma recebem o mesmo ingrediente ativo (brometo de tiotrópio), prescritores e pacientes devem considerar que os efeitos colaterais observados, independentemente da força da dose, podem ser relevantes para as duas populações de pacientes.

estudos clínicos experimentam doença pulmonar obstrutiva crônica

O programa de desenvolvimento clínico incluiu dez estudos clínicos controlados por placebo sobre DPOC. Dois estudos foram estudos cruzados de quatro semanas e oito foram ensaios em grupo paralelo. Os estudos em grupo paralelo incluíram um estudo de dose de três semanas, dois estudos de 12 semanas, três estudos de 48 semanas e dois estudos de 4 e 24 semanas realizados para outro programa que continha tratamento com brometo de tiotrópio a 5 mcg.. O banco de dados de segurança primária consiste em dados agrupados dos 7 estudos randomizados, paralelos, duplo-cegos e controlados por placebo, com duração de tratamento de 4 a 48 semanas. Esses estudos incluíram 6565 pacientes adultos com DPOC (75% homens e 25% mulheres) com 40 anos ou mais. Desses pacientes, 3282 pacientes foram tratados com тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG e 3283 receberam placebo. O grupo SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg consistia principalmente de caucasianos (78%) com idade média de 65 anos e uma porcentagem média da linha de base do VEF pós-broncodilatador previsto₁ de 46%.

Nestes 7 estudos clínicos, 68,3% dos pacientes expostos a тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG relataram um evento adverso em comparação com 68,7% dos pacientes no grupo placebo. Houve 68 mortes no grupo de tratamento 5 MCG (2,1%) e 52 mortes (1,6%) em pacientes que receberam placebo. A proporção de pacientes que foram descontinuados devido a um evento adverso foi de 7,3% em comparação com 10% em pacientes com placebo. A proporção de 5 pacientes com MCG que sofreram um evento adverso grave, fraude 15,0% em comparação com 15,1% em pacientes com placebo. Nos dois grupos, o evento adverso mais comum foi a exacerbação da DPOC (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%), que também foi o evento adverso grave mais comum. Os efeitos colaterais mais comumente relatados foram faringite, tosse, boca seca e sinusite (Tabela 1). Outros efeitos colaterais relatados em pacientes individuais que foram consistentes com possíveis efeitos anticolinérgicos foram constipação, disúria e retenção urinária.

A Tabela 1 mostra todos os efeitos colaterais que ocorreram com uma incidência> 3% no grupo de tratamento 5 MCG e uma taxa de incidência mais alta com тиотропия бромид метанола.

Tabela 1: Número (porcentagem) de pacientes com DPOC expostos a тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG com efeitos colaterais> 3% (e superior ao placebo): dados agrupados de 7 estudos clínicos com períodos de tratamento entre 4 e 48 semanas
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Outras reações no grupo 5 MCG com incidência de 1% a 3% e com maior taxa de incidência com тиотропия бромид метанола соль Doença cardíaca : Palpitações; distúrbios gastrointestinais: Obstipação, doença do refluxo gastroesofágico, candidíase orofaríngea; Distúrbios do sistema nervoso: Tontura; Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Disfonia; Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Prurido, erupção cutânea; Distúrbios renais e urinários: Infecção do trato urinário.

Efeitos colaterais menos comuns

Entre os efeitos colaterais observados em estudos clínicos com incidência <1% e com maior taxa de incidência com тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG do que com produtos placebo: disfagia, gengivite, obstrução intestinal, incluindo paralisia do íleo, articulação.

estudos clínicos com asma

Pacientes adultos

2.5 mcg foi comparado à asma com placebo em quatro estudos em grupo paralelo controlados por placebo, com uma duração de tratamento de 12 a 52 semanas em pacientes adultos (de 18 a 75 anos). Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de um ano, dois meses e 12 semanas, em um total de 2849 pacientes com asma em tratamento de fundo por pelo menos ICS ou ICS e agilidade. beta-agonistas de ação prolongada (ICS / LABA). Desses pacientes, 787 foram tratados com тиотропия бромид метанола сольват na dose recomendada de 2,5 mcg uma vez ao dia; 59,7% eram do sexo feminino e 47,5% eram caucasianos, com idade média de 43,7 anos e um pós-brônquito médio₁) de 90,0% no início.

