Urief

Urief, um antagonista seletivo do receptor adrenérgico alfa-1, é indicado para o tratamento dos sinais e sintomas de hiperplasia prostática benigna (HPB). Urief não está indicado no tratamento da hipertensão.

Informações de dosagem

A dose recomendada é de 8 mg por via oral uma vez ao dia com uma refeição.

Pacientes com dificuldade em engolir pílulas e cápsulas podem abrir cuidadosamente a cápsula Urief e polvilhar o pó dentro de uma colher de sopa de molho de maçã. O molho de maçã deve ser engolido imediatamente (dentro de 5 minutos) sem mastigar e seguido com um copo de 8 oz de água fria para garantir a deglutição completa do pó. O molho de maçã usado não deve estar quente e deve ser macio o suficiente para ser engolido sem mastigar. Qualquer mistura de pó / molho de maçã deve ser usada imediatamente (dentro de 5 minutos) e não armazenada para uso futuro. Subdividir o conteúdo de uma cápsula Urief não é recomendado.

Ajuste de dosagem em populações especiais

Compromisso renal

O urief está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave (CCr <30 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (CCr 30-50 mL / min), a dose deve ser reduzida para 4 mg uma vez ao dia, tomada com uma refeição. Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve (CCr 50-80 mL / min).

Compromisso hepático

O urief não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (escore de Child-Pugh ≥ 10) e, por conseguinte, é contra-indicado nestes doentes. Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

• Insuficiência renal grave (CCr <30 mL / min)
• Compromisso hepático grave (escore de Child-Pugh ≥ 10)
• Administração concomitante com inibidores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por exemplo,., cetoconazol, claritromicina, itraconazol, ritonavir)
• Pacientes com histórico de hipersensibilidade à silodosina ou a qualquer um dos ingredientes de Urief

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Efeitos ortostáticos

Hipotensão postural, com ou sem sintomas (por exemplo,., tontura) pode se desenvolver ao iniciar o tratamento Urief. Como em outros bloqueadores alfa, há potencial para síncope. Os pacientes devem ser advertidos sobre dirigir, operar máquinas ou executar tarefas perigosas ao iniciar o tratamento.

Compromisso renal

Num estudo clínico de farmacologia, as concentrações plasmáticas (AUC e Cmax) de silodosina foram aproximadamente três vezes superiores em indivíduos com insuficiência renal moderada em comparação com indivíduos com função renal normal, enquanto meias-vidas de silodosina dobraram em duração. A dose de Urief deve ser reduzida para 4 mg em pacientes com insuficiência renal moderada. Tenha cuidado e monitore esses pacientes quanto a eventos adversos.

Urief está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

O urief não foi testado em pacientes com insuficiência hepática grave e, portanto, não deve ser prescrito para esses pacientes.

Interações Farmacocinéticas Medicamentos-Drogas

Em um estudo de interação medicamentosa, a administração concomitante de uma dose única de 8 mg de Urief com 400 mg de cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, causou um aumento de 3,8 vezes nas concentrações plasmáticas máximas de silodosina e um aumento de 3,2 vezes na exposição à silodosina (ou seja,., AUC). Uso concomitante de cetoconazol ou outros inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,., itraconazol, claritromicina, ritonavir) é, portanto, contra-indicado.

Interações Farmacodinâmicas Drogas-Drogas

As interações farmacodinâmicas entre silodosina e outros bloqueadores alfa não foram determinadas. No entanto, interações podem ser esperadas, e o Urief não deve ser usado em combinação com outros bloqueadores alfa.

Não foi realizado um estudo específico de interação farmacodinâmica entre silodosina e agentes anti-hipertensivos. No entanto, os pacientes nos estudos clínicos de Fase 3 que tomaram medicamentos anti-hipertensivos concomitantes com Urief não experimentaram um aumento significativo na incidência de síncope, tontura ou ortostase. No entanto, tenha cuidado durante o uso concomitante com anti-hipertensivos e monitore os pacientes quanto a possíveis eventos adversos.

