Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 01.04.2022
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le répaglinide et le chlorhydrate de metformine sont indiqués comme un supplément au régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 qui ont déjà été traités avec du méglitinide et de la metformine HCl ou un contrôle inadéquat de la glycémie dans le cas du méglitinide seul ou qui ont metformine HCl seul.
Restrictions d'application importantes
le répaglinide et le chlorhydrate de metformine ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints de diabète de type 1 ni pour traiter l'acidocétose diabétique, car cela ne serait pas efficace dans ces contextes.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
chlorhydrate de metformine
L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui peut survenir en raison de l'accumulation de metformine pendant le traitement par le répaglinide et le chlorhydrate de metformine; si cela se produit, il est mortel dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut également survenir en conjonction avec un certain nombre de conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'il y a une hypoperfusion tissulaire et une hypoxémie importantes. L'acidose lactique se caractérise par une augmentation des taux de lactate dans le sang (> 5 mmol / L), une réduction du pH sanguin, des troubles électrolytiques avec une distance d'anions accrue et un rapport lactate / pyruvate accru. Lorsque la metformine est associée comme cause d'acidose lactique, des taux plasmatiques de metformine> 5 μg / ml sont généralement trouvés.
L'incidence signalée d'acidose lactique chez les patients recevant de la metformine HCl est très faible (environ 0,03 cas / 1 000 patients-années d'exposition, avec environ 0,015 cas mortels / 1 000 patients-années d'exposition). Aucun rapport d'acidose lactique n'a été signalé chez plus de 20 000 patients-années d'exposition à la metformine HCl dans les études cliniques. Les cas signalés sont principalement survenus chez des diabétiques présentant une insuffisance rénale importante, y compris à la fois une maladie rénale intrinsèque et une hypoperfusion rénale, souvent avec de multiples problèmes médicaux / chirurgicaux d'accompagnement et plusieurs médicaments d'accompagnement. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive qui nécessitent un traitement pharmacologique, en particulier les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive instable ou aiguë qui sont à risque d'hypoperfusion et d'hypoxémie, présentent un risque accru d'acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Le risque d'acidose lactique peut donc être considérablement réduit en surveillant régulièrement la fonction rénale chez les patients prenant du répaglinide et du chlorhydrate de metformine et en utilisant la dose efficace minimale de répaglinide et de chlorhydrate de metformine. En particulier, le traitement des personnes âgées doit s'accompagner d'une surveillance attentive de la fonction rénale. Le traitement par le répaglinide et le chlorhydrate de metformine ne doit pas être instauré chez les patients de moins de 80 ans, sauf si la mesure de la clairance de la créatinine montre que la fonction rénale n'est pas altérée car ces patients sont plus sensibles au développement de l'acidose lactique. De plus, le répaglinide et le chlorhydrate de metformine doivent être conservés immédiatement en cas d'hypoxémie, de déshydratation ou de septicémie. Étant donné qu'une insuffisance hépatique peut limiter considérablement la capacité de clarifier le lactate, le répaglinide et le chlorhydrate de metformine doivent généralement être évités chez les patients présentant des tests cliniques ou de laboratoire pour une maladie du foie. Les patients doivent être avertis de la consommation excessive d'alcool aigu ou chronique lors de la prise de répaglinide et de chlorhydrate de metformine, car l'alcool potentialise les effets de la metformine HCl sur le métabolisme du lactate. De plus, le répaglinide et le chlorhydrate de metformine doivent être temporairement arrêtés avant chaque étude de radiocontraste intravasculaire et pendant chaque chirurgie.