A Tabela 2 mostra todos os efeitos colaterais que ocorreram com uma incidência> 2% no grupo de tratamento de 2,5 mcg e uma taxa de incidência mais alta em тиотропия бромид метанола.

Tabela 2: Número (porcentagem) de pacientes com asma expostos a 2,5 mcg com efeitos colaterais> 2% (e superior ao placebo): Dados agrupados de 4 estudos clínicos com adultos com tempos de tratamento entre 12 e 52 semanas

Reações no grupo MCG 2.5 com uma incidência de 1% a 2% e com uma taxa de incidência mais alta com тиотропия бромид метанола сол Distúrbios do sistema nervoso: Tontura; distúrbios gastrointestinais: candidíase orofaríngea, diarréia; Distúrbios respiratórios, do tórax e do mediastino: Tosse, rinite alérgica; Distúrbios renais e urinários: Infecção do trato urinário; Perturbações e condições gerais no local da administração : Pirexia; e Distúrbios vasculares : Hipertensão.

Efeitos colaterais menos comuns

Entre os efeitos colaterais, em estudos clínicos com incidência de 0,5% a <1% e com taxa de incidência mais alta para тиотропия бромид метанола сольват 2,5 µg do que para produtos placebo: palpitações, Disfonia, amigdalite aguda, Amigdalite, Rinite, Herpes zoster, doença do refluxo gastroesofágico, queixas orofaríngeas, Dor abdominal acima, Insônia, hipersensibilidade (incluindo reações imediatas) Angioedema, Desidratação, Artralgia, Cãibras musculares, Dor na extremidade, Dor no peito, Compromisso hepático, teste de função hepática anormal.

Pacientes adolescentes de 12 a 17 anos

2.5 mcg foi comparado em dois estudos de grupo paralelo controlados por placebo, com uma duração de tratamento de 12 a 48 semanas em adolescentes Pacientes com asma com placebo. Os dados de segurança descritos abaixo são baseados em um estudo duplo-cego de 48 semanas e 12 semanas, controlado por placebo, em um total de 789 pacientes adolescentes com asma sob tratamento de fundo de pelo menos ICS ou ICS mais um ou mais.. Desses pacientes, 252 foram tratados com тиотропия бромид метанола сольват na dose recomendada de 2,5 mcg uma vez ao dia; 63,9% eram do sexo masculino e 95,6% eram caucasianos com idade média de 14,3 anos e um pós-broncode médio₁ de 98,3% no início. O perfil de reação lateral para adolescentes Pacientes com asma foi comparável ao observado em adultos com asma.

Pacientes pediátricos com idades entre 6 e 11 anos

2.5 mcg foi comparado à asma com placebo em dois estudos em grupo paralelo controlados por placebo, com uma duração de tratamento de 12 a 48 semanas em pacientes pediátricos de 6 a 11 anos. Os dados de segurança são baseados em um estudo duplo-cego de 48 semanas e 12 semanas, controlado por placebo, em um total de 801 pacientes pediátricos com asma com idades entre 6 e 11 anos sob tratamento de fundo de pelo menos ICS ou ICS mais um ou mais.. Desses pacientes, 271 foram tratados com SPIRIVA RESPIMAT na dose recomendada de 2,5 mcg uma vez ao dia; 71,2% eram do sexo masculino e 86,7% eram caucasianos com idade média de 8,9 anos e uma porcentagem média de pós-broncodilatadores foi prevista para FEV₁ de 97,9% no início. O perfil de reação lateral para pacientes pediátricos com idades entre 6 e 11 anos com asma foi comparável ao observado em pacientes adultos com asma.

