PrandiMet

Formes posologiques et forces

• Les comprimés de 1 mg de répaglinide / 500 mg de metformine HCl sont jaunes, biconvexes gravé du symbole du taureau Novo Nordisk (Apis) d'un côté et de la force indiqué de l'autre côté
• Les comprimés de répaglinide / 500 mg de metformine HCl sont roses, biconvexes gravé du symbole du taureau Novo Nordisk (Apis) d'un côté et de la force indiqué de l'autre côté

Stockage et manutention

Les comprimés de PrandiMet sont fournis sous forme de comprimés biconvexes disponibles en 1 mg / 500 mg (jaune) et 2 mg / 500 mg (rose). Les comprimés sont gravés le symbole du taureau Novo Nordisk (Apis) d'un côté et la force du comprimé de l'autre côté. Les comprimés sont colorés pour indiquer la force.

Ne pas conserver au-dessus de 25 ° C (77 ° F).

Protéger de l'humidité. Gardez les bouteilles bien fermées.

Distribuer dans des conteneurs étanches avec fermetures de sécurité.

Fabriqué pour: Novo Nordisk A / S DK-2880 Bagsvaerd, Danemark. Pour contact avec les informations: Novo Nordisk Inc. 100 College Road West Princeton, Nouveau Jersey 08540. Révisé: 4/2012

PrandiMet est indiqué comme complément au régime alimentaire et à l'exercice pour s'améliorer contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 qui sont déjà traités avec un méglitinide et de la metformine HCl ou qui ont un contrôle glycémique inadéquat un méglitinide seul ou de la metformine HCl seule.

Limitations d'utilisation importantes

PrandiMet ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique, car il ne serait pas efficace dans ces cas paramètres.

Dosage recommandé

La posologie de PrandiMet doit être individualisée sur la base de la schéma actuel, efficacité et tolérabilité du patient. PrandiMet peut l'être administré 2 à 3 fois par jour jusqu'à une dose quotidienne maximale de 10 mg répaglinide / 2500 mg de metformine HCl. Pas plus de 4 mg de répaglinide / 1000 mg la metformine HCl doit être prise par repas. Initiation et maintenance de la thérapie combinée avec PrandiMet doit être individualisée pour le patient, et à la discrétion du fournisseur de soins de santé. La surveillance de la glycémie devrait être effectuée pour déterminer la réponse thérapeutique à PrandiMet.

Les doses de PrandiMet doivent généralement être prises dans les 15 minutes avant le repas mais le timing peut varier de précédant immédiatement le repas jusqu'à 30 minutes avant le repas. Les patients qui sautent un repas doivent être invités à sauter le Dose de PrandiMet pour ce repas.

Patients insuffisamment contrôlés avec la monothérapie à la metformine HCl

Si traitement par un comprimé combiné contenant du répaglinide et la metformine HCl est considérée comme appropriée pour un patient atteint de diabète de type 2 sucré insuffisamment contrôlé avec de la metformine HCl seule, le recommandé la dose initiale de PrandiMet est de 1 mg de répaglinide / 500 mg de metformine HCl administré deux fois par jour avec les repas, avec escalade progressive de la dose (sur la base de réponse glycémique) pour réduire le risque d'hypoglycémie avec du répaglinide.

Patients insuffisamment contrôlés avec la monothérapie au méglitinide

Si traitement par un comprimé combiné contenant du répaglinide et la metformine HCl est considérée comme appropriée pour un patient atteint de diabète de type 2 sucré insuffisamment contrôlé avec du répaglinide seul, le recommandé la dose initiale du composant HCl metformine de PrandiMet doit être de 500 mg metformine HCl deux fois par jour, avec escalade progressive de la dose (sur la base du glycémique réponse) pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux associés à la metformine HCl.