L'apparition de l'acidose lactique est souvent subtile et ne s'accompagne que de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgie, essoufflement, somnolence croissante et détresse abdominale non spécifique. Une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes avec une acidose prononcée peuvent survenir. Le patient et le médecin du patient doivent être conscients de l'importance potentielle de ces symptômes, et le patient doit être informé immédiatement le médecin si vous vous présentez. Le répaglinide et le chlorhydrate de metformine doivent être retirés jusqu'à ce que la situation soit résolue. Des électrolytes sériques, des cétones, de la glycémie et, si cela est indiqué, du pH sanguin, des taux de lactate et même des taux de metformine sanguine peuvent être utiles. Une fois qu'un patient est stabilisé à n'importe quel niveau de dose de répaglinide et de chlorhydrate de metformine, les symptômes gastro-intestinaux qui sont courants au début du traitement sont peu susceptibles d'être liés au médicament. Plus tard, les symptômes gastro-intestinaux peuvent être dus à une acidose lactique ou à d'autres maladies graves.
Chez les patients prenant du répaglinide et du chlorhydrate de metformine, valeurs de jeûne pour le lactate plasmatique veineux au-dessus de la limite supérieure de la valeur normale, mais en dessous de 5 mmol / L, n'indiquent pas nécessairement une acidose lactique imminente et peuvent être causées par d'autres mécanismes tels que le diabète mal contrôlé ou l'obésité, une forte activité physique ou des problèmes techniques de manipulation des échantillons peuvent être expliqués.
L'acidose lactique doit être suspectée dans tout diabétique avec acidose métabolique sans signes d'acidocétose (cétonurie et cétonémie).
L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient atteint d'acidose lactique qui prend du répaglinide et du chlorhydrate de metformine, le médicament doit être arrêté immédiatement et des mesures de soutien générales doivent être prises. Étant donné que la metformine HCl est dialysable (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée. Une telle prise en charge entraîne souvent une inversion immédiate des symptômes et une récupération.
Fonction rénale altérée
Les patients atteints d'insuffisance rénale ne doivent pas recevoir de répaglinide et de chlorhydrate de metformine.
Étant donné que la metformine est essentiellement excrétée dans le rein, la fonction rénale doit être évaluée et vérifiée comme d'habitude avant de commencer le traitement par le répaglinide et le chlorhydrate de metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients qui devraient présenter une insuffisance rénale sévère, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment et le répaglinide et le chlorhydrate de metformine arrêtés s'il n'y a aucun signe d'insuffisance rénale.
Examens radiologiques avec des agents de contraste iodés intravasculaires
Des études de contraste intravasculaire avec des matériaux iodés peuvent entraîner un changement aigu de la fonction rénale et ont été associées à une acidose lactique chez des patients recevant de la metformine HCl. Par conséquent, le répaglinide et le chlorhydrate de metformine doivent être temporairement arrêtés au moment ou avant la procédure chez les patients qui envisagent de le faire, et conservés pendant 48 heures après la procédure et ne doivent être restaurés qu'après que la fonction rénale a été réévaluée et jugée normale.
Fonction hépatique altérée
Une insuffisance hépatique a été associée à certains cas d'acidose lactique. Par conséquent, le répaglinide et le chlorhydrate de metformine doivent généralement être évités chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Consommation d'alcool
L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent être avertis de la consommation excessive d'alcool lors de la réception de répaglinide et de chlorhydrate de metformine.
Combinaison avec de la nph-insuline
répaglinide
Le répaglinide n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec de l'insuline nph.
Dans sept essais cliniques contrôlés, il y a eu six événements indésirables graves (1,4%) d'ischémie myocardique avec du répaglinide en association avec de l'insuline NPH par rapport à un événement (0,3%) chez des patients qui ont reçu à eux seuls de l'insuline.
Interaction avec les drogues
Le répaglinide est partiellement métabolisé par le CYP2C8 et le CYP3A4 et semble être un substrat pour le transporteur hépatique actif (protéine de transport d'anions organiques OATP1B1). Médicaments qui inhibent le CYP2C8, le CYP3A4 ou l'OATP1B1 (par ex. cyclosporine) peut augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide. Une réduction de la dose de répaglinide peut être nécessaire.
Le gemfibrozil a considérablement augmenté l'exposition au répaglinide. Par conséquent, les patients ne doivent pas prendre de répaglinide et de chlorhydrate de metformine avec du gemfibrozil.