Também é aconselhável cautela quando agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos, incluindo Urief, são co-administrados com inibidores da PDE5. Bloqueadores alfa-adrenérgicos e inibidores da PDE5 são vasodilatadores que podem baixar a pressão arterial. O uso concomitante dessas duas classes de medicamentos pode potencialmente causar hipotensão sintomática.

Carcinoma da próstata

Carcinoma da próstata e HBP causa muitos dos mesmos sintomas. Essas duas doenças freqüentemente coexistem. Portanto, os pacientes que se pensa terem HBP devem ser examinados antes de iniciar o tratamento com Urief para descartar a presença de carcinoma da próstata.

Síndrome da íris de disquete intraoperatória

A síndrome da íris de disquete intraoperatória foi observada durante a cirurgia de catarata em alguns pacientes em bloqueadores alfa-1 ou tratados anteriormente com bloqueadores alfa-1. Essa variante da síndrome do aluno pequeno é caracterizada pela combinação de uma íris flácida que se espalha em resposta às correntes de irrigação intraoperatórias; miose intraoperatória progressiva, apesar da dilatação pré-operatória com medicamentos micriáticos padrão; e prolapso potencial da íris em direção às incisões de facoemulsificação. Os pacientes que planejam cirurgia de catarata devem ser instruídos a informar o oftalmologista de que estão tomando Urief.

Interações de teste de laboratório

Não foram observadas interações em testes laboratoriais durante as avaliações clínicas. O tratamento com Urief por até 52 semanas não teve efeito significativo no antígeno específico da próstata (PSA).

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Num estudo de carcinogenicidade oral de 2 anos em ratos, administrou doses até 150 mg / kg / dia [cerca de 8 vezes a exposição da dose máxima humana recomendada (MRHE ) à base de AUC da silodosina] foi observado um aumento na incidência de tumores nas células foliculares da tireóide em ratos machos recebendo doses de 150 mg / kg / dia. A silodosina induziu a estimulação da secreção de hormônio estimulante da tireóide (TSH) no rato macho como resultado do aumento do metabolismo e da diminuição dos níveis circulantes de tiroxina (T4). Acredita-se que essas alterações produzam alterações morfológicas e funcionais específicas na tireóide dos ratos, incluindo hipertrofia, hiperplasia e neoplasia. A silodosina não alterou os níveis de TSH ou T4 em ensaios clínicos e não foram observados efeitos com base nos exames de tireóide. A relevância para o risco humano desses tumores da tireóide em ratos não é conhecida.

Em um estudo de carcinogenicidade oral de 2 anos em camundongos, administramos doses de até 100 mg / kg / dia em homens (cerca de nove vezes o MRHE baseado na AUC da silodosina) e 400 mg / kg / dia em mulheres (cerca de 72 vezes o MRHE com base na AUC), não houve achados significativos de tumor em camundongos machos. Camundongos fêmeas tratadas por 2 anos com doses de 150 mg / kg / dia (cerca de 29 vezes o MRHE à base de AUC) ou mais tiveram aumentos estatisticamente significativos na incidência de adenoacantomas da glândula mamária e adenocarcinomas. O aumento da incidência de neoplasias da glândula mamária em camundongos fêmeas foi considerado secundário à hiperprolactinemia induzida por silodosina medida nos camundongos tratados. Níveis elevados de prolactina não foram observados em ensaios clínicos. A relevância para o risco humano de tumores endócrinos mediados por prolactina em camundongos não é conhecida. Ratos e camundongos não produzem silodosina glucuronidada, presente no soro humano aproximadamente quatro vezes o nível de silodosina circulante e que possui atividade farmacológica semelhante à silodosina.

A silodosina não produziu evidência de potencial mutagênico ou genotóxico no in vitro Ensaio de Ames, ensaio de linfoma de camundongo, ensaio de síntese de DNA não programado e ensaio de micronúcleo de camundongo in vivo. Uma resposta fracamente positiva foi obtida em duas in vitro Testes de pulmão de hamster chinês (CHL) para ensaios de aberração cromossômica em altas concentrações citotóxicas.