Patients utilisant actuellement du répaglinide et de la metformine HCl de manière concomitante

Pour les patients passant du répaglinide co-administré avec la metformine HCl, PrandiMet peut être initié à la dose de répaglinide et de metformine HCl similaire (mais ne dépassant pas) les doses actuelles du patient, peut alors l'être titré à la dose quotidienne maximale si nécessaire pour atteindre un glycémique ciblé contrôle.

Aucune étude n'a été réalisée sur l'innocuité et l'efficacité de PrandiMet chez les patients précédemment traités par d'autres antihyperglycémiques oraux agents et passé à PrandiMet. Tout changement de thérapie doit être entrepris avec soin et avec une surveillance appropriée comme le peuvent les changements de contrôle glycémique se produire.

PrandiMet est contre-indiqué dans:

• Insuffisance rénale (par ex., taux sériques de créatinine ≥1,5 mg / dL [hommes], ≥1,4 mg / dL [femmes] ou clairance anormale de la créatinine).
• Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.
• Patients recevant du gemfibrozil.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au répaglinide, à la metformine HCl ou tout inactif dans PrandiMet.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Acidose lactique

Chlorhydrate de metformine

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui peut se produire en raison de l'accumulation de metformine pendant le traitement par PrandiMet; quand il se produit, il est mortel dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut également se produisent en association avec un certain nombre de conditions pathophysiologiques, y compris diabète sucré, et chaque fois qu'il y a une hypoperfusion tissulaire importante et hypoxémie. L'acidose lactique est caractérisée par des taux élevés de lactate dans le sang (> 5 mmol / L), diminution du pH sanguin, troubles électrolytiques avec augmentation écart d'anions et rapport lactate / pyruvate accru. Quand la metformine l'est impliqué comme cause d'acidose lactique, taux plasmatiques de metformine> 5 μg / ml se trouvent généralement.

L'incidence rapportée de l'acidose lactique chez les patients recevant la metformine HCl est très faible (environ 0,03 cas / 1 000 patients-années de exposition, avec environ 0,015 cas mortels / 1 000 patients-années de exposition). Dans plus de 20 000 années-patients d'exposition à la metformine HCl dans les essais cliniques, aucun rapport d'acidose lactique n'a été signalé. Les cas signalés l'ont fait survenu principalement chez des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale importante y compris à la fois la maladie rénale intrinsèque et l'hypoperfusion rénale, souvent dans le réglage de multiples problèmes médicaux / chirurgicaux concomitants et multiples médicaments concomitants. Patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant gestion pharmacologique, en particulier celles à congestif instable ou aigu l'insuffisance cardiaque à risque d'hypoperfusion et d'hypoxémie est en augmentation risque d'acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré d'insuffisance rénale et de l'âge du patient. Le risque d'acidose lactique peut, être donc considérablement diminuée par une surveillance régulière de la fonction rénale chez les patients prenant PrandiMet et en utilisant la dose efficace minimale de PrandiMet. En particulier, le traitement des personnes âgées doit être accompagné surveillance attentive de la fonction rénale. Le traitement par PrandiMet ne doit pas l'être initié chez les patients ≥80 ans sauf mesure de la créatinine la clairance démontre que la fonction rénale n'est pas réduite, car ces patients sont plus sensibles au développement de l'acidose lactique. De plus, PrandiMet doit être rapidement retenu en présence de toute condition associée hypoxémie, déshydratation ou septicémie. Parce qu'une insuffisance hépatique peut limiter considérablement la capacité à éliminer le lactate, devrait généralement l'être PrandiMet évité chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques de maladie hépatique. Les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, lors de la prise de PrandiMet, car l'alcool potentialise les effets de metformine HCl sur le métabolisme du lactate. De plus, PrandiMet devrait l'être temporairement interrompu avant toute étude de radiocontraste intravasculaire et pour toute intervention chirurgicale.

