Silosin

A silosina, um antagonista seletivo do receptor alfa-1-adrenérgico, é indicada para o tratamento dos sinais e sintomas da hiperplasia prostática benigna (HBP). A silosina não está indicada no tratamento da pressão alta.

Informações de dosagem

A dose recomendada é de 8 mg por via oral uma vez ao dia com uma refeição.

Pacientes com dificuldade em engolir pílulas e cápsulas podem abrir cuidadosamente a cápsula de silosina e polvilhar o pó em uma colher de sopa de molho de maçã. O molho de maçã deve ser engolido imediatamente (dentro de 5 minutos) sem mastigar e seguido com 8 oz de vidro de água fria para garantir que o pó seja completamente engolido. O molho de maçã usado não deve ser quente e macio o suficiente para ser engolido sem mastigar. A mistura pó / maçã deve ser usada imediatamente (dentro de 5 minutos) e não deve ser armazenada para uso futuro. Não é recomendável dividir o conteúdo de uma cápsula de silo.

Ajuste de dose em populações especiais

Compromisso renal

A silosina está em pacientes com insuficiência renal grave (CCr <30 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (CCr 30-50 mL / min), a dose deve ser reduzida para 4 mg uma vez ao dia com uma refeição. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve (CCr 50-80 mL / min).

disfunção hepática

A silosina não foi estudada em doentes com disfunção hepática grave (escore de Child-Pugh ≥ 10) e, por conseguinte, é contra-indicada nestes doentes. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada.

• Disfunção renal grave (CCr <30 mL / min)
• Disfunção hepática grave (escore de Child-Pugh ≥ 10)
• Uso simultâneo com forte citocromo P450 3A4 (CYP3A4) - inibidores (por exemplo,. cetoconazol, claritromicina, itraconazol, ritonavir)
• Pacientes com histórico de hipersensibilidade à silodosina ou a qualquer um dos componentes da silosina

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Efeitos ortostáticos

Hipotensão postural com ou sem sintomas (por exemplo,. tontura) pode se desenvolver no início do tratamento com silosina. Como em outros bloqueadores alfa, há potencial para síncope. Os pacientes devem ser avisados de dirigir, operar máquinas ou executar tarefas perigosas no início da terapia.

Compromisso renal

Num estudo farmacológico clínico, as concentrações plasmáticas (AUC e Cmax) de silodosina foram aproximadamente três vezes superiores em pacientes com insuficiência renal moderada do que em pacientes com função renal normal, enquanto a meia-vida da silodosina dobrou de duração. A dose de silosina deve ser reduzida para 4 mg em pacientes com insuficiência renal moderada. Tenha cuidado e monitore esses pacientes quanto a eventos adversos.

A silosina está contra-indicada em pacientes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

A silosina não foi testada em pacientes com disfunção hepática grave e, portanto, não deve ser prescrita para esses pacientes.

Interações entre drogas e drogas

Em um estudo de interação medicamentosa, a administração concomitante de uma dose única de 8 mg de silosina com 400 mg de cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, causou um aumento de 3,8 vezes nas concentrações plasmáticas máximas de basilodosina e um aumento de 3,2 vezes na exposição à silodosina (DH AUC). Uso concomitante de cetoconazol ou outros inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,. itraconazol, claritromicina, ritonavir) é, portanto, contra-indicado.

Interações farmacodinâmicas entre drogas e drogas

As interações farmacodinâmicas entre silodosina e outros bloqueadores alfa não foram determinadas. No entanto, é possível esperar interações e a silosina não deve ser usada em combinação com outros bloqueadores alfa.

Não foi realizado um estudo específico de interação farmacodinâmica entre silodosina e agentes anti-hipertensivos. No entanto, pacientes em ensaios clínicos de fase 3 que receberam simultaneamente medicamentos para baixar a pressão arterial com silosina não viram um aumento significativo na incidência de síncope, tontura ou ortostase. No entanto, tenha cuidado ao usar anti-hipertensivos e monitore pacientes quanto a possíveis eventos adversos.