O MCG também foi utilizado em sete estudos de grupo paralelo controlados por placebo, com uma duração de tratamento de 12 a 52 semanas em 4149 pacientes adultos (entre 18 e 75 anos) com asma e em dois estudos em grupo paralelo controlados por placebo, com duração de tratamento de 12 a 48 semanas em 789 pacientes adolescentes (1370 adultos e 264 adolescentes, que recebeu тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG uma vez por dia) com). O perfil do efeito colateral de тиотропия бромид метанола сольват 5 MCG em pacientes com asma foi comparável ao de тиотропия бромид метанола сольват 2 observado.5 mcg em pacientes.

Pós-experiência de marketing

Além dos efeitos colaterais observados durante os estudos clínicos de тиотропия бромид метанола сольват em DPOC, 5 MCG e outra formulação de tiotrópio, Espiriva e reg; HandiHaler & reg; (brometo de tiotrópio IN. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Glaucoma, aumento da pressão intra-ocular, visão turva
• Fibrilação atrial, taquicardia, taquicardia supraventricular,
• Broncoespasmo,
• Glossite, estomatite,
• Desidratação
• Insônia
• Hipersensibilidade (incluindo reações imediatas) e urticária.

Altas doses de tiotrópio podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos. No entanto, não houve efeitos colaterais anticolinérgicos sistêmicos após uma dose única de inalação de até 282 mcg de pó seco de tiotrópio em 6 voluntários saudáveis. Boca / garganta seca e mucosa nasal seca ocorreram dependentes da dose [10-40 mcg por dia], após 14 dias de dosagem de até 40 mcg de solução de inalação de brometo de tiotrópio em voluntários saudáveis.

O tratamento da sobredosagem consiste em interromper o tratamento com terapia sintomática e / ou de suporte, juntamente com o estabelecimento de terapia sintomática e / ou de suporte adequada.

Altas doses de tiotrópio podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos. No entanto, não houve efeitos colaterais anticolinérgicos sistêmicos após uma dose única de inalação de até 282 mcg de tiotrópio em 6 voluntários saudáveis. Em um estudo em 12 voluntários saudáveis, a conjuntivite bilateral e a boca seca foram observadas após a inalação repetida de 141 µg de tiotrópio.

O tratamento da sobredosagem consiste em interromper o manipulador, juntamente com a criação de uma terapia sintomática e / ou de suporte adequada.

Ingestão acidental

A intoxicação aguda por ingestão oral não intencional de cápsulas de тиотропия бромид метанола сольват é improvável porque não é absorvida sistemicamente bem.

Um caso de sobredosagem foi relatado a partir da experiência pós-comercialização. Foi relatado que um paciente inalou 30 cápsulas durante um período de 2,5 dias e desenvolveu uma alteração no estado mental, tremor, dor abdominal e constipação grave. O paciente foi internado no hospital, a pressão da mão foi interrompida e a constipação tratada com um enema. O paciente se recuperou e foi liberado no mesmo dia.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego com pó seco de tiotrópio para inalação, no qual participaram 198 pacientes com DPOC, o número de indivíduos com alterações em comparação com o intervalo QT corrigido na base de 30 a 60 ms no grupo SPIRIVA foi maior comparado ao placebo. Essa diferença ficou evidente em ambos os pacientes den bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) pacientes], bem como Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes vs. 1 (1%) paciente] Correções de QT para freqüência cardíaca. Nenhum paciente nos dois grupos tinha QTcB ou QTcF> 500 ms. Outros estudos clínicos com SPIRIVA não mostraram efeito do medicamento em intervalos de QTc.

