Prandin

Absorption. Le répaglinide est rapidement absorbé par l'écran LCD, ce qui s'accompagne d'une augmentation rapide de sa concentration dans le plasma. C_max le répaglinide dans le plasma est atteint dans l'heure qui suit l'apport, après quoi la concentration de répaglinide dans le plasma est rapidement réduite.

Les différences cliniques entre la pharmacocinétique du répaglinide lorsqu'il est pris immédiatement avant de manger, 15 ou 30 minutes avant de manger ou à jeun n'ont pas été détectées.

Les produits pharmaceutiques en répaglinide se caractérisent par une biodisponibilité absolue moyenne de 63% (le coefficient de variabilité (CV) est de 11%).

Les études cliniques ont révélé une forte variabilité interindividuelle (60%) de la concentration de répaglinide dans le plasma. La variabilité intra-individuelle varie de faible à modérée (35%). Étant donné que la titration d'une dose de répaglinide est effectuée en fonction de la réponse clinique du patient au traitement, la variabilité interindividuelle n'affecte pas l'efficacité du traitement.

Distribution. La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par un faible V_d 30 l (conformément à la distribution dans le liquide intracellulaire), ainsi qu'un degré élevé de liaison avec les protéines plasmatiques humaines (plus de 98%).

Métabolisme. Le répaglinide est complètement métabolisé, principalement par l'isopordement du CYP2C8, mais aussi, dans une moindre mesure, par l'isoenzyme CYP3A4, et aucun métabolite n'a été identifié qui a un effet hypoglycémique cliniquement significatif.

La conclusion. T_1/2 le médicament dure environ une heure. Repaglinid est complètement excrété dans les 4 à 6 heures. Les métabolites répaglinides sont excrétés principalement par les intestins, avec moins de 2% du médicament trouvé dans la mutilation sous une forme inchangée. Une petite partie (environ 8%) de la dose introduite se trouve dans l'urine, principalement sous forme de métabolites.

Échec rénal. Les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide à une seule réception et dans un état d'équilibre ont été évalués chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'insuffisance rénale de gravité variable. Valeurs AUC et C_max étaient les mêmes chez les patients dont la fonction rénale est normale et chez les patients présentant des degrés de gravité de l'insuffisance rénale légers à modérés (les valeurs moyennes étaient de 56,7 ng / ml · h contre 57,2 ng / ml · h, et 37,5 ng / ml contre 37,7 ng / ml respectivement).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, des valeurs élevées d'ASC et de C ont été notées_max (98 ng / ml · h et 50,7 ng / ml, respectivement), cependant, cette étude n'a révélé qu'une faible corrélation entre la concentration de répaglinidine et la clairance de la créatinine.

Il semble que les patients présentant une insuffisance rénale n'aient pas besoin de corriger la dose initiale. Cependant, une augmentation ultérieure de la dose chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, combinée à une insuffisance rénale sévère, qui nécessite une hémodialyse, doit être effectuée avec prudence.

Échec pédiatrique. Une étude ouverte a été menée qui comprenait un apport unique de répaglinidine par 12 volontaires sains, ainsi que 12 patients atteints d'une maladie hépatique chronique (CZP), qui a été classée selon l'échelle de Child-Pugh, ainsi que la valeur de la caféine clairance. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, des concentrations à plus et à plus long terme de répaglinidine totale et non liée dans le sérum ont été détectées que chez des volontaires sains (AUC pour les volontaires sains = 91,6 ng / ml · h; ASC chez les patients atteints de CPP = 368,9 ng / ml · h; C_max chez des volontaires sains = 46,7 ng / ml, C_max chez les patients atteints de CPP = 105,4 ng / ml). La valeur de l'ASC est statistiquement corrélée à la clairance de la caféine. Aucune différence de concentration de glucose entre ces groupes n'a été révélée. Ainsi, lors de la prise de doses conventionnelles de répaglinide chez des patients présentant une insuffisance hépatique, des concentrations plus élevées de répaglinide et de ses métabolites seront atteintes que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le répaglinide doit être utilisé avec prudence. Vous devez également augmenter les intervalles entre les corrections de dose afin d'évaluer plus précisément la réponse au traitement.

Données de sécurité précliniques sur la base d'études de sécurité pharmacologique, la toxicité des doses répétées, la génotoxicité et le potentiel cancérogène n'ont révélé aucun danger pour l'homme. Des études animales ont montré que le répaglinide n'a pas d'effets tératogènes. Des anomalies du développement de membres non tératogènes ont été observées chez des embryons et des rats nouveau-nés nés de rats femelles ayant reçu des doses élevées de répaglinidine dans le dernier tiers de la grossesse et pendant l'allaitement. Le répaglinide a été trouvé dans le lait animal.

Il existe un certain nombre de médicaments qui affectent la clairance des répaglinides. Le médecin doit tenir compte des interactions possibles.

In vitro. Le répaglinide est métabolisé principalement sous l'influence des isophères CYP2C8 et CYP3A4. Des études cliniques impliquant des volontaires sains ont montré que le CYP2C8 est l'isodeur le plus important pour le métabolicisme de la répaglinidation, et le CYP3A4 joue un rôle plus faible, mais sa contribution relative peut augmenter lorsque l'isophénie du CYP2C8 est inhibée. Par conséquent, le métabolisme et donc les écrous du répaglinide peuvent changer sous l'influence de médicaments qui affectent en inhibant ou en induisant les isopéries du cytochrome P450. Une attention particulière doit être portée lors de l'application d'inhibiteurs de l'isophérie CYP2C8 et CYP3A4 avec du répaglinide.

Basé sur les données in vitro et in vivo le répaglinide est activement absorbé par le foie (protéine de transport d'anions OATR1B1). Inhibiteurs de l'OATR1B1 (par ex. cyclosporine) peut également augmenter la concentration de répaglinide dans le plasma.

Les médicaments suivants peuvent améliorer et / ou prolonger l'effet hypoglycémique du répaglinide: hémfibrosil, triméthoprime, rifampicine, claritromicine, kétoconazole, itraconazole, cyclosporine, autres médicaments hypoglycémiques, inhibiteurs de la MAO, β-adrénoblocateurs non sélectifs, inhibiteurs de l'APF, salicylates, VAN, octréotide, alcool et stapole anabolique. Des études sur les interactions médicamenteuses chez des volontaires sains ont montré que l'utilisation simultanée de l'hémfibrosil (600 mg 2 fois par jour) - l'inhibiteur des isopurments CYP2C8 et OATR1B1, et repaglinide (une fois, à une dose de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de 8,1 fois de la valeur du répaglinide de l'AUC,_max - 2,4 fois, ainsi qu'une augmentation de T_1/2 de 1,3 à 3,7 heures, ce qui pourrait conduire au renforcement et à la prolongation de l'action hypoglycémique de la répaglinidine. À cet égard, l'utilisation simultanée d'hémfibrosil et de répaglinidine est contre-indiquée en raison d'une augmentation significative de la concentration de répaglinide dans le plasma sanguin.

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses du répaglinide avec le phénophhibrate n'a été menée. Avec l'utilisation simultanée du trimétoprime (160 mg 2 fois par jour) - une faible inhibition de l'isopurment du CYP2C8 et une repaglinidation (une fois, à une dose de 0,25 mg), une légère augmentation de l'ASC, C a été notée_max et T_1/2 (1,6; 1,4 et 1,2 fois, respectivement), mais aucun effet statistiquement significatif sur la concentration de glucose dans le sang n'a été enregistré.

Cependant, un manque similaire d'effet pharmacodynamique a été révélé dans les doses sous-thérapeutiques de répaglinide. Étant donné que le profil d'innocuité d'une telle combinaison n'a pas été évalué à des doses supérieures à 0,25 mg pour le répaglinide et à 320 mg pour le trimétoprime, il convient d'être prudent lors de l'utilisation de ces médicaments en même temps. S'il est toujours nécessaire d'utiliser simultanément ces médicaments, une surveillance attentive de la concentration de glucose dans le sang, ainsi qu'une observation clinique, doivent être effectuées.

La rifampicine, un puissant inducteur de l'isopurme du CYP3A4, ainsi que le CYP2C8 sont à la fois un inducteur et un inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Lorsque les patients ont reçu de la rifampicine (600 mg) pour la première fois pendant 7 jours, puis, le 7e jour, du répaglinide (4 mg une fois) a été ajouté au traitement, une diminution de l'ASC de 50% a été enregistrée (les conséquences de la combinaison d'induction et inhibition). Dans le cas où du répaglinide a été prescrit 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une diminution du répaglinide de l'ASC de 80% a été enregistrée (c.-à-d. seule l'influence inductrice s'est manifestée).

Avec l'utilisation simultanée de rifampicine et de répaglinide, une correction de la dose de répaglinide peut être nécessaire, qui devrait être basé sur les résultats d'une surveillance attentive des concentrations de glucose dans le sang; le contrôle doit être effectué au début de la thérapie récifale (inhibition aiguë) après l'introduction de la dose (influence mixte — inhibition et induction) puis lorsque la rifampicine est annulée (seule induction) et, enfin, environ une semaine après l'abolition de la rifampicine, lorsque l'effet inducteur de la rifampicine ne se manifeste plus.