L'apparition de l'acidose lactique est souvent subtile et ne s'accompagne que de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgies, détresse respiratoire, somnolence croissante et détresse abdominale non spécifique. Il peut y en avoir hypothermie, hypotension et bradyarythmies résistantes associées avec plus acidose marquée. Le patient et son médecin doivent être conscients du l'importance possible de ces symptômes et le patient doit être informé informer immédiatement le médecin s'ils surviennent. PrandiMet devrait être retiré jusqu'à ce que la situation soit clarifiée. Sérum électrolytes, cétones, glycémie et, si indiqué, pH sanguin, lactate des niveaux et même des taux sanguins de metformine peuvent être utiles. Une fois qu'un patient l'est stabilisé à n'importe quel niveau de dose de PrandiMet, qui sont des symptômes gastro-intestinaux fréquents au début du traitement, il est peu probable qu'ils soient liés au médicament. Plus tard la survenue de symptômes gastro-intestinaux pourrait être due à une acidose lactique ou autre maladie grave.

Niveaux de lactate plasmatique veineux à jeun au-dessus de la limite supérieure de la normale mais moins de 5 mmol / L chez les patients prenant PrandiMet ne l'indiquent pas nécessairement acidose lactique imminente et peut être explicable par d'autres mécanismes, tels que diabète ou obésité mal contrôlé, activité physique vigoureuse ou technique problèmes de manipulation des échantillons.

L'acidose lactique doit être suspectée chez tout patient diabétique acidose métabolique sans signe d'acidocétose (cétonurie et cétonémie).

L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée dans un établissement hospitalier. Chez un patient atteint d'acidose lactique qui prend PrandiMet , le médicament doit être arrêté immédiatement et des mesures de soutien générales institué rapidement. Parce que la metformine HCl est dialyzable (avec une clairance de jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse rapide est recommandé de corriger l'acidose et d'éliminer la metformine accumulée. Tel la prise en charge entraîne souvent une inversion rapide des symptômes et une récupération.

Fonction rénale altérée

Les patients atteints d'insuffisance rénale ne doivent pas recevoir PrandiMet.

La metformine étant sensiblement excrétée par le rein, avant l'initiation de thérapie avec PrandiMet et au moins une fois par an par la suite, fonction rénale doit être évalué et vérifié comme normal. Chez les patients chez qui développement de rénal une insuffisance est attendue, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment et PrandiMet arrêté si des signes d'insuffisance rénale sont présents.

Études radiologiques avec des matériaux de contraste intravasculaires iodés

Des études de contraste intravasculaire avec des matériaux iodés peuvent conduire à altération aiguë de la fonction rénale et ont été associés au lactique acidose chez les patients recevant de la metformine HCl. Par conséquent, chez les patients chez lesquels une telle étude est prévue, PrandiMet doit être temporairement abandonné au moment de la procédure ou avant celle-ci et retenu pour 48 heures après la procédure et réinstauré uniquement après la fonction rénale a été réévalué et jugé normal.

Fonction hépatique altérée

Une insuffisance hépatique a été associée à certains cas de lactique acidose. Par conséquent, PrandiMet doit généralement être évité chez les patients atteints insuffisance hépatique.

Apport d'alcool

L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive d'alcool pendant la réception PrandiMet.

Combinaison avec de l'insuline NPH

Repaglinide

Le répaglinide n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec de l'insuline NPH.

Dans sept essais cliniques contrôlés, il y avait six indésirables graves événements (1,4%) d'ischémie myocardique avec répaglinide en association avec Insuline NPH par rapport à un événement (0,3%) chez les patients utilisant de l'insuline seule.

Interactions médicamenteuses

Le répaglinide est partiellement métabolisé par le CYP2C8 et le CYP3A4 et semble le faire être un substrat pour le transporteur actif d'absorption hépatique (anion organique transport de protéines OATP1B1). Médicaments qui inhibent le CYP2C8, le CYP3A4 ou l'OATP1B1 (par ex., cyclosporine) peut augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide. Dose une réduction du répaglinide peut être nécessaire.

Le gemfibrozil a considérablement augmenté l'exposition au répaglinide. Par conséquent, les patients ne doivent pas prendre PrandiMet avec du gemfibrozil.