O efeito do pó seco de tiotrópio para inalação no intervalo QT também foi investigado em um estudo cruzado randomizado, placebo e controlado positivamente em 53 voluntários saudáveis. Os indivíduos receberam pó de inalação de tiotrópio 18 mcg, 54 mcg (3 vezes a dose recomendada) ou placebo por 12 dias. Os exames de ECG foram realizados no início do estudo e durante todo o intervalo de doses após a primeira e a última dose do medicamento do estudo. Comparado à fraude com placebo, a alteração média máxima em comparação com o valor inicial no intervalo QTc específico do estudo 3,2 ms e 0,8 ms para pó de inalação de tiotrópio 18 mcg ou. 54 mcg. Nenhum tópico mostrou um novo início de alterações de QTc> 500 ms ou QTc na linha de base de ≥ 60 ms.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego com pó seco de tiotrópio para inalação, no qual participaram 198 pacientes com DPOC, o número de indivíduos com alterações em comparação com o intervalo QT corrigido na linha de base de 30 a 60 ms no computador de mão o grupo de hali-haller foi maior em comparação ao placebo. Essa diferença foi encontrada em ambos os pacientes com Bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) pacientes] e Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes vs. 1 (1%) paciente] Correções de QT para freqüência cardíaca. Nenhum paciente nos dois grupos tinha QTcB ou QTcF> 500 ms. Outros estudos clínicos com HandiHaler não mostraram efeito do medicamento no QTC

O efeito do pó seco de tiotrópio para inalação no intervalo QT também foi investigado em um estudo cruzado randomizado, placebo e controlado positivamente em 53 voluntários saudáveis. Os indivíduos receberam pó seco de tiotrópio por inalação de 18 mcg, 54 mcg (3 vezes a dose recomendada) ou placebo por 12 dias. Os exames de ECG foram realizados no início do estudo e durante todo o intervalo de doses após a primeira e a última dose do medicamento do estudo. Comparado à fraude com placebo, a alteração média máxima em comparação com o valor inicial no intervalo QTc específico do estudo 3,2 ms e 0,8 ms para pó seco de tiotrópio para inalação de 18 mcg ou.. Nenhum tópico mostrou um novo início de alterações de QTc> 500 ms ou QTc na linha de base de ≥ 60 ms.

O tiotrópio é administrado como um spray de inalação. Alguns dos dados farmacocinéticos descritos abaixo foram obtidos em doses mais altas do que as recomendadas para terapia. Um estudo farmacocinético especial em pacientes com DPOC para avaliar o tiotrópio uma vez ao dia liberado pelo inalador RESPIMAT (5 mcg) e como pó de inalação (18 mcg) do computador de mão resultou em uma exposição sistêmica semelhante entre os dois produtos.

Absorção

Após a inalação da solução por jovens voluntários saudáveis, os dados de excreção na urina indicam que cerca de 33% da dose inalada atinge a circulação sistêmica. As soluções orais de tiotrópio têm uma biodisponibilidade absoluta de 2% a 3%. Não se espera que os alimentos afetem a absorção de tiotrópio pelo mesmo motivo. Após 4 semanas de administração uma vez ao dia, foram observadas concentrações plasmáticas máximas de tiotrópio 5-7 minutos após a inalação em pacientes com DPOC e asma.

Distribuição

O medicamento possui uma ligação às proteínas plasmáticas de 72% e mostra um volume de distribuição de 32 L / kg após uma dose intravenosa para jovens voluntários saudáveis. As concentrações locais nos pulmões não são conhecidas, mas o tipo de administração indica concentrações significativamente mais altas nos pulmões. Estudos em ratos mostraram que o tiotrópio não penetra na barreira hematoencefálica.

Eliminação

Metabolismo

A extensão do metabolismo é baixa. Isso resulta de uma excreção de urina de 74% da substância inalterada após uma dose intravenosa para jovens voluntários saudáveis. O tiotrópio, um éster, é dividido não enzimaticamente no álcool N-metilscopin e ácido ditienilglicólico, nenhum dos quais se liga aos receptores muscarínicos.

in vitro Experimentos com microssomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos sugerem que uma fração da dose administrada (74% de uma dose intravenosa é excretada inalterada na urina, com 25% restantes para o metabolismo) é causada pela oxidação dependente do citocromo P450 e subsequente conjugação de glutationa a uma variedade de metabólitos da Fase II é metabolizada. Esta via enzimática pode ser inibida pelos inibidores do CYP450 2D6 e 3A4, como quinidina, cetoconazol e gestos. Assim, o CYP450 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica, responsável pela eliminação de uma pequena parte da dose administrada. in vitro Estudos com microssomas hepáticos humanos mostraram que o tiotrópio em concentrações superterapêuticas não inibe o CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Eliminação