L'influence du kétokonazol, qui est un prototype de puissants inhibiteurs de l'isophénium du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudiée sur des volontaires sains. Lors de l'attribution de kétokonazol (200 mg / jour chacun), simultanément avec du répaglinide (à une dose de 4 mg, une fois), une augmentation de l'effet systémique moyen du répaglinide (ASC et C a été enregistrée_max) 1,2 fois, tandis que les concentrations de glucose dans le sang ont changé de moins de 8%. L'interaction avec l'itraconazole (inhibiteur de l'isophénium du CYP3A4) à une dose de 100 mg a également été étudiée sur des volontaires sains, et une augmentation de l'ASC de 1,4 fois a été observée. Dans le même temps, il n'y a eu aucun effet significatif sur la concentration de glucose chez des volontaires sains.

Lors de la recherche de volontaires sains, l'utilisation conjointe de 250 mg de claritromycine, qui est un puissant inhibiteur de l'isophénium du CYP3A4 en raison du mécanisme d'action, a montré une légère augmentation des effets systémiques du répaglinide (ASC augmentée de 1,4 fois et C_max - 1,7 fois), tandis que la valeur moyenne de l'insuline AUC dans le sérum a augmenté de 1,5 fois, et C_max - 1,6 fois. Le mécanisme exact de cette interaction n'est pas clair.

La cyclosporine (100 mg), l'inhibiteur de l'isopurme du CYP3A4 et le puissant inhibiteur de l'OATPIB1 ont augmenté C_max repaglinide (0,25 mg une fois) 1,8 fois et AUC 2,5 fois dans la recherche sur des volontaires sains.

Étant donné que l'interaction des médicaments n'a pas été évaluée à des doses supérieures à 0,25 mg pour le répaglinide, il est recommandé d'éviter l'utilisation simultanée de cyclosporine et de répaglinidine. S'il est toujours nécessaire de nommer simultanément ces médicaments, une surveillance attentive de la concentration de glucose dans le sang, ainsi qu'une surveillance clinique des patients (voir la rubrique «Instructions spéciales») doivent être effectuées.

Une étude des interactions sur des volontaires sains a montré que la nomination simultanée d'hyphesirox (30 mg / kg / jour, 4 jours) qui est le faible inhibiteur du CYP2C8 et du CYP3A4, et repaglinide (une fois, 0,5 mg) a entraîné une augmentation des effets systémiques du répaglinide (L'ASC a augmenté de 2,3 fois, et C_max - par 62%); en même temps, il y a eu une diminution faible mais significative de la concentration de glucose dans le sang. Avec la nomination simultanée de defhesirox et de répaglinide, il est nécessaire de considérer la réduction de la dose de répaglinide et de contrôler soigneusement la concentration de glucose dans le sang.

Les β-adrénoblocateurs peuvent masquer les symptômes de l'hypoglycémie. L'utilisation simultanée de ciméthidine, nifédipine, œstrogène ou simvastatine (tous ces médicaments sont des substrats de l'isophénium CYP3A4) avec du répaglinide n'a pas affecté de manière significative les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide.

Repaglinide cliniquement n'affecte pas de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine à l'état stable lorsqu'elle est utilisée par des volontaires sains. Ainsi, il n'est pas nécessaire de corriger les doses de ces médicaments lorsqu'ils sont utilisés avec du répaglinide.

Les substances suivantes peuvent affaiblir l'effet hypoglycémique du répaglinide contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, dérivés du thiazide, SCS, Danazole, hormones thyroïdiennes et yellomymétiques. L'utilisation conjointe de contraceptifs oraux (éthinylestradiol / feu gauche) n'entraîne pas de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité globale du répaglinide, bien que C_max la repaglinidation est réalisée plus tôt. Repaglinide cliniquement n'affecte pas de manière significative la biodisponibilité des nongestrels gauches, mais son effet sur la biodisponibilité de l'éthinylestradiol ne peut être exclu. À cet égard, pendant la période d'utilisation ou d'annulation de ces médicaments, les patients qui reçoivent déjà du répaglinide doivent être étroitement surveillés afin de détecter en temps opportun les troubles du contrôle glycémique.

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas appliquer après la date d'expiration indiquée sur le colis.

Pilules, 1 mg et 2 mg. En plaquettes alvéolées de papier d'aluminium des deux côtés, 15 pièces.; dans un pack carton de 2 ou 6 ampoules.