Hypoglycémie

La plupart des médicaments hypoglycémiants, y compris le répaglinide, peuvent provoquer hypoglycémie. Patients qui n'ont pas été traités auparavant avec un méglitinide doit être démarré sur le composant de répaglinide le plus bas disponible de PrandiMet réduire le risque d'hypoglycémie. Patients âgés, affaiblis ou souffrant de malnutrition et ceux qui ont une insuffisance surrénale ou hypophysaire ou une intoxication alcoolique le sont particulièrement sensible à l'hypoglycémie. L'hypoglycémie peut être difficile à faire reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes qui prennent β-adrénergiques bloquer les drogues.

Niveaux de vitamine B12

Dans les essais cliniques contrôlés de metformine HCl d'une durée de 29 semaines, a diminution à des niveaux sous-normaux de taux sériques de vitamine B12 auparavant normaux sans manifestations cliniques, a été observée chez environ 7% des patients. Cette découverte, peut-être due à une interférence avec l'absorption de B12 de l'intrinsique B12 complexe de facteurs, est rarement associé à l'anémie et semble être rapide réversible avec arrêt de la supplémentation en metformine HCl ou en vitamine B12. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est conseillée chez les patients sur PrandiMet et toute anomalie apparente doit être appropriée enquêté et géré.

Certains individus (ceux avec une vitamine B12 ou du calcium inadéquate apport ou absorption) semblent prédisposés au développement de vitamines subnormales Niveaux B12. Chez ces patients, la vitamine B12 sérique de routine mesure à 2 à Des intervalles de 3 ans peuvent être utiles.

Procédures chirurgicales

L'utilisation de PrandiMet doit être temporairement suspendue pour toute chirurgie procédure (sauf les procédures mineures non associées à une prise restreinte de aliments et liquides) et ne doit pas être redémarré avant la prise orale du patient a repris et la fonction rénale a été évaluée comme normale.

Perte de contrôle du glucose sanguin

Lorsqu'un patient stabilisé sous un régime diabétique est exposé au stress comme la fièvre, les traumatismes, les infections ou la chirurgie, une perte temporaire de glycémie un contrôle peut se produire. À ces moments, il peut être nécessaire de retenir PrandiMet et administrer temporairement l'insuline. PrandiMet peut être réinstallé après l'aigu l'épisode est résolu.

Utilisation de médicaments concomitants affectant la fonction rénale ou la metformine Disposition

Médicaments concomitants pouvant affecter la fonction rénale ou en résulter changement hémodynamique significatif ou peut interférer avec la disposition de la metformine, comme les médicaments cationiques qui sont éliminés par les tubulaires rénaux la sécrétion doit être utilisée avec prudence.

États hypoxiques Effondrement cardiovasculaire (choc) quelle qu'en soit la cause insuffisance cardiaque congestive aiguë, infarctus aigu du myocarde et autres des conditions caractérisées par une hypoxémie ont été associées à une acidose lactique et peut également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements surviennent chez les patients recevant PrandiMet, le médicament doit être rapidement arrêté.

Changement de l'état clinique des patients avec un type 2 précédemment contrôlé Diabète

Un patient atteint de diabète de type 2 auparavant bien contrôlé sur PrandiMet qui développe des anomalies biologiques ou des maladies cliniques (surtout vagues et maladie mal définie) doit être évaluée rapidement pour la preuve de acidocétose ou acidose lactique. L'évaluation doit inclure des électrolytes sériques et cétones, glycémie et, si indiqué, pH sanguin, lactate, pyruvate, et niveaux de metformine. En cas d'acidose de l'une ou l'autre forme, PrandiMet doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées ont été prises.

Résultats macrovasculaires

Il n'y a eu aucune étude clinique établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec PrandiMet ou tout autre antidiabétique oral drogue.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

PrandiMet

Aucune étude animale n'a été menée avec les produits combinés PrandiMet évaluera la cancérogenèse, la mutagenèse et l'altération de la fertilité. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études réalisées avec le composants individuels.

Repaglinide

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 120 mg / kg / jour, les incidences d'adénomes bénins de la thyroïde et du foie l'étaient augmenté chez les rats mâles. Les incidences plus élevées de la thyroïde et des tumeurs hépatiques aucun rat mâle n'a été observé à une dose plus faible de 30 mg / kg / jour et 60 mg / kg / jour respectivement (qui sont plus de 15 et 30 fois, respectivement, les expositions cliniques sur une base mg / m²).

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour, aucun signe de cancérogénicité n'a été trouvé chez la souris (ce qui est environ 125 fois l'exposition clinique en mg / m²).

Le répaglinide n'était pas génotoxique dans une batterie in vivo et in vitro études: Mutagenèse bactérienne (test d'Ames), in vitro test de mutation sur cellules avant en V79 cellules (HGPRT), in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains , synthèse d'ADN imprévue et reproductrice dans le foie de rat, et souris in vivo et tests du micronoyau de rat.

Dans une étude de fertilité chez le rat, le répaglinide a été administré à un homme et rats femelles à des doses allant jusqu'à 300 et 80 mg / kg / jour, respectivement. Pas de problème des effets sur la fertilité ont été observés (qui sont plus de 40 fois l'exposition clinique sur une base mg / m²).

Metformine HCl

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour, les incidences de polypes utérins stromaux bénins ont augmenté rats femelles à 900 mg / kg / jour (ce qui est environ quatre fois le maximum dose quotidienne humaine recommandée de 2000 mg de composant de metformine HCl de PrandiMet sur une base mg / m²).

Dans une étude de cancérogénicité de 91 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour, aucun signe de cancérogénicité n'a été trouvé chez la souris (ce qui est environ quatre fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg de composante HCl de metformine de PrandiMet en mg / m²).

Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de metformine HCl seule dans ce qui suit in vitro tests: test Ames (S. typhimurium), test de mutation génique (cellules de lymphome souris), ou test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Les résultats du test in vivo du micronoyau chez la souris étaient également négatifs.

Dans une étude de fertilité chez le rat, la metformine HCl a été administrée à l'homme et rats femelles à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Aucun effet indésirable sur la fertilité ne l'a été observé (qui est environ trois fois l'humain maximal recommandé dose quotidienne de 2000 mg de composant de metformine HCl de PrandiMet en mg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes avec PrandiMet ou ses composants individuels. Parce que la reproduction animale les études ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, PrandiMet comme les autres les médicaments antidiabétiques ne doivent être utilisés pendant la grossesse que s'ils sont clairs nécessaire.

Aucune étude animale n'a été menée avec les produits combinés dans PrandiMet. Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées avec le répaglinide ou metformine individuellement.

Repaglinide

Le répaglinide n'était pas tératogène chez le rat à des doses 40 fois et chez le lapin environ 0,8 fois l'exposition clinique (en mg / m²) partout grossesse. Progéniture de mères de rat exposées au répaglinide 15 fois clinique exposition en mg / m² pendant les jours 17 à 22 de gestation et pendant lactation a développé des déformations squelettiques non tératogènes constituées de raccourcissement, épaississement et flexion de l'humérus pendant la période postnatale. Cet effet n'a pas été observé à des doses allant jusqu'à 2,5 fois l'exposition clinique (en mg / m²) base) les jours 1 à 22 de grossesse ou à des doses plus élevées administrées pendant les jours 1 à 16 de grossesse. L'exposition humaine pertinente n'a pas eu lieu à ce jour et donc la sécurité de l'administration de répaglinide tout au long de la grossesse ou de l'allaitement ne peut pas être établi.

Metformine HCl

La metformine HCl seule n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin à des doses élevées à 600 mg / kg / jour. Cela représente une exposition d'environ deux et six multiplié par la dose quotidienne humaine efficace presque maximale de 2000 mg de metformine Composant HCl de PrandiMet basé sur des comparaisons de surface corporelle pour les rats et des lapins, respectivement. La détermination des concentrations fœtales a démontré a barrière placentaire partielle à la metformine.

Mères infirmières

Aucune étude sur les animaux en lactation n'a été menée avec le PrandiMet combinaison de doses fixes. Dans les études réalisées avec des composants individuels, les deux le répaglinide et la metformine sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

Repaglinide

Dans les études de reproduction chez le rat, des niveaux mesurables de répaglinide étaient détectés dans le lait maternel des mères et une glycémie réduite l'ont été observé chez les chiots. Des études de cross-encouragement ont indiqué que les changements squelettiques pourrait être induit dans des chiots témoins nourris par des mères traitées, bien que cela se soit produit dans une moindre mesure que les chiots traités in utero.

Metformine HCl

Des études sur des rates allaitantes avec de la metformine HCl montrent qu'elle est excrétée dans le lait et atteint des niveaux comparables à ceux du plasma. Ce n'est pas connu que le répaglinide ou la metformine soient excrétés dans le lait maternel. PrandiMet ne l'est pas recommandé chez les mères allaitantes car il peut potentiellement provoquer une hypoglycémie nourrissons allaitants.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de PrandiMet chez les patients pédiatriques ne l'ont pas fait été créé. PrandiMet n'est pas recommandé chez les enfants.

Utilisation gériatrique

Bénévoles en bonne santé traités avec du répaglinide 2 mg avant chacun des 3 les repas n'ont montré aucune différence significative dans la pharmacocinétique du répaglinide entre le groupe de patients <65 ans et ceux ≥65 ans âge. Chez les patients d'âge avancé, PrandiMet doit être soigneusement titré établir la dose minimale pour un effet glycémique adéquat, car le vieillissement l'est associé à une fonction rénale réduite. Chez les patients âgés, en particulier ceux-ci ≥80 ans, l'ajustement de la dose de PrandiMet doit être basé sur une prudence évaluation de la fonction rénale.

Le répaglinide est partiellement métabolisé par le CYP2C8 et le CYP3A4 et semble le faire être un substrat pour le transporteur actif d'absorption hépatique (anion organique transport de protéines OATP1B1). Médicaments qui inhibent le CYP2C8, le CYP3A4 ou l'OATP1B1 (par ex., cyclosporine) peut augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide. Dose une réduction du répaglinide peut être nécessaire.

Le gemfibrozil a considérablement augmenté l'exposition au répaglinide. Par conséquent, les patients ne doivent pas prendre PrandiMet avec du gemfibrozil.

Effets indésirables les plus fréquemment observés

Repaglinide

Dans les essais cliniques sur le répaglinide, l'hypoglycémie est la plus courante réaction indésirable (> 5%) entraînant le retrait des patients traités par répaglinide.

Metformine HCl

Réactions gastro-intestinales (par ex., diarrhée, nausées, vomissements) sont les les effets indésirables les plus courants (> 5%) avec le traitement par la metformine HCl et le sont plus fréquent à des doses de metformine HCl plus élevées.

Expérience d'essai clinique

Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions variables, défavorables les taux de réaction observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement par rapport aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés en pratique.

Patients avec contrôle glycémique inadéquat sur la monothérapie à la metformine HCl

Le tableau 1 résume les effets indésirables les plus fréquents survenant dans a Étude randomisée de 6 mois sur le répaglinide ajouté à la metformine HCl chez les patients atteints diabète de type 2 insuffisamment contrôlé sur la metformine HCl seule.

Tableau 1: Repaglinide ajouté à la metformine HCl chez les patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine HCl seule. Réaction indésirable signalé (quelle que soit l'évaluation de la causalité par l'investigateur) dans ≥10% des cas patients recevant une thérapie combinée *

Événements cardiovasculaires dans les essais de monothérapie au répaglinide

Dans des essais d'un an comparant le répaglinide aux sulfonylurées, le l'incidence de l'angine de poitrine était de 1,8% pour les deux traitements, avec une incidence de douleurs thoraciques de 1,8% pour le répaglinide et de 1,0% pour les sulfonylurées. L'incidence des autres événements cardiovasculaires sélectionnés (hypertension, électrocardiogramme anormal, l'infarctus du myocarde, les arythmies et les palpitations) était ≤ 1% et non différent entre le répaglinide et les médicaments de comparaison.

