Enyglid

Repaglinide

Diabète sucré de type 2 avec inefficacité de la thérapie diététique, de l'exercice et de la perte de poids.

Chez les patients atteints de diabète de type 2, le répaglinide peut également être utilisé en Association avec la metformine ou les thiazolidinediones dans les cas où il n'est pas possible d'obtenir un contrôle glycémique satisfaisant en monothérapie avec le répaglinide, la metformine ou les thiazolidinediones.

À l'intérieur.

Enyglid^® nommé en complément de l'alimentation et de l'exercice pour réduire la concentration de glucose dans le sang, son administration doit être programmée pour les repas. Le médicament est pris par voie orale avant les repas principaux (c'est-à-dire 2, 3 ou 4 fois par jour). Il est recommandé de prendre le médicament 15 minutes avant le repas principal. Il est permis de prendre le médicament dans un intervalle de 0 à 30 minutes. les Patients qui peuvent sauter des repas (ou des repas supplémentaires), doivent recevoir des instructions sur le passage (ou la réception supplémentaire) de la dose du médicament.

La dose est choisie individuellement pour chaque patient en fonction de la concentration de glucose dans le sang. En plus du contrôle de la concentration de glucose dans le sang, qui est effectué par le patient lui-même, il est également nécessaire que la concentration de glucose dans le sang soit déterminée périodiquement par le médecin, ce qui permettra d'établir la dose efficace minimale pour ce patient. La concentration d'hémoglobine glycosylée est également un indicateur de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique de la concentration de glucose est nécessaire pour détecter une diminution inadéquate de la concentration de glucose dans le sang lors de la première administration de répaglinide au patient à la dose maximale recommandée (t.e. la présence d'une résistance primaire chez le patient), ainsi que dans le but de détecter l'affaiblissement de la réponse hypoglycémique à ce médicament après un traitement précédemment efficace (t.e. la présence d'une résistance secondaire chez le patient). Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, chez lesquels le diabète sucré est généralement bien contrôlé par l'alimentation, pendant les périodes de perte temporaire du contrôle glycémique, un traitement à court terme avec le répaglinide peut suffire

En cas d'utilisation simultanée avec d'autres médicaments — voir les sections «Interaction» et «instructions Spéciales».

Dose initiale. La dose du médicament est déterminée par le médecin en fonction de la concentration de glucose dans le sang.

Pour les patients qui n'ont jamais reçu d'autres médicaments hypoglycémiants oraux, la dose initiale recommandée avant le repas principal est de 0,5 mg. l'Ajustement de la dose est effectué une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines (en se concentrant sur la concentration de glucose dans le sang en tant qu'indicateur de la réponse au traitement).

Si le patient passe d'un autre hypoglycémiant oral à un traitement avec Enyglid^®. la dose initiale recommandée avant chaque repas principal devrait être de 1 mg.

Doses maximales. La dose maximale recommandée avant les repas principaux est de 4 mg. la dose quotidienne maximale totale ne doit pas dépasser 16 mg.

Patients ayant déjà reçu d'autres médicaments hypoglycémiants oraux. Le transfert des patients sous traitement avec d'autres médicaments hypoglycémiants oraux au traitement par répaglinide peut être effectué immédiatement. Cependant, aucun rapport exact n'a été trouvé entre la dose de répaglinide et la dose d'autres médicaments hypoglycémiants. La dose initiale maximale recommandée pour les patients sous répaglinide est de 1 mg avant chaque repas principal.

Thérapie combinée. Le répaglinide peut être administré en Association avec la metformine ou les thiazolidinediones en cas de contrôle inadéquat de la concentration de glucose dans le sang en monothérapie avec la metformine, les thiazolidinediones ou le répaglinide. Dans ce cas, la même dose initiale de répaglinide est utilisée, ainsi qu'en monothérapie. Ensuite, la dose de chaque médicament est ajustée en fonction de la concentration de glucose dans le sang atteinte.

Les enfants et les adolescents. L'efficacité et l'innocuité du traitement par le répaglinide chez les moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Données non disponibles.

hypersensibilité connue au répaglinide ou à l'un des composants du médicament,

diabète de type 1,

acidocétose diabétique, précome diabétique et coma,

maladies infectieuses, grandes interventions chirurgicales et autres conditions nécessitant une Insulinothérapie,

grossesse et période d'allaitement,

troubles hépatiques graves,

administration simultanée de gemfibrozil (voir «Interaction»).

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez des patients âgés de moins de 18 ans et de plus de 75 ans.