Hypoglycémie
La plupart des médicaments hypoglycémiants, y compris le répaglinide, peuvent provoquer une hypoglycémie. Les patients qui n'ont pas été traités auparavant avec du méglitinide doivent être démarrés avec le plus petit composant de répaglinide disponible de répaglinide et de chlorhydrate de metformine pour réduire le risque d'hypoglycémie. Les patients âgés, les patients affaiblis ou souffrant de malnutrition et les patients atteints d'insuffisance surrénale ou hypophysaire ou d'intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles à l'hypoglycémie. L'hypoglycémie peut être difficile à détecter chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des médicaments de blocage β-adrénergiques.
Niveau de vitamine B12
Dans les études cliniques contrôlées avec la metformine HCl d'une durée de 29 semaines, une diminution des taux de vitamine B12 auparavant normaux dans le sérum a été observée chez environ 7% des patients sans manifestations cliniques à des niveaux sous-normaux. Cette découverte, peut-être due à une perturbation de l'absorption du B12 du complexe de facteurs intrinsèques B12, est rarement associée à une anémie et semble rapidement réversible avec l'arrêt de la supplémentation en metformine HCl ou en vitamine B12. La mesure annuelle des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients atteints de répaglinide et de chlorhydrate de metformine, et toute anomalie apparente doit être étudiée et traitée de manière adéquate.
Certaines personnes (personnes avec une absorption ou une absorption de calcium insuffisante B12 ou une absorption de calcium) semblent prédisposées au développement de niveaux de vitamine B12 sous-normaux. Des mesures de routine de la vitamine B12 sérique à des intervalles de 2 à 3 ans peuvent être utiles chez ces patients.
Interventions chirurgicales
L'utilisation de répaglinide et de chlorhydrate de metformine doit être temporairement suspendue pour la chirurgie (à l'exception des interventions mineures, qui ne sont pas associées à une alimentation restreinte et à une prise liquide) et ne doit être reprise que lorsque la prise orale du patient est reprise et que la fonction rénale est évaluée comme normal.
Perte de contrôle de la glycémie
Si un patient qui s'est stabilisé dans un diabétique est exposé à un stress tel que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, il peut y avoir une perte temporaire de contrôle de la glycémie. À ces moments, il peut être nécessaire de retenir le répaglinide et le chlorhydrate de metformine et d'administrer temporairement l'insuline. Le répaglinide et le chlorhydrate de metformine peuvent être restaurés après la fin de l'épisode aigu.
Utilisation de médicaments concomitants qui affectent la fonction rénale ou l'élimination de la metformine
Les médicaments concomitants qui affectent la fonction rénale ou provoquent des changements hémodynamiques importants ou peuvent affecter la disposition de la metformine, tels que les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale, doivent être utilisés avec prudence.
Conditions hypoxiques L'effondrement cardiovasculaire (choc) pour quelque cause que ce soit, l'insuffisance cardiaque aiguë, l'infarctus aigu du myocarde et d'autres conditions caractérisées par une hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements surviennent chez des patients recevant du répaglinide et du chlorhydrate de metformine, le médicament doit être arrêté immédiatement.
Changement de l'état clinique des patients atteints de diabète de type 2 précédemment contrôlé
Un patient atteint de diabète de type 2 qui a déjà été bien contrôlé avec du répaglinide et du chlorhydrate de metformine et qui développe des anomalies biologiques ou des maladies cliniques (en particulier des maladies vagues et mal définies) doit être examiné immédiatement pour détecter tout signe d'acidocétose ou d'acidose lactique. L'évaluation doit inclure les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et, si cela est indiqué, le pH sanguin, le lactate, le pyruvate et les niveaux de metformine. Si l'acidose survient sous l'une ou l'autre forme, le répaglinide et le chlorhydrate de metformine doivent être arrêtés immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être prises.