O tratamento de ratos machos com silodosina por 15 dias resultou em diminuição da fertilidade na dose alta de 20 mg / kg / dia (cerca de duas vezes o MRHE), que foi reversível após um período de recuperação de duas semanas. Nenhum efeito foi observado em 6 mg / kg / dia. A relevância clínica desse achado não é conhecida.

Em um estudo de fertilidade em ratos fêmeas, a alta dose de 20 mg / kg / dia (cerca de 1 a 4 vezes o MRHE) resultou em alterações no ciclo estral, mas não teve efeito na fertilidade. Nenhum efeito no ciclo estral foi observado em 6 mg / kg / dia.

Em um estudo de fertilidade de ratos machos, a viabilidade e a contagem de espermatozóides foram significativamente menores após a administração de 600 mg / kg / dia (cerca de 65 vezes o MRHE) por um mês. O exame histopatológico de homens inférteis revelou alterações nos testículos e epidídimos em 200 mg / kg / dia (cerca de 30 vezes o MRHE).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B Urief não está indicado para uso em mulheres.

Um estudo embrionário / fetal em coelhos mostrou diminuição do peso corporal materno em 200 mg / kg / dia (aproximadamente 13-25 vezes a exposição humana máxima recomendada ou MRHE de silodosina via AUC). Não foi observada teratogenicidade estatisticamente significativa nesta dose.

A silodosina não era teratogênica quando administrada a ratos prenhes durante a organogênese a 1000 mg / kg / dia (estimada em aproximadamente 20 vezes o MRHE). Não foram observados efeitos maternos ou fetais nesta dose. Ratos e coelhos não produzem silodosina glucuronidada, presente no soro humano aproximadamente 4 vezes o nível de silodosina circulante e com atividade farmacológica semelhante à silodosina.

Não foram observados efeitos no desenvolvimento físico ou comportamental da prole quando os ratos foram tratados durante a gravidez e lactação até 300 mg / kg / dia.

Uso pediátrico

Urief não está indicado para uso em pacientes pediátricos. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Em estudos clínicos de Urief, 12 semanas, duplo-cegos e controlados por placebo, 259 (55,6%) tinham menos de 65 anos de idade, 207 (44,4%) pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 60 (12,9%) pacientes tinham 75 anos de idade ou mais. Hipotensão ortostática foi relatada em 2,3% dos pacientes com Urief <65 anos de idade (1,2% para placebo), 2,9% dos pacientes com Urief ≥ 65 anos de idade (1,9% para placebo) e 5,0% dos pacientes com idade ≥ 75 anos (0% para placebo). Caso contrário, não havia diferenças significativas na segurança ou eficácia entre pacientes mais velhos e mais jovens.

Compromisso renal

O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da silodosina foi avaliado em um estudo de dose única de seis pacientes do sexo masculino com insuficiência renal moderada e sete do sexo masculino com função renal normal. As concentrações plasmáticas de silodosina foram aproximadamente três vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal moderada em comparação com indivíduos com função renal normal.

O urief deve ser reduzido para 4 mg por dia em pacientes com insuficiência renal moderada. Tenha cuidado e monitore os pacientes quanto a eventos adversos.

O urief não foi estudado em doentes com compromisso renal grave. Urief está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

Num estudo que comparou nove doentes do sexo masculino com compromisso hepático moderado (pontuações 7 a 9 de Child-Pugh), com nove indivíduos saudáveis do sexo masculino, a farmacocinética de dose única de silodosina não foi significativamente alterada em doentes com compromisso hepático. Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado.

Urief não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave. Urief está contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Nos ensaios clínicos dos EUA, 897 pacientes com HBP foram expostos a 8 mg de Urief diariamente. Isso inclui 486 pacientes expostos por 6 meses e 168 pacientes expostos por 1 ano. A população tinha 44 a 87 anos e era predominantemente caucasiana. Desses pacientes, 42,8% tinham 65 anos ou mais e 10,7% tinham 75 anos ou mais.