Avec prudence (la nécessité d'une observation plus attentive) doit être utilisé en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, de syndrome fébrile, d'insuffisance rénale chronique, d'alcoolisme, d'état grave général, de malnutrition.

Les effets secondaires les plus fréquents sont les changements dans la concentration de glucose dans le sang, c'est-à-dire l'hypoglycémie. La fréquence de ces réactions dépend, comme pour tout type de traitement du diabète, de facteurs individuels tels que les compétences alimentaires, la dose du médicament, l'exercice et le stress.

Voici les effets secondaires observés lors de l'utilisation de répaglinide et d'autres agents hypoglycémiants oraux. Tous les effets secondaires sont répartis en groupes en fonction de la fréquence de développement définie comme suit: souvent (≥1/100 à <1/10), rarement (≥1/1000 à <1/100), rarement (≥1/10000 à <1/1000), très rarement (<1/10000) et inconnu (impossible à évaluer sur la base des données disponibles).

Troubles du système immunitaire: très rarement — réactions allergiques. Des réactions d'hypersensibilité généralisée ou des réactions immunologiques telles que la vascularite peuvent être détectées.

Les violations de la part du métabolisme: souvent-hypoglycémie, inconnu-coma hypoglycémique, hypoglycémie avec perte de conscience.

Comme avec l'utilisation d'autres agents hypoglycémiants, l'utilisation de répaglinide peut développer une hypoglycémie. L'hypoglycémie peut se manifester par les symptômes suivants: anxiété, vertiges, transpiration accrue, tremblements, sensation de faim, difficulté à se concentrer. Ces réactions dans la plupart des cas ne sont pas lourdes et peuvent être éliminées en prenant des glucides. Avec des réactions sévères (hypoglycémie avec perte de conscience, coma hypoglycémique), des soins médicaux peuvent être nécessaires, en particulier dans / dans l'administration de dextrose (glucose). Le risque d'hypoglycémie peut augmenter avec les interactions du répaglinide avec d'autres médicaments (voir. «Interaction»)

Violations de l'organe visuel: très rarement — troubles de la vision.

Les changements dans la concentration de glucose dans le sang peuvent entraîner des troubles de la vision, en particulier au stade initial du traitement avec des médicaments hypoglycémiants. Cependant, ces changements sont généralement transitoires.

Troubles du système digestif: souvent-douleurs abdominales, diarrhée, très rarement — vomissements, constipation, inconnu — nausées. Des plaintes de troubles du système digestif — douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements et constipation ont été notées au cours d'études cliniques. Cependant, la fréquence et la gravité de ces symptômes ne différaient pas de celles d'autres médicaments oraux stimulant la sécrétion d'insuline.

Troubles du foie et des voies biliaires: très rarement-troubles de la fonction hépatique.

Dans de très rares cas, des violations graves de la fonction hépatique ont été rapportées, cependant, le lien de causalité avec le répaglinide n'a pas été établi.

Très rarement-augmentation de l'activité des enzymes hépatiques.

Dans le contexte du traitement par le répaglinide, des cas isolés d'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques ont été notés. Dans la plupart des cas, ces augmentations étaient mineures et transitoires et seul un très petit nombre de patients ont arrêté le traitement en raison d'une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: inconnu-hypersensibilité des réactions d'hypersensibilité Telles que des rougeurs, des démangeaisons, des éruptions cutanées et de l'urticaire peuvent être détectées.

Dans l'essai clinique, les patients atteints de diabète sucré de type 2 ont reçu du répaglinide à une dose hebdomadaire croissante de 4 à 20 mg 4 fois par jour (à chaque repas) pendant 6 semaines. En plus de la réduction souhaitée de la concentration de glucose dans le sang, des effets indésirables isolés n'ont pas affecté le profil d'innocuité du médicament.

En raison de l'augmentation du contenu calorique de l'alimentation dans cette étude, l'hypoglycémie n'a pas été observée, mais une surdose relative peut se manifester par une diminution excessive de la concentration de glucose dans le sang avec le développement de symptômes d'hypoglycémie (vertiges, transpiration accrue, tremblements, maux de tête, etc.). En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures appropriées doivent être prises pour augmenter la concentration de glucose dans le sang (prendre par voie orale du dextrose ou des aliments riches en glucides). Avec une hypoglycémie sévère (perte de conscience, coma), le dextrose est administré par voie intraveineuse.

Le mécanisme d'action. Enyglid^® - médicament hypoglycémique oral à courte durée d'action. Réduit rapidement la glycémie en stimulant la libération d'insuline par le pancréas. Il se lie à la membrane des cellules p avec une protéine-récepteur spécifique à ce médicament. Cela conduit au blocage des canaux potassiques dépendants de l'ATP et à la dépolarisation de la membrane cellulaire, ce qui favorise l'ouverture des canaux calciques. L'apport de calcium à l'intérieur de la cellule p stimule la sécrétion d'insuline.

Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la réaction insulinotrope est observée dans les 30 minutes après la prise du médicament par voie orale. Cela permet de réduire la concentration de glucose dans le sang pendant toute la période de repas. Dans ce cas, le taux de répaglinide dans le plasma diminue rapidement, et après 4 heures après la prise du médicament dans le plasma des patients atteints de diabète de type 2, une faible concentration du médicament est détectée.

Efficacité clinique et sécurité. Дозозависимое une diminution de la concentration de glucose dans le sang est noté chez les patients atteints de diabète de type 2 lors de la nomination de репаглинида à des doses de 0,5 à 4 mg les Résultats d'études cliniques ont montré que le répaglinide doit être pris avant les repas (препрандиальное de dosage).

Absorption. Le répaglinide est rapidement absorbé par le tube digestif, ce qui s'accompagne d'une augmentation rapide de sa concentration dans le plasma. C_max le répaglinide plasmatique est atteint dans une heure après l'administration, après quoi la concentration plasmatique de répaglinide diminue rapidement.

Des différences cliniquement significatives entre la pharmacocinétique du répaglinide lorsqu'il est pris immédiatement avant les repas, 15 ou 30 minutes avant les repas ou à jeun n'ont pas été détectées.

La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par une biodisponibilité absolue moyenne de 63% (le coefficient de variabilité (CV) est de 11%).

Dans les études cliniques, une grande variabilité interindividuelle (60%) de la concentration plasmatique de répaglinide a été identifiée. La variabilité intra-individuelle est comprise entre faible et modérée (35%). Étant donné que la titration de la dose de répaglinide est effectuée en fonction de la réponse clinique du patient au traitement, la variabilité interindividuelle n'affecte pas l'efficacité du traitement.

Distribution. La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par un faible V_d 30 l (selon la distribution dans le liquide intracellulaire), ainsi qu'un degré élevé de liaison aux protéines plasmatiques humaines (plus de 98%).

Métabolisme. Le répaglinide est complètement métabolisé, principalement par l'isoenzyme CYP2C8, mais aussi, bien que dans une moindre mesure, par l'isoenzyme CYP3A4, et aucun métabolite n'a été identifié ayant un effet hypoglycémique cliniquement significatif.

Élimination. T_1/2 le médicament est d'environ une heure. Le répaglinide est complètement éliminé du corps pendant 4-6 H. les Métabolites du répaglinide sont excrétés principalement par l'intestin, avec moins de 2% du médicament trouvé dans les selles sous forme inchangée. Une petite partie (environ 8%) de la dose administrée se trouve dans l'urine, principalement sous forme de métabolites.

Insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide à dose unique et à l'état d'équilibre ont été évalués chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'insuffisance rénale de gravité variable. Valeurs AUC et C_max étaient similaires chez les patients ayant une fonction rénale normale et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (les valeurs moyennes étaient de 56,7 ng/ml·h par rapport à 57,2 ng/ml·h, et 37,5 ng/ml par rapport à 37,7 ng/ml, respectivement).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, des valeurs élevées d'ASC et de C ont été notées_max (98 ng / ml * h et 50,7 ng/ml, respectivement), mais cette étude n'a révélé qu'une faible corrélation entre la concentration de répaglinide et la clairance de la créatinine.

Il semble que les patients présentant une fonction rénale altérée n'aient pas besoin d'ajuster la dose initiale. Cependant, l'augmentation subséquente de la dose chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 en combinaison avec une insuffisance rénale sévère, dans laquelle une hémodialyse est nécessaire, doit être effectuée avec prudence.

Insuffisance hépatique. Une étude ouverte a été menée sur la prise unique de répaglinide par 12 volontaires en bonne santé, ainsi que par 12 patients atteints d'une maladie hépatique chronique (IRC), classée sur l'échelle Child-Pugh, ainsi que sur la valeur de la clairance de la caféine. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, des concentrations sériques de répaglinide total et non apparenté plus élevées ont été détectées et conservées plus longtemps que chez les volontaires sains (ASC chez les volontaires sains = 91,6 ng / ml * h, ASC chez les patients atteints d'IRC = 368,9 ng / ml * h, C_max chez les volontaires sains = 46,7 ng / ml, C_max chez les patients atteints d'IRC = 105,4 ng / ml). La valeur de l'ASC était statistiquement corrélée à la clairance de la caféine. Les différences de concentration de glucose entre ces groupes n'ont pas été détectées. Ainsi, lors de la prise des doses habituelles de répaglinide, des concentrations plus élevées de répaglinide et de ses métabolites seront atteintes chez les patients présentant une fonction hépatique altérée que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Par conséquent, chez les patients présentant une fonction hépatique altérée, le répaglinide doit être utilisé avec prudence. Les intervalles entre les ajustements de dose doivent également être augmentés pour évaluer plus précisément la réponse au traitement.