Résultats macrovasculaires
Il n'y a eu aucune étude clinique pour fournir des preuves concluantes d'une réduction du risque macrovasculaire avec du répaglinide et du chlorhydrate de metformine ou tout autre antidiabétique oral.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
répaglinide et chlorhydrate de metformine
Aucune expérience animale n'a été réalisée avec les produits combinés en répaglinide et en chlorhydrate de metformine pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse et l'altération de la fertilité. Les données suivantes sont basées sur des études réalisées avec les composants individuels.
répaglinide
Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 120 mg / kg / jour, la présence d'adénomes bénins de la thyroïde et du foie a augmenté chez le rat mâle. Les taux d'incidence plus élevés des tumeurs thyroïdiennes et hépatiques chez les rats mâles étaient à une dose plus faible de 30 mg / kg / jour ou. 60 mg / kg / jour non observé (qui au-dessus du 15 ou.
Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour, aucun signe de cancérogénicité chez la souris n'a été trouvé (ce qui correspond environ à 125 fois l'exposition clinique en mg / m²).
Le répaglinide était dans un certain nombre d'in vivo et études in vitro non génotoxiques : Mutagenèse bactérienne (test d'Ames), in vitro test de mutation sur cellules avant dans les cellules V79 (HGPRT), in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, synthèse d'ADN imprévue et répliquante dans le foie de rat et tests in vivo de micronoyaux de souris et de rats.
Dans une étude de fertilité chez le rat, le répaglinide a été administré à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (qui sont plus de 40 fois l'exposition clinique en mg / m²).
Metformine HCl
Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour, l'incidence des polypes de l'utérus stromal bénin a augmenté chez les rats femelles à 900 mg / kg / jour (qui est environ quatre fois la dose humaine quotidienne maximale recommandée de 2000 mg de métholine HCl, composant de répaglinide et de chlorhydrate de metformine à base de mg / m²).
Aucun signe de cancérogénicité chez la souris n'a été trouvé dans une étude de cancérogénicité de 91 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour (il s'agit d'environ quatre fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg de métformine HCl, composant de répaglinide et de chlorhydrate de metformine à base de mg / m²).
Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de metformine-HCl dans le seul texte suivant in vitro - tests: test d'Ames (S. typhimurium), test de mutation génique (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberration chromosomique (lymphocytes humains). Les résultats du test in vivo du micronoyau chez la souris étaient également négatifs.
Dans une étude de fertilité chez le rat, la metformine HCl a été administrée à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (il s'agit d'environ trois fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg de méthformine HCl, composant du répaglinide et du chlorhydrate de metformine à base de mg / m²).
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes avec du répaglinide et du chlorhydrate de metformine ou ses composants individuels. Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse humaine, le répaglinide et le chlorhydrate de metformine, comme d'autres agents antidiabétiques, ne doivent être utilisés pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.
Aucune expérience animale n'a été réalisée avec les produits combinés en répaglinide et en chlorhydrate de metformine. Les données suivantes sont basées sur des études qui ont été réalisées individuellement avec du répaglinide ou de la metformine.
répaglinide
Le répaglinide n'a pas été tératogène chez le rat à des doses 40 fois et le lapin à environ 0,8 fois l'exposition clinique (en mg / m²) pendant la grossesse. Les descendants des mères de rats qui ont été exposés au répaglinide à une exposition clinique de 15 fois en mg / m² - au cours des jours 17 à 22 de la grossesse et pendant l'allaitement ont développé des déformations squelettiques non tératogènes, qui ont consisté à raccourcir, épaissir et plier l'humérus pendant la période postnatale . Cet effet n'a pas été observé à des doses allant jusqu'à 2,5 fois l'exposition clinique (en mg / m & sup2; - base) les jours 1 à 22 de la grossesse ou à des doses plus élevées pendant les jours 1 à 16 de la grossesse. L'exposition humaine pertinente n'a pas encore eu lieu et, par conséquent, la sécurité de l'administration de répaglinide pendant la grossesse ou l'allaitement ne peut pas être démontrée.
Metformine HCl
La metformine HCl seule n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela correspond à une exposition d'environ deux et six fois la dose quotidienne humaine efficace presque maximale de 2000 mg de la composante HCