Rapaflo (Oral)

AVISO

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PRECAUÇÕES

Efeitos ortostáticos

Hipotensão postural, com ou sem sintomas (Z., Tontura) pode se desenvolver no início do tratamento com RAPAFLO. Como outros bloqueador alfa, há potencial para síncope. Os pacientes devem ser avisados sobre dirigir, operar máquinas ou executar tarefas perigosas, se Iniciar terapia.

Compromisso renal

Concentrações plasmáticas em um estudo farmacológico clínico (AUC e Cmax) da silodosina foram aproximadamente três vezes maiores nos indivíduos com insuficiência renal moderada em comparação com indivíduos com insuficiência renal normal Função enquanto as meias-vidas da silodosina dobraram em duração. A dose de RAPAFLO deve ser reduzido para 4 mg em pacientes com insuficiência renal moderada. Tenha cuidado e monitore esses pacientes quanto a eventos adversos.

RAPAFLO está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave Compromisso.

Compromisso hepático

RAPAFLO não foi utilizado em doentes com graves O compromisso hepático não deve, portanto, ser prescrito para esses pacientes.

Interações entre drogas e drogas

Em um estudo de interação medicamentosa, a administração concomitante de a Dose única de 8 mg de RAPAFLO com 400 mg de cetoconazol, um forte CYP3A4 inibidor, causa um aumento de 3,8 vezes na basilodosina plasmática máxima Concentrações e aumento de 3,2 vezes na exposição à silodosina (AUC de D.H.). Uso simultâneo de cetoconazol ou outros inibidores fortes do CYP3A4 (Z., Itraconazol, claritromicina, ritonavir) é, portanto, contra-indicado.

Interações farmacodinâmicas entre drogas e drogas

As interações farmacodinâmicas entre silodosina e outros bloqueadores alfa não foram determinados. No entanto, interações podem ser esperado, e RAPAFLO não deve ser usado em combinação com outros bloqueador alfa.

Um estudo de interação farmacodinâmica específico entre eles silodosina e agentes anti-hipertensivos não foram realizados. No entanto, pacientes na fase 3, estudos clínicos que acompanham medicamentos anti-hipertensivos com o RAPAFLO, nenhum aumento significativo na incidência de Síncope, tontura ou ortostase. No entanto, tenha cuidado uso simultâneo com anti-hipertensivos e monitoramento de pacientes para possível eventos adversos.

Também deve ser tomado cuidado ao bloquear alfa-adrenérgico Substâncias ativas, incluindo RAPAFLO, são co-administradas com inibidores da PDE5. Bloqueadores alfa-adrenérgicos e inibidores da PDE5 são ambos vasodilatadores pressão arterial baixa. O uso simultâneo dessas duas classes de medicamentos pode potencialmente Causar hipotensão sintomática.

Câncer de próstata

O carcinoma da próstata e da HBP causa muitos dos mesmos Descrição do problema. Essas duas doenças geralmente coexistem. Portanto, os pacientes pensaram ter HBP deve ser examinado antes de iniciar o tratamento com RAPAFLO para governar da presença de carcinoma da próstata.

Síndrome da íris do disquete intraoperatório

Foi observada síndrome da íris do disquete intraoperatório durante a cirurgia de catarata em alguns pacientes com bloqueadores alfa-1 ou antes tratado com bloqueadores alfa-1. Esta variante da síndrome do aluno pequeno é caracterizado pela combinação de uma íris flácida que responde correntes de descarga intraoperatórias; miose intraoperatória progressiva apesar de dilatação pré-operatória com medicamentos midriáticos padrão; e possível prolapso de a íris na direção das incisões de facoemulsificação. Os pacientes planejam catarata Deve-se dizer que a cirurgia informa o oftalmologista que você está tomando RAPAFLO .

Interações com testes de laboratório

Não foram observadas interações com testes laboratoriais durante revisões clínicas. O tratamento com RAPAFLO por até 52 semanas não teve nenhum efeito significativo no antígeno específico da próstata (PSA).

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Num estudo de carcinogenicidade oral de 2 anos em ratos doses administradas até 150 mg / kg / dia [cerca de 8 vezes a exposição do dose máxima recomendada para seres humanos (MRHE) à base de auc de silodosina], um aumento a incidência de tumores nas células foliculares na tireóide foi observada em ratos machos. Doses de 150 mg / kg / dia. Estimular a estimulação induzida por silodosina da glândula tireóide Secreção hormonal (TSH) no rato macho como resultado do aumento do metabolismo e níveis de tiroxina em circulação diminuídos (T4). Acredita-se que essas mudanças produzam alterações morfológicas e funcionais específicas na tireóide dos ratos, incluindo Hipertrofia, hiperplasia e neoplasia. A silodosina não mudou TSH ou T4 Níveis em ensaios clínicos e não tiveram efeito nos exames de tireóide apontado. A relevância para o risco humano desses tumores da tireóide em ratos não é conhecido.

Num estudo de carcinogenicidade oral de 2 anos em camundongos administrou doses de até 100 mg / kg / dia em homens (cerca de nove vezes o MRHE à base de AUC da silodosina) e 400 mg / kg / dia em mulheres (cerca de 72 vezes o MRHE com base na AUC), não houve achados significativos de tumores em camundongos machos. Fêmea Ratos tratados com doses de 150 mg / kg / dia por 2 anos (cerca de 29 vezes o MRHE com base na AUC) ou aumentos estatisticamente significantes mais altos no Incidência de adenoacantomas mamários e adenocarcinomas. Aumentar A incidência de neoplasias mamárias em camundongos fêmeas foi considerada secundária hiperprolactinemia induzida por silodosina, medida nos camundongos tratados. Aumentado Níveis de prolactina não foram observados em estudos clínicos. A relevância para os seres humanos o risco de tumores endócrinos mediados por prolactina em camundongos é desconhecido. Ratos e ratos não produza silodosina glucuronidada no soro humano cerca de quatro vezes o nível de silodosina circulante e isso tem atividade farmacológica semelhante à da silodosina.

A silodosina não mostrou evidência de mutagênicos ou genotóxicos Potencial em in vitro Ensaio de Ames, ensaio de linfoma de camundongo, DNA não programado teste de síntese e teste de micronúcleo de camundongo in vivo. Um pouco positivo A resposta foi em duas in vitro Testes de pulmão de hamster chinês (CHL) para testes de aberração cromossômica em altas concentrações citotóxicas.

Tratamento de ratos machos com silodosina por 15 dias resultou em diminuição da fertilidade na dose alta de 20 mg / kg / dia (cerca de duas vezes o MRHE), que era reversível após um período de recuperação de duas semanas. Sem efeito foi observado a 6 mg / kg / dia. A relevância clínica desse achado não é conhecido.

Num estudo de fertilidade em ratos fêmeas, a dose alta de 20 mg / kg / dia (cerca de 1 a 4 vezes o MRHE) levou a alterações no ciclo estral nenhum efeito na fertilidade. Nenhum efeito no ciclo estral foi observado em 6 mg / kg / dia.

Em um estudo de fertilidade em ratos machos, viabilidade e contagem de espermatozóides foram significativamente mais baixos após a administração de 600 mg / kg / dia (cerca de 65 vezes) o MRHE) por um mês. Exame histopatológico de homens estéreis alterações divulgadas nos testículos e epidídimos a 200 mg / kg / dia (aprox. vezes o MRHE).

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez B RAPAFLO não deve ser utilizado. Mulher.

Um estudo embrionário / fetal em coelhos mostrou um estudo reduzido peso corporal materno a 200 mg / kg / dia (aproximadamente 13-25 vezes o máximo exposição humana recomendada ou MRHE de silodosina via AUC). Não estatisticamente teratogenicidade significativa foi observada nesta dose.