Données de sécurité précliniques, sur la base d'études sur l'innocuité pharmacologique, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel cancérogène n'ont révélé aucun danger pour l'homme. Des études animales ont montré que le répaglinide n'a pas d'effet tératogène. Des anomalies du développement des membres de nature non tératogène ont été observées chez des embryons et des rats nouveau-nés nés de rats femelles recevant de fortes doses de répaglinide au cours du dernier tiers de la grossesse et de l'allaitement. Le répaglinide a été trouvé dans le lait des animaux.

• Agent hypoglycémiant pour administration orale [agents synthétiques Hypoglycémiants et autres]

Il existe un certain nombre de médicaments qui affectent la clairance du répaglinide. Le médecin doit prendre en compte les interactions possibles.

In vitro. Le répaglinide est métabolisé principalement sous l'influence des isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4. Des études cliniques impliquant des volontaires sains ont montré que l'isoenzyme la plus importante impliquée dans le métabolisme du répaglinide est le CYP2C8, et le CYP3A4 joue un rôle moins important, mais sa contribution relative peut être augmentée dans les cas où l'inhibition de l'isoenzyme CYP2C8 se produit. Par conséquent, le métabolisme et donc la clairance du répaglinide peuvent changer sous l'influence de médicaments qui ont un effet en inhibant ou en induisant les isoenzymes du cytochrome P450. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'utilisation simultanée avec les inhibiteurs de répaglinide des isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4.

Sur la base des données in vitro et in vivo le répaglinide est activement absorbé par le foie (protéine aniontransportant OATR1B1). Les inhibiteurs de OATR1B1 (par exemple la cyclosporine) peuvent également augmenter la concentration plasmatique de répaglinide.

Les médicaments suivants peuvent améliorer et / ou prolonger l'effet hypoglycémique du répaglinide: gemfibrozil, triméthoprime, rifampicine, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, cyclosporine, autres médicaments hypoglycémiants, inhibiteurs de la MAO, β-bloquants non sélectifs, inhibiteurs de l'ECA, salicylates, AINS, octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants. La recherche de médicaments les interactions chez des volontaires sains a montré que l'utilisation concomitante de гемфиброзила (600 mg 2 fois par jour) — un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C8 et ОАТР1В1, et репаглинида (une seule fois, à la dose de 0,25 mg) conduit à une augmentation de la valeur de l'AUC репаглинида à 8,1 fois, la valeur de C_max - 2,4 fois, ainsi qu'une augmentation de T_1/2 de 1,3 à 3,7 h, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une extension de l'action hypoglycémique du répaglinide. À cet égard, l'utilisation simultanée de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée en raison d'une augmentation significative de la concentration de répaglinide dans le plasma sanguin.

Les études sur les interactions médicamenteuses du répaglinide avec le fénofibrate n'ont pas été menées. Avec l'utilisation simultanée de triméthoprime (160 mg 2 fois par jour) - un inhibiteur faible de l'isoenzyme CYP2C8, et le répaglinide (une fois, à une dose de 0,25 mg), une légère augmentation de l'ASC, C_max et T_1/2 (1,6, 1,4 et 1,2 fois, respectivement), mais aucun effet statistiquement significatif sur la concentration de glucose dans le sang n'a été enregistré.

Mais l'absence d'un essai pharmacodynamiques effet détecté dans субтерапевтических doses репаглинида. Étant donné que le profil d'innocuité d'une telle combinaison n'a pas été évalué à des doses supérieures à 0,25 mg pour le répaglinide et à 320 mg pour le triméthoprime, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments. S'il est toujours nécessaire d'utiliser simultanément ces médicaments, il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang, ainsi que l'observation clinique.

La rifampicine, qui est un puissant inducteur de l'isoenzyme CYP3A4, ainsi que de l'isoenzyme CYP2C8, est à la fois un inducteur et un inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Lorsque, au cours de l'étude, les patients ont d'abord reçu de la rifampicine (600 mg) pendant 7 jours, puis, le jour 7, un répaglinide (4 mg une fois) a été Ajouté au traitement, une diminution de l'ASC de 50% a été rapportée (effets de la combinaison induction et inhibition). Dans le cas où le répaglinide a été administré 24 h après la Dernière dose de rifampicine, une diminution de l'ASC du répaglinide de 80% a été enregistrée (c'est-à-dire qu'il n'y avait qu'un effet induisant).