Também deve ser tomado cuidado quando bloqueadores alfa-adrenérgicos, incluindo silosina, são co-administrados com inibidores da PDE5. Bloqueadores alfa-adrenérgicos e inibidores da PDE5 são vasodilatadores que podem baixar a pressão arterial. A administração concomitante dessas duas classes de medicamentos pode levar a hipotensão sintomática.

Câncer de próstata

O carcinoma da próstata e da HBP causa muitos dos mesmos sintomas. Essas duas doenças geralmente coexistem. Portanto, pacientes que se acredita terem HBP devem ser examinados antes de iniciar a terapia com silosina para descartar a presença de câncer de próstata.

Síndrome da íris do disquete intraoperatório

A síndrome da íris do disquete intraoperatório foi observada durante a cirurgia de catarata em alguns pacientes que receberam bloqueadores alfa-1 ou foram tratados anteriormente com bloqueadores alfa-1. Essa variante da síndrome da pupila pequena é caracterizada pela combinação de uma íris flácida que infla em resposta às correntes de irrigação intraoperatórias; miose intraoperatória progressiva, apesar da dilatação pré-operatória com medicamentos micriáticos padrão; e possíveis prolaps de íris na direção de cortes de facoemulsificação. Os pacientes que planejam cirurgia de catarata devem informar o oftalmologista de que você está tomando silosina.

Interações com testes de laboratório

Não foram observadas interações com testes laboratoriais durante as avaliações clínicas. O tratamento com silosina por até 52 semanas não teve efeito significativo no antígeno específico da próstata (PSA).

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Num estudo de carcinogenicidade oral de 2 anos em ratos, administrou doses até 150 mg / kg / dia [cerca de 8 vezes a exposição da dose máxima humana recomendada (MRHE) à base de auc da silodosina] as doses em ratos machos foram de 150 mg / kg / dia, um aumento na glândula tireóide. A silodosina induziu a estimulação do hormônio estimulante da tireóide (TSH) - secreção no rato macho como resultado do aumento do metabolismo e da redução dos níveis circulantes de tiroxina (T4). Acredita-se que essas alterações causem alterações morfológicas e funcionais específicas na glândula tireóide do rato, incluindo hipertrofia, hiperplasia e neoplasia. A silodosina não alterou os níveis de TSH ou T4 em ensaios clínicos e não foram encontrados efeitos nos exames de tireóide. A relevância para o risco humano desses tumores da tireóide em ratos é desconhecida.

Num estudo de carcinogenicidade oral de 2 anos em camundongos, doses de até 100 mg / kg / dia em homens (cerca de nove vezes o MRHE à base de auc da silodosina) e 400 mg / kg / dia em mulheres (cerca de 72 vezes o MRHE baseado na AUC) não houve achados tumorais significativos em camundongos machos. Camundongos fêmeas tratados com doses de 150 mg / kg / dia por 2 anos (cerca de 29 vezes MRHE à base de AUC) ou mais, mostraram aumentos estatisticamente significativos na incidência de adenoacantomas mamários e adenocarcinomas. O aumento da incidência de neoplasias mamárias em camundongos fêmeas foi considerado secundário à hiperprolactinemia induzida por silodosina, que foi medida nos camundongos tratados. Níveis elevados de prolactina não foram observados em estudos clínicos. A relevância para o risco humano de tumores endócrinos mediados por prolactina em camundongos é desconhecida. Ratos e camundongos não produzem silodosina glucuronidada, que é aproximadamente quatro vezes o nível de silodosina circulante no soro humano e possui uma atividade farmacológica semelhante à da silodosina.

A silodosina não mostrou evidência de potencial mutagênico ou genotóxico no in vitro Ensaio de ames, no ensaio de linfoma de camundongo, no teste de síntese de DNA não programado e no ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo. Uma reação fracamente positiva foi em duas in vitro Testes de pulmão de hamster chinês (CHL) para testes de aberração cromossômica em altas concentrações citotóxicas.