A silodosina não era teratogênica quando administrada ratos grávidas durante a organogênese a 1000 mg / kg / dia (estimado cerca de 20 vezes o MRHE). Não foram observados efeitos maternos ou fetais esta dose. Ratos e coelhos não produzem silodosina glucuronidada, ou seja presente no soro humano em cerca de 4 vezes o nível circulante silodosina, que possui uma atividade farmacológica semelhante à da silodosina.

Nenhum impacto no desenvolvimento físico ou comportamental de Descendentes foram observados quando ratos foram tratados durante a gravidez e lactação até 300 mg / kg / dia.

Uso pediátrico

RAPAFLO não está indicado para uso em pacientes pediátricos. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Em clínica dupla-cega, controlada por placebo, de 12 semanas Os estudos da RAPAFLO, 259 (55,6%) tinham menos de 65 anos, 207 (44,4%) os pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 60 (12,9%) pacientes tinham 75 anos de idade ou mais. Hipotensão ortostática foi relatada em 2,3% da RAPAFLO Pacientes <65 anos (1,2% para placebo), 2,9% dos pacientes com RAPAFLO ≥ 65 anos (1,9% para placebo) e 5,0% dos pacientes & ge; 75 Idade (0% para placebo). Caso contrário, não houve diferenças significativas em segurança ou eficácia entre pacientes mais velhos e mais jovens.

Compromisso renal

Os efeitos da disfunção renal na silodosina A farmacocinética foi incluída em um estudo de dose única de seis pacientes do sexo masculino insuficiência renal moderada e sete indivíduos do sexo masculino com função renal normal. As concentrações plasmáticas de silodosina foram aproximadamente três vezes maiores em Indivíduos com insuficiência renal moderada em comparação com indivíduos com normal Função renal.

RAPAFLO deve ser reduzido para 4 mg por dia em pacientes com insuficiência renal moderada. Tenha cuidado e monitore os pacientes eventos adversos.

RAPAFLO não foi utilizado em doentes com graves Compromisso renal. RAPAFLO está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave Compromisso.

Compromisso hepático

Em um estudo comparando nove pacientes do sexo masculino com gravidade moderada disfunção hepática (valores de Child-Pugh 7 a 9) em nove indivíduos saudáveis do sexo masculino a dose única de farmacocinética da silodosina não foi significativamente alterada Pacientes com disfunção hepática. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada.

RAPAFLO não foi utilizado em doentes com graves disfunção hepática. RAPAFLO está contra-indicado em pacientes com doença hepática grave Compromisso.

Categoria de gravidez B RAPAFLO não deve ser utilizado. Mulher.

Um estudo embrionário / fetal em coelhos mostrou um estudo reduzido peso corporal materno a 200 mg / kg / dia (aproximadamente 13-25 vezes o máximo exposição humana recomendada ou MRHE de silodosina via AUC). Não estatisticamente teratogenicidade significativa foi observada nesta dose.

A silodosina não era teratogênica quando administrada ratos grávidas durante a organogênese a 1000 mg / kg / dia (estimado cerca de 20 vezes o MRHE). Não foram observados efeitos maternos ou fetais esta dose. Ratos e coelhos não produzem silodosina glucuronidada, ou seja presente no soro humano em cerca de 4 vezes o nível circulante silodosina, que possui uma atividade farmacológica semelhante à da silodosina.

Nenhum impacto no desenvolvimento físico ou comportamental de Descendentes foram observados quando ratos foram tratados durante a gravidez e lactação até 300 mg / kg / dia.

Experiência em estudos clínicos

Porque os estudos clínicos são realizados em condições diferentes condições, efeitos colaterais, um nos estudos clínicos O medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outra pessoa Droga e não pode refletir as taxas observadas na prática clínica.

Em ensaios clínicos nos Estados Unidos, 897 pacientes com HBP exposto a 8 mg de RAPAFLO diariamente. Isso inclui 486 pacientes expostos por 6 meses e 168 pacientes expostos por 1 ano. A população tinha 44 a 87 anos e principalmente caucasiano. Desses pacientes, 42,8% tinham 65 anos ou os mais velhos e os mais velhos tinham 75 anos ou mais.

Em clínica dupla-cega, controlada por placebo, de 12 semanas Estudos, 466 pacientes receberam RAPAFLO e 457 pacientes foram placebo administrado. Pelo menos um emergente do tratamento foi uma reação indesejável relatado por 55,2% dos pacientes tratados com RAPAFLO (36,8% tratados com placebo). O a maioria (72,1%) dos efeitos colaterais em pacientes tratados com RAPAFLO (59,8% tratados para placebo) foram qualificados como leves pelo investigador. Geral de 6,4% dos pacientes tratados com RAPAFLO (2,2% tratados com placebo) foram descontinuados Terapia devido a um efeito colateral (emergente ao tratamento), o mais comum Reação à ejaculação retrógrada (2,8%) para pacientes tratados com RAPAFLO. A ejaculação retrógrada é reversível após a interrupção do tratamento.

Efeitos colaterais observados em pelo menos 2% dos pacientes :

A frequência dos efeitos colaterais emergentes do tratamento na tabela a seguir foram divididos em dois multicêntricos de 12 semanas estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, com RAPAFLO 8 mg por dia em HBP Paciente. Efeitos colaterais que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com RAPAFLO e com mais frequência do que com placebo são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Efeitos colaterais em ≥ 2% do Pacientes em ensaios clínicos controlados por placebo de 12 semanas

Nas duas 12 semanas, ensaios clínicos controlados por placebo, foram relatados os seguintes eventos adversos entre 1% e 2% dos pacientes que receberam RAPAFLO e eram mais comuns do que com placebo: insônia, aumento da PSA, sinusite, dor abdominal, astenia, e rinorreia. Um caso de síncope em um paciente que toma prazosina ao mesmo tempo e um caso de priapismo foi relatado no grupo de tratamento RAPAFLO.

Em uma segurança de rótulo aberto de 9 meses Estudo da RAPAFLO, foi um caso de síndrome da íris de disquete intraoperatória (IFIS) relatório.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados uso de silodosina durante a pós-aprovação. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho inseguro, nem sempre é possível estime de maneira confiável sua frequência ou estabeleça uma relação causal com os medicamentos Exposição:

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: tóxico Erupção cutânea, púrpura, erupção cutânea, prurido e urticária

Distúrbios hepatobiliares: Icterícia, prejudicada Função hepática em conexão com valores aumentados de transaminase

Distúrbios do sistema imunológico: tipo alérgico Reações, não limitadas a reações cutâneas, incluindo língua inchada e edema da faringe, que leva a resultados sérios.

Efeitos ortostáticos

Um teste para hipotensão de postura foi realizado 2 a 6 Horas após a primeira dose nas duas 12 semanas, duplo-cega e controlada por placebo estudos clínicos. Depois que o paciente estiver em paz na posição supina por 5 O paciente foi convidado a ficar em pé por minutos. Pressão sanguínea e frequência cardíaca foram classificado após 1 minuto e 3 minutos após ficar em pé. Um resultado positivo foi definido como uma diminuição> 30 mmHg na pressão arterial sistólica ou> 20 mmHg diminuição da pressão arterial diastólica ou um aumento> 20 bpm no coração Preço.

Tabela 2: Resumo dos resultados dos testes ortostáticos em Ensaios clínicos controlados por placebo, com 12 semanas

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito do RAPAFLO no QT O intervalo foi avaliado em um duplo-cego, randomizado, ativo (moxifloxacina)) e estudo em grupo paralelo controlado por placebo em 189 indivíduos saudáveis do sexo masculino com idade 18 a 45 anos. Os indivíduos receberam RAPAFLO 8 mg, RAPAFLO 24 mg ou placebo uma vez ao dia durante cinco dias ou uma dose única de moxifloxacina 400 mg Apenas no dia 5. A dose de 24 mg de RAPAFLO foi selecionada para incluir os níveis sanguíneos silodosina que pode ser vista em uma exposição ao cenário "pior caso" (ou seja,. no Interrupção da doença renal concomitante ou uso de inibidores graves do CYP3A4). O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas após a administração no dia 5 (em estado estacionário de silodosina).