Avec l'utilisation simultanee de l'administration concomitante de rifampicine et de репаглинида peut nécessiter une correction de la dose репаглинида, qui doit se fonder sur les résultats d'un contrôle attentif de la concentration de glucose dans le sang, le contrôle doit être effectué au début du traitement par la rifampicine (aiguë de l'inhibition), après l'administration d'une dose (mixte, l'influence de l'inhibition et de l'induction), puis lors de l'annulation de la rifampicine (seulement induction), et, enfin, environ une semaine après l'annulation de la rifampicine, quand индуцирующее action de la rifampicine déjà plus de ne se manifeste pas.

L'effet du kétoconazole, qui est un prototype d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des volontaires sains. Lors de la nomination du kétoconazole (200 mg/jour), simultanément avec le répaglinide (à une dose de 4 mg, une fois), une augmentation de l'exposition systémique moyenne au répaglinide (ASC et C_max) 1,2 fois, tandis que les concentrations de glucose dans le sang ont changé de moins de 8%. L'interaction avec l'itraconazole (un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4) à une dose de 100 mg a également été étudiée chez des volontaires en bonne santé et une augmentation de 1,4 fois de l'ASC a été démontrée. Il n'y avait pas d'effet significatif sur la concentration de glucose chez les volontaires sains.

Dans les études sur des volontaires sains, l'utilisation conjointe de 250 mg de clarithromycine, qui, en raison du mécanisme d'action, est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, a montré une légère augmentation de l'effet systémique du répaglinide (ASC a augmenté de 1,4 fois, et C_max - 1,7 fois), tandis que la valeur moyenne de l'ASC de l'insuline sérique a augmenté de 1,5 fois, et C_max - 1,6 fois. Le mécanisme exact de cette interaction n'est pas clair.

La cyclosporine (100 mg), un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4 et un puissant inhibiteur de l'OATPIB1, a augmenté le C_max repaglinide (0,25 mg une fois) 1,8 fois et ASC 2,5 fois dans les études sur des volontaires en bonne santé.

Étant donné que l'interaction médicamenteuse n'a pas été évaluée à des doses supérieures à 0,25 mg pour le répaglinide, il est recommandé d'éviter l'administration simultanée de cyclosporine et de répaglinide. S'il est toujours nécessaire de prescrire simultanément ces médicaments, une surveillance étroite de la concentration de glucose dans le sang doit être effectuée, ainsi que l'observation clinique des patients (voir la section «instructions Spéciales»).

Une étude d'interactions chez des volontaires en bonne santé a montré que l'administration simultanée de déférazirox (30 mg / kg / jour, 4 jours), un inhibiteur faible du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide (une fois, 0,5 mg) entraînait une augmentation de l'exposition systémique au répaglinide (l'ASC était multipliée par 2,3 et_max - de 62%), avec une diminution légère mais significative de la concentration de glucose dans le sang. Avec l'administration simultanée de déférazirox et de répaglinide, il est nécessaire d'envisager de réduire la dose de répaglinide et de surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang.

les β-bloquants peuvent masquer les symptômes de l'hypoglycémie. L'utilisation simultanée de cimétidine, de nifédipine, d'œstrogènes ou de simvastatine (tous ces médicaments sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4) avec le répaglinide n'a pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide.

Le répaglinide n'affecte pas cliniquement de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine dans un état stable lorsqu'il est utilisé chez des volontaires sains. Ainsi, il n'est pas nécessaire de corriger les doses de ces médicaments lorsqu'ils sont utilisés conjointement avec le répaglinide.

Les substances suivantes peuvent affaiblir l'effet hypoglycémique du répaglinide contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, dérivés du thiazide, GCS, danazole, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques. L'utilisation conjointe de contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel) n'entraîne pas de modification cliniquement significative de la biodisponibilité globale du répaglinide, bien que C_max repaglinida est atteint plus tôt. Le répaglinide n'affecte pas cliniquement de manière significative la biodisponibilité du lévonorgestrel, mais son effet sur la biodisponibilité de l'éthinylestradiol ne peut être exclu. À cet égard, pendant la période d'utilisation ou d'annulation de ces médicaments, les patients qui reçoivent déjà le répaglinide doivent être surveillés de près pour détecter rapidement les troubles du contrôle glycémique.