L'incidence du total des événements indésirables cardiovasculaires graves, y compris ischémie, était plus élevée pour le répaglinide (51/1228 ou 4%) que pour la sulfonylurée médicaments (13/498 ou 3%) dans les essais cliniques contrôlés. En 1 an contrôlé essais, le traitement au répaglinide n'était pas associé à une surmortalité quand par rapport aux taux observés avec d'autres thérapies d'agent hypoglycémique oral comme le glyburide et le glipizide.

Sept essais cliniques contrôlés comprenaient une thérapie combinée de répaglinide avec de l'insuline NPH (n = 431), des formulations d'insuline seules (n = 388) ou autre combinaisons (sulfonylurée plus insuline NPH ou répaglinide plus metformine HCl) (n = 120). Il y a eu six événements indésirables graves d'ischémie myocardique chez les patients traité avec du répaglinide plus de l'insuline NPH (1,4%) de deux études, et un événement chez les patients utilisant des formulations d'insuline seules d'une autre étude (0,3%).

Expérience post-commercialisation

Repaglinide

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés pendant utilisation post-approbation du répaglinide. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, ce n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou une relation causale à l'exposition au médicament.

L'expérience post-commercialisation avec le répaglinide comprend des rapports peu fréquents des événements indésirables suivants; alopécie, anémie hémolytique, pancréatite, Syndrome de Stevens-Johnson et dysfonction hépatique sévère, y compris l'ictère et hépatite.

PrandiMet

Aucune donnée n'est disponible concernant le surdosage de PrandiMet. Constatations les substances actives individuelles sont répertoriées ci-dessous.

Repaglinide

Dans un essai clinique, des étourdissements, des maux de tête et de la diarrhée ont été rapportés sujets recevant des doses croissantes de répaglinide jusqu'à 80 mg par jour pendant 14 jours. L'hypoglycémie ne s'est pas produite lorsque les repas ont été administrés avec ces fortes doses.

Symptômes hypoglycémiques sans perte de conscience ou neurologique les résultats doivent être traités de manière agressive avec du glucose oral et des ajustements dosage et / ou habitudes de repas des médicaments. Une surveillance étroite doit se poursuivre jusqu'au le médecin est assuré que le patient est hors de danger. Les patients devraient l'être étroitement surveillé pendant au moins 24 à 48 heures, car l'hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique apparente. Rien ne prouve que le répaglinide soit dialyzable par hémodialyse. Réactions hypoglycémiques sévères avec le coma les crises ou autres troubles neurologiques surviennent rarement, mais constituent urgences médicales nécessitant une hospitalisation immédiate. Si coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit recevoir une intraveineuse rapide injection de solution de glucose concentrée (50%). Cela devrait être suivi d'un perfusion continue d'une solution de glucose plus diluée (10%) à un rythme qui le fera maintenir la glycémie à un niveau supérieur à 100 mg / dL

Metformine HCl

Un surdosage de metformine HCl s'est produit, y compris l'ingestion de quantités supérieur à 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas mais aucune association causale avec la metformine HCl n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine HCl La metformine est dialyzable avec a.dégagement jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile pour l'élimination du médicament accumulé des patients dont une surdose de metformine HCl est suspectée.

PrandiMet

Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des sujets sains (tableau 2) a démontré que PrandiMet (repaglinide / metformine HCl) 1 mg / 500 mg et 2 les comprimés combinés mg / 500 mg sont bioéquivalents à la co-administration de doses correspondantes de répaglinide et de metformine HCl en comprimés individuels. La proportionnalité de la dose de répaglinide a été démontrée pour PrandiMet (2 mg / 500 mg) et PrandiMet (1 mg / 500 mg).

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) du répaglinide et Metformine

Absorption et biodisponibilité

Repaglinide: Après des doses orales uniques et multiples en bonne santé sujets ou chez les patients atteints de diabète de type 2, taux plasmatiques maximaux de médicament (Cmax) se produire dans l'heure (Tmax). Le répaglinide est éliminé de la circulation sanguine avec une demi-vie d'environ 1 heure. La biodisponibilité absolue moyenne est 56%. Lorsque le répaglinide a été administré avec de la nourriture, le Tmax moyen n'a pas été modifié, mais la Cmax et l'ASC moyennes (zone sous la courbe de concentration temps / plasma) étaient diminué de 20% et 12,4%, respectivement.

Metformine HCl: La biodisponibilité absolue d'un 500 mg le comprimé de metformine HCl administré à jeun est d'environ 50% à 60%. Études utilisant des doses orales uniques de comprimés de metformine HCl de 500 mg à 1 500 mg et 850 mg à 2 550 mg indiquent qu'il y a un manque de dose proportionnalité avec l'augmentation des doses, qui est due à une diminution de l'absorption plutôt qu'une altération de l'élimination. La nourriture diminue l'étendue de et retarde légèrement l'absorption de la metformine, comme le montrent environ 40% concentration maximale (Cmax), une zone inférieure de 25% sous concentration plasmatique (ASC) et une prolongation de 35 minutes du temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) après administration d'un seul comprimé de 850 mg de metformine HCl avec de la nourriture par rapport à la même force de comprimé administrée à jeun. Le clinique la pertinence de ces diminutions est inconnue.

Distribution

Repaglinide: Après administration intraveineuse (IV) chez des sujets sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 31 L et le corps total la clairance (CL) était de 38 L / h. Liaison des protéines et liaison à l'albumine sérique humaine était supérieur à 98%.

Metformine HCl: Le volume de distribution apparent (V / F) de metformine après une dose orale unique de 850 mg en moyenne 654 ± 358 L. Metformine est lié de manière négligeable aux protéines plasmatiques. Partitions de metformine en érythrocytes , très probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques et aux schémas posologiques habituels de metformine HCl, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de metformine sont atteintes dans les 24 à 48 heures et sont généralement <1 μg / ml. Au cours des essais cliniques contrôlés, les taux plasmatiques maximaux de metformine n'ont pas dépassé 5 μg / ml même à des doses maximales.

Métabolisme et élimination

Repaglinide: Le répaglinide est complètement métabolisé par l'oxydatif biotransformation et conjugaison directe avec l'acide glucuronique après un an dose intraveineuse ou orale. Les principaux métabolites sont un dicarboxylique oxydé acide (M2), amine aromatique (M1) et glucuronide acyle (M7). Le cytochrome Il a été démontré que le système enzymatique P-450, en particulier les 2C8 et 3A4, est impliqué dans la N-désalkylation du répaglinide en M2 et l'oxydation en M1. Les métabolites ne contribuent pas à l'effet hypoglycémiant du répaglinide. Dans les 96 heures suivant l'administration ¹⁴C-repaglinide en un seul oral dose, environ 90% du radiolabel a été récupéré dans les fèces et environ 8% dans l'urine. Seulement 0,1% de la dose est éliminée dans l'urine composé d'origine. Le principal métabolite (M2) représentait 60% du dose administrée. Moins de 2% du médicament parent a été récupéré dans les excréments. Le répaglinide semble être un substrat pour le transporteur actif d'absorption hépatique (protéine de transport d'anions organiques OATP1B1).

Metformine HCl: Études intraveineuses à dose unique en normale les sujets démontrent que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et le fait ne subissent pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou excrétion biliaire. La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à clairance de la créatinine, qui indique que la sécrétion tubulaire est la voie principale d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% des le médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures avec une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 6,2 heures. Dans le sang, le la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui suggère que la masse d'érythrocytes peut être un compartiment de distribution.