O RAPAFLO não foi associado um aumento no intervalo QT corrigido individual (QTcI) a qualquer momento durante medição em estado estacionário enquanto a moxifloxacina era o controle ativo combinado com um aumento máximo de 9,59 ms na QTcI .

Não houve sinal de Torsade de Pointes na experiência pós-comercialização com silodosina fora de Estados Unidos.

A farmacocinética da silodosina indivíduos do sexo masculino com doses de 0,1 mg a 24 mg foram examinados em adultos mg por dia. A farmacocinética da silodosina é linear nesta dose Palete.

Absorção

Farmacocinético As propriedades da silodosina 8 mg uma vez ao dia foram determinadas em uma dose múltipla estudo farmacocinético aberto de 7 dias, concluído em 19 anos de idade saudável (≥ 45 anos) indivíduos do sexo masculino. A tabela 3 mostra o estado estacionário Farmacocinética deste estudo.

Tabela 3: Média (± DP) estável Condição Parâmetros farmacocinéticos em homens saudáveis Após silodosina 8 mg uma vez Com comida todos os dias

Figura 1: Média (± DP) Perfil do tempo de concentração plasmática do estado estacionário da silodosina em grupos-alvo saudáveis Os seguintes tópicos Silodosin 8 mg uma vez ao dia com alimentos

A biodisponibilidade absoluta é cerca de 32%.

Efeito alimentar

O efeito máximo dos alimentos (D. H. uso simultâneo com uma refeição rica em gordura e alta caloria) no PK de a silodosina não foi avaliada. O efeito da gordura moderada, calorias moderadas A refeição foi variável e diminuiu a silodosina Cmax em aproximadamente 18-43% e AUC em 4-49% em três estudos diferentes.

Em um único centro, rótulo aberto, Estudo cruzado de dose única, randomizado e de dois períodos em vinte homens saudáveis Assuntos, com idades entre 21 e 43 anos, em condições de alimentação, foi realizado um estudo avaliar a biodisponibilidade relativa do conteúdo de uma cápsula de 8 mg (tamanho # 1) polvilhado com molho de maçã por silodosina em comparação com o produto administrado como uma cápsula intacta. Com base na AUC0-24 e na Cmax, silodosina administrada por polvilhe o conteúdo de uma cápsula RAPAFLO em uma colher de sopa de molho de maçã foi encontrado para gerenciar bioequivalente, a cápsula inteiramente.

Distribuição

A silodosina tem uma óbvia Volume de distribuição de 49,5 L e é aproximadamente 97% ligado a proteínas.

Metabolismo

A silodosina está sujeita a extensas Metabolismo através da glucuronidação, álcool e aldeído desidrogenase e Rotas do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). O principal metabolito da silodosina é um conjugado glucuronídeo (KMD-3213G), causado pela conjugação direta de silodosina por UDP-glucuronosiltransferase 2B7 (UGT2B7). Co-administração com Inibidores de UGT2B7 (por exemplo,.probenecide, ácido valpróico, fluconazol) exposição potencialmente aumentada à silodosina. KMD-3213G, que foi mostrado em ser ativo vitro tem uma meia-vida prolongada (aprox. atinge a carga plasmática (AUC) cerca de quatro vezes maior que a de silodosina. O segundo metabolito principal (KMD-3293) é formado via álcool e aldeído desidrogenases e atinge exposições plasmáticas de maneira semelhante silodosina. É improvável que o KMD-3293 seja significativo para o geral atividade farmacológica do RAPAFLO .

Eliminação

Após administração oral de ₁₄Marcado em C silodosina, recuperação de radioatividade após 10 dias de fraude, cerca de 33,5% na urina e 54,9% nas fezes. Após administração intravenosa, o plasma a depuração da fraude com silodosina cerca de 10 L / hora.