O tratamento de ratos machos com silodosina por 15 dias resultou em diminuição da fertilidade na dose alta de 20 mg / kg / dia (cerca de duas vezes mais alta que o MRHE), que foi reversível após um período de recuperação de duas semanas. Nenhum efeito foi observado em 6 mg / kg / dia. A relevância clínica desse achado não é conhecida.

Em um estudo de fertilidade em ratos fêmeas, a alta dose de 20 mg / kg / dia (cerca de 1 a 4 vezes o MRHE) levou a alterações no ciclo do estro, mas não teve efeito na fertilidade. Não foi observado efeito no ciclo estral em 6 mg / kg / dia.

Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a viabilidade e o número de espermatozóides após a administração de 600 mg / kg / dia (cerca de 65 vezes o MRHE) foram significativamente menores por um mês. O exame histopatológico de homens estéreis mostrou alterações nos testículos e epidídimos em 200 mg / kg / dia (cerca de 30 vezes o MRHE).

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez B Silosina não é indicada para uso em mulheres.

Um estudo embrionário / fetal em coelhos mostrou um peso corporal reduzido da mãe em 200 mg / kg / dia (aproximadamente 13-25 vezes a exposição máxima recomendada ou MRHE de silodosina via AUC). Não foi observada teratogenicidade estatisticamente significativa nesta dose.

A silodosina não era teratogênica quando administrada a ratos prenhes a 1000 mg / kg / dia durante a organogênese (estimada 20 vezes a MRHE). Não foram observados efeitos maternos ou fetais nesta dose. Ratos e coelhos não produzem silodosina glucuronidada, que é aproximadamente quatro vezes o nível de silodosina circulante no soro humano e possui uma atividade farmacológica semelhante à da silodosina.

Não foram observados efeitos no desenvolvimento físico ou comportamental da prole quando os ratos foram tratados com até 300 mg / kg / dia durante a gravidez e lactação.

Uso pediátrico

Silosina não está indicada para uso em pacientes pediátricos. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Em ensaios clínicos de 12 semanas, duplo-cegos e controlados por placebo, com silosina, 259 (55, 6%) tinham menos de 65 anos de idade, 207 (44, 4%) pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 60 (12, 9%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Hipotensão ortostática foi relatada em 2,3% dos pacientes com silosina <65 anos (1,2% para placebo), 2,9% dos pacientes com silosina ≥ 65 anos (1,9% para placebo) e 5,0% dos pacientes ≥ 75 anos (0% para placebo). Caso contrário, não houve diferenças significativas na segurança ou eficácia entre pacientes idosos e jovens.

Compromisso renal

O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da silodosina foi investigado em um estudo de dose única em seis pacientes do sexo masculino com insuficiência renal moderada e sete do sexo masculino com função renal normal. As concentrações plasmáticas de silodosina foram aproximadamente três vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal moderada do que em indivíduos com função renal normal.

A silosina deve ser reduzida para 4 mg por dia em pacientes com insuficiência renal moderada. Tenha cuidado e monitore os pacientes quanto a eventos adversos.

A silosina não foi estudada em doentes com compromisso renal grave. A silosina está contra-indicada em pacientes com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

Num estudo que comparou nove doentes do sexo masculino com disfunção hepática moderada (pontuações 7 a 9 de Child-Pugh) com nove indivíduos saudáveis do sexo masculino, a farmacocinética da dose única de silodosina em doentes com disfunção hepática não foi significativamente alterada. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada.

Silosina não foi estudada em doentes com disfunção hepática grave. A silosina está contra-indicada em pacientes com disfunção hepática grave.

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Nos ensaios clínicos dos EUA, 897 pacientes com HBP foram expostos a 8 mg de silosina diariamente. Estes incluem 486 pacientes expostos por 6 meses e 168 pacientes expostos por 1 ano. A população tinha 44 a 87 anos e era principalmente caucasiana. Desses pacientes, 42, 8% tinham 65 anos ou mais e 10, 7% tinham 75 anos ou mais.

Em estudos clínicos de 12 semanas, duplo-cegos e controlados por placebo, 466 pacientes receberam silosina e 457 pacientes placebo. Pelo menos uma reação adversa emergente do tratamento foi relatada em 55,2% dos pacientes tratados com silosina (36,8% tratados para placebo). A maioria (72,1%) dos efeitos colaterais em pacientes tratados com silosina (59,8% tratados para placebo) foi classificada como leve pelo investigador. Um total de 6,4% dos pacientes tratados com silosina (2,2% tratados com placebo) interromperam a terapia devido a um efeito colateral (emergente ao tratamento), a reação mais comum é a ejaculação retrógrada (2,8%) para pacientes tratados com silosina. A ejaculação retrógrada é reversível após a interrupção do tratamento.

Efeitos colaterais observados em pelo menos 2% dos pacientes :

Os efeitos colaterais relacionados ao tratamento listados na tabela a seguir foram derivados de dois estudos clínicos controlados por placebo, multicêntrico, duplo-cego e de 12 semanas, com silosina 8 mg por dia em pacientes com HBP. Os efeitos colaterais que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com silosina e com mais frequência do que com placebo estão listados na Tabela 1.

Tabela 1: Efeitos colaterais que ocorrem em ≥ 2% dos pacientes em estudos clínicos controlados por placebo de 12 semanas

Nos dois ensaios clínicos controlados por placebo de 12 semanas, os seguintes eventos adversos foram relatados em 1% a 2% dos pacientes que receberam silosina e eram mais comuns que o placebo: insônia, aumento da PSA, sinusite, dor abdominal, astenia e rinorréia. Um caso de síncope em um paciente que toma prazosina ao mesmo tempo e um caso de priapismo foram relatados no grupo de tratamento com silosina.

Um caso de síndrome de íris de disquete intraoperatória (IFIS) foi relatado em um estudo de segurança de rótulo aberto de 9 meses com silosina.

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar silodosina após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos :

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: erupção cutânea tóxica, púrpura, erupção cutânea, prurido e urticária

Distúrbios hepatobiliares: Icterícia, insuficiência hepática em conexão com o aumento dos valores de transaminase

Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas, não limitadas a reações cutâneas, incluindo edema inchado da língua e garganta, que levam a sérias conseqüências.

A silosina foi estudada em indivíduos saudáveis do sexo masculino em doses de até 48 mg / dia. O evento adverso limitante da dose foi hipotensão postural.

Se uma overdose de silosina levar à hipotensão, o suporte do sistema cardiovascular é de primeira importância. A restauração da pressão arterial e a normalização da freqüência cardíaca podem ser alcançadas mantendo o paciente na posição supina. Se essa medida for inadequada, a administração de fluido intravenoso deve ser considerada. Se necessário, os vasopressores podem ser usados e a função renal deve ser monitorada e suportada, se necessário. É improvável que a diálise seja de uso significativo, uma vez que a silodosina é fortemente ligada (97%) às proteínas.

Efeitos ortostáticos

Um teste para hipotensão de postura foi realizado 2 a 6 horas após a primeira dose nos dois estudos clínicos de 12 semanas, duplo-cego e controlados por placebo. Depois que o paciente ficou em paz por 5 minutos, o paciente foi convidado a ficar de pé. A pressão arterial e a frequência cardíaca foram avaliadas após 1 minuto e 3 minutos após ficarem em pé. Um resultado positivo foi definido como uma diminuição> 30 mmHg na pressão arterial sistólica ou uma diminuição> 20 mmHg na pressão arterial diastólica ou um aumento> 20 bpm na freqüência cardíaca.

Tabela 2: Resumo dos resultados dos testes ortostáticos em estudos clínicos controlados por placebo de 12 semanas

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito da silosina no intervalo QT foi investigado em um estudo em grupo paralelo duplo-cego, randomizado, ativo (moxifloxacina) e controlado por placebo em 189 indivíduos saudáveis do sexo masculino com idades entre 18 e 45 anos. Os indivíduos receberam 8 mg de silosina, 24 mg de silosina ou placebo uma vez ao dia por cinco dias ou uma dose única de moxifloxacina 400 mg apenas no dia 5. Dia. A dose de 24 mg de silosina foi escolhida para atingir os níveis sanguíneos de silodosina que podem ser observados em uma exposição de cenário de "pior caso" (ou seja,., com doença renal simultânea ou uso de inibidores graves do CYP3A4). O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas após a administração no dia 5 (em estado estacionário de silodosina).

A silosina nunca foi associada a um aumento no intervalo qtci (indivíduo corrigido) durante a medição estacionária, enquanto a moxifloxacina, o controle ativo, foi associada a um aumento máximo de QTcI em 9,59 ms.

Não foi um sinal de Torsade de Pointes na experiência pós-comercialização com silodosina fora dos Estados Unidos.

A farmacocinética da silodosina foi estudada em indivíduos adultos do sexo masculino com doses de 0,1 mg a 24 mg por dia. A farmacocinética da silodosina é linear neste intervalo de doses.

Absorção

As propriedades farmacocinéticas da silodosina 8 mg uma vez ao dia foram determinadas em um estudo farmacocinético aberto e de 7 dias, com doses múltiplas, que foi concluído em 19 indivíduos saudáveis do sexo masculino na idade alvo (≥ 45 anos). A tabela 3 mostra a farmacocinética estacionária deste estudo.

Tabela 3: Média (± DP), parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário em homens saudáveis Após silodosina 8 mg uma vez ao dia com alimentos

Figura 1: Valor médio (± DP) Perfil do tempo de concentração plasmática no estado estacionário da silodosina em voluntários saudáveis na idade alvo Após silodosina 8 mg uma vez ao dia com alimentos

A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 32%.

Efeito alimentar

O efeito máximo dos alimentos (administração simultânea de D.H. com uma refeição rica em gordura e alto teor calórico) no PK da silodosina não foi avaliado. Os efeitos de uma refeição moderada, com baixo teor de gordura e baixa caloria foram variáveis e reduziram a silodosina Cmax em três estudos diferentes em aproximadamente 18-43% e a AUC em 4-49%.

Em um único centro, aberto, Foi realizado um estudo cruzado randomizado de dose única com dois períodos em vinte indivíduos saudáveis do sexo masculino, com idades entre 21 e 43 anos, em condições de alimentação, a biodisponibilidade relativa do conteúdo de uma cápsula de 8 mg (Tamanho 1) de silodosina, polvilhado em molho de maçã, comparado ao produto administrado como uma cápsula intacta. Com base na AUC0-24 e na Cmax, verificou-se que a silodosina, administrada por aspersão do conteúdo de uma cápsula de silosina em uma colher de sopa de molho de maçã, é bioequivalente à administração da cápsula como um todo.

Distribuição

A silodosina tem um volume aparente de distribuição de 49,5 L e é aproximadamente 97% ligada a proteínas.

Metabolismo

A silodosina está sujeita a metabolismo extenso por glucuronidação, álcool e aldeído desidrogenase e citocromo P450 3A4 (CYP3A4) - ferrovias. O principal metabolito da silodosina é um conjugado glucuronídeo (KMD-3213G), formado pela conjugação direta de silodosina pela UDP-glucuronosiltransferase 2B7 (UGT2B7)). Uso simultâneo com inibidores de UGT2B7 (por exemplo,.probenecide, ácido valpróico, fluconazol) pode aumentar a exposição à silodosina. O KMD-3213G, que demonstrou ser ativo in vitro, tem uma meia-vida prolongada (aproximadamente 24 horas) e atinge a exposição plasmática (AUC) aproximadamente quatro vezes maior que a da silodosina. O segundo metabolito principal (KMD-3293) é formado por álcool e aldeiddedidrogenases e atinge cepas plasmáticas semelhantes às da silodosina. Não se espera que o KMD-3293 contribua significativamente para a atividade farmacológica geral da silosina.

Eliminação

Após administração oral de ₁₄Silodosina rotulada com C, recuperação de radioatividade após 10 dias, cerca de 33,5% na urina e 54,9% nas fezes. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da silodosina foi de aproximadamente 10 L / hora.