A meia-vida terminal do tiotrópio em pacientes com DPOC e asma após inalação diária única é de 25 ou.. A fraude total de depuração é de 880 mL / min após uma dose intravenosa em meninos saudáveis. O brometo de tiotrópio administrado por via intravenosa é excretado principalmente inalterado na urina (74%). Após 21 dias de inalação de 5 µg da solução uma vez ao dia por pacientes com DPOC, a excreção de 24 horas na urina é de 18,6% (0,93 mcg) da dose. A depuração renal do tiotrópio excede a depuração da creatinina, o que indica secreção na urina. Em comparação, 12,8% (0,32 mcg) da dose inalterada na urina foi eliminada por 24 horas em estado estacionário após inalação de 2,5 mcg em pacientes com asma. Após inalação crônica uma vez ao dia por pacientes com DPOC e asma, o estado estacionário farmacocinético foi. Dia alcançado sem acumulação.

O tiotrópio é administrado por inalação em pó seco. Alguns dos dados farmacocinéticos descritos abaixo foram obtidos em doses mais altas do que as recomendadas para terapia. Um estudo farmacocinético especial em pacientes com DPOC, no qual foi examinado um tiotrópio diário do inalador RESPIMAT (5 mcg) e como pó de inalação (18 mcg) do dispositivo HANDIHALER, levou a uma exposição sistêmica semelhante entre os dois produtos.

Absorção

Após a inalação de pó seco por jovens voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de 19,5% sugere que a fração que atinge os pulmões é altamente biodisponível. As soluções orais de tiotrópio têm uma biodisponibilidade absoluta de 2-3%. Não se espera que os alimentos afetem a absorção do tiotrópio. As concentrações plasmáticas máximas de tiotrópio foram observadas 7 minutos após a inalação.

Distribuição

72% do tiotrópio está ligado à proteína plasmática e, após administração intravenosa a jovens voluntários saudáveis, teve um volume de distribuição de 32 L / kg. As concentrações locais nos pulmões não são conhecidas, mas o tipo de administração indica concentrações significativamente mais altas nos pulmões. Estudos em ratos mostraram que o tiotrópio não penetra facilmente na barreira hematoencefálica.

Eliminação

A meia-vida terminal do tiotrópio em pacientes com DPOC após inalação diária única de 5 mcg de fraude de tiotrópio aproximadamente 25 horas. A fraude total de liberação é de 880 mL / min após administração intravenosa em voluntários saudáveis. Após inalação crônica de pó seco uma vez ao dia por pacientes com DPOC, o estado estacionário farmacocinético foi atingido no dia 7 sem acumulação posterior.

Metabolismo

A extensão do metabolismo é baixa. Isso resulta de uma excreção de urina de 74% da substância inalterada após uma dose intravenosa para jovens voluntários saudáveis. O tiotrópio, um éster, é dividido não enzimaticamente no álcool N-metilscopin e ácido ditienilglicólico, nenhum dos quais se liga aos receptores muscarínicos.

in vitro Experimentos com microssomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos sugerem que uma fração da dose administrada (74% de uma dose intravenosa é excretada inalterada na urina, com 25% restantes para o metabolismo) é causada pela oxidação dependente do citocromo P450 e subsequente conjugação de glutationa a uma variedade de metabólitos da Fase II é metabolizada. Esta via enzimática pode ser inibida pelos inibidores do CYP450 2D6 e 3A4, como quinidina, cetoconazol e gestos. Assim, o CYP450 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica, responsável pela eliminação de uma pequena parte da dose administrada. in vitro Estudos com microssomas hepáticos humanos mostraram que o tiotrópio em concentrações superterapêuticas não inibiu o CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Eliminação

O brometo de tiotrópio administrado por via intravenosa é excretado principalmente inalterado na urina (74%). Após a inalação de pó seco em pacientes com DPOC em fraude no estado estacionário, a excreção urinária foi de 7% (1,3 μg) da dose inalterada ao longo de 24 horas. A depuração renal do tiotrópio excede a depuração da creatinina, o que indica secreção na urina.