Em ensaios clínicos de 12 semanas, controlados por placebo, em dupla ocultação, 466 pacientes receberam Urief e 457 pacientes receberam placebo. Pelo menos uma reação adversa emergente do tratamento foi relatada por 55,2% dos pacientes tratados com Urief (36,8% para o tratamento com placebo). A maioria (72,1%) das reações adversas para os pacientes tratados com Urief (59,8% para o tratamento com placebo) foi qualificada pelo investigador como leve. Um total de 6,4% dos pacientes tratados com Urief (2,2% para tratamento com placebo) interromperam a terapia devido a uma reação adversa (emergente ao tratamento), sendo a reação mais comum a ejaculação retrógrada (2,8%) para pacientes tratados com Urief. A ejaculação retrógrada é reversível após a descontinuação do tratamento.

Reações adversas observadas em pelo menos 2% dos pacientes :

A incidência de reações adversas emergentes ao tratamento listadas na tabela a seguir foi derivada de dois estudos clínicos de 12 semanas, multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo de Urief 8 mg por dia em pacientes com HBP. As reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com Urief e com mais frequência do que com placebo são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1: Reações adversas que ocorrem em ≥ 2% dos pacientes em ensaios clínicos controlados por placebo de 12 semanas

Nos dois ensaios clínicos controlados por placebo de 12 semanas, os seguintes eventos adversos foram relatados entre 1% e 2% dos pacientes que receberam Urief e ocorreram com mais frequência do que com placebo: insônia, aumento da PSA, sinusite, dor abdominal, astenia e rinorréia. Um caso de síncope em um paciente que toma prazosina concomitantemente e um caso de priapismo foram relatados no grupo de tratamento Urief.

Em um estudo de segurança aberto de 9 meses sobre o Urief, foi relatado um caso de Síndrome da Íris Intraoperativa (IFIS).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de silodosina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos :

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : erupção cutânea tóxica, púrpura, erupção cutânea, prurido e urticária

Distúrbios hepatobiliares: icterícia, função hepática comprometida associada ao aumento dos valores de transaminase

Distúrbios do sistema imunológico : reações alérgicas, não limitadas a reações cutâneas, incluindo língua inchada e edema faríngeo, resultando em resultados graves.

O urief foi avaliado em doses de até 48 mg / dia em indivíduos saudáveis do sexo masculino. O evento adverso limitante da dose foi hipotensão postural.

Se a overdose de Urief levar à hipotensão, o suporte ao sistema cardiovascular é de primeira importância. A restauração da pressão arterial e a normalização da freqüência cardíaca podem ser realizadas mantendo o paciente na posição supina. Se essa medida for inadequada, a administração de fluido intravenoso deve ser considerada. Se necessário, vasopressores podem ser usados e a função renal deve ser monitorada e suportada conforme necessário. É improvável que a diálise seja um benefício significativo, uma vez que a silodosina é altamente ligada (97%) às proteínas.

Efeitos ortostáticos

Um teste de hipotensão postural foi realizado 2 a 6 horas após a primeira dose nos dois estudos clínicos de 12 semanas, duplo-cego e controlados por placebo. Depois que o paciente ficou em repouso em uma posição supina por 5 minutos, o paciente foi solicitado a ficar em pé. A pressão arterial e a frequência cardíaca foram avaliadas em 1 minuto e 3 minutos após ficarem em pé. Um resultado positivo foi definido como uma diminuição> 30 mmHg na pressão arterial sistólica ou uma diminuição> 20 mmHg na pressão arterial diastólica ou um aumento> 20 bpm na freqüência cardíaca.

Tabela 2: Resumo dos resultados dos testes ortostáticos em ensaios clínicos controlados por placebo de 12 semanas

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito do Urief no intervalo QT foi avaliado em um estudo em grupo paralelo, duplo-cego, randomizado, ativo- (moxifloxacina) e controlado por placebo, em 189 indivíduos saudáveis do sexo masculino com idades entre 18 e 45 anos. Os indivíduos receberam Urief 8 mg, Urief 24 mg ou placebo uma vez ao dia por cinco dias ou uma dose única de moxifloxacina 400 mg apenas no dia 5. A dose de 24 mg de Urief foi selecionada para atingir níveis sanguíneos de silodosina que podem ser observados em uma exposição ao cenário de "pior caso" (ou seja,., no cenário de doença renal concomitante ou no uso de inibidores fortes do CYP3A4). O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas após a administração no dia 5 (no estado estacionário da silodosina).

O urief não foi associado a um aumento no intervalo QT corrigido individual (QTcI) a qualquer momento durante a medição em estado estacionário, enquanto a moxifloxacina, o controle ativo, foi associada a um aumento máximo de 9,59 mseg no QTcI

Não houve sinal de Torsade de Pointes na experiência pós-comercialização com silodosina fora dos Estados Unidos.

A farmacocinética da silodosina foi avaliada em indivíduos adultos do sexo masculino, com doses variando de 0,1 mg a 24 mg por dia. A farmacocinética da silodosina é linear em toda essa faixa de dosagem.

Absorção

As características farmacocinéticas da silodosina 8 mg uma vez ao dia foram determinadas em um estudo farmacocinético de 7 dias com doses múltiplas e aberto, concluído em 19 indivíduos saudáveis e com idade alvo (≥ 45 anos). A Tabela 3 apresenta a farmacocinética em estado estacionário deste estudo.

Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) do estado estacionário em machos saudáveis após Silodosina 8 mg uma vez ao dia com alimentos

Figura 1: Perfil médio (± DP) do tempo de concentração plasmática no estado estacionário da silodosina em indivíduos saudáveis com idade alvo após Silodosina 8 mg uma vez ao dia com alimentos

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 32%.

Efeito alimentar

O efeito máximo dos alimentos (ou seja,., a administração concomitante com uma refeição rica em gorduras e altas calorias) na farmacocinética da silodosina não foi avaliada. O efeito de uma refeição moderada em calorias moderadas e com gordura foi variável e diminuiu a Cmax da silodosina em aproximadamente 18 - 43% e a AUC em 4 - 49% em três estudos diferentes.

Em um único centro, rótulo aberto, dose única, randomizado, estudo cruzado de dois períodos em vinte indivíduos saudáveis do sexo masculino, com idades entre 21 e 43 anos, em condições de alimentação, foi realizado um estudo para avaliar a biodisponibilidade relativa do conteúdo de uma cápsula de 8 mg (tamanho 1) de silodosina polvilhada em molho de maçã em comparação com o produto administrado como uma cápsula intacta. Com base na AUC0-24 e na Cmax, a silodosina administrada por aspersão do conteúdo de uma cápsula Urief em uma colher de sopa de molho de maçã foi bioequivalente à administração da cápsula inteira.

Distribuição

A silodosina tem um volume aparente de distribuição de 49,5 L e é aproximadamente 97% ligada às proteínas.

Metabolismo

A silodosina sofre metabolismo extenso através de vias de glucuronidação, álcool e aldeído desidrogenase e citocromo P450 3A4 (CYP3A4). O principal metabolito da silodosina é um conjugado glucuronídeo (KMD-3213G) formado por conjugação direta de silodosina pela UDP-glucuronosiltransferase 2B7 (UGT2B7). Co-administração com inibidores de UGT2B7 (por exemplo,.probenecide, ácido valpróico, fluconazol) pode potencialmente aumentar a exposição à silodosina. O KMD-3213G, que demonstrou ser ativo in vitro, tem uma meia-vida prolongada (aproximadamente 24 horas) e atinge a exposição plasmática (AUC) aproximadamente quatro vezes maior que a da silodosina. O segundo metabolito principal (KMD-3293) é formado por meio de álcool e aldeído desidrogenases e atinge exposições plasmáticas semelhantes às da silodosina. Não se espera que o KMD-3293 contribua significativamente para a atividade farmacológica geral do Urief.

Excreção

Após administração oral de ¹⁴Silodosina com rótulo C, a recuperação da radioatividade após 10 dias foi de aproximadamente 33,5% na urina e 54,9% nas fezes. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da silodosina foi de aproximadamente 10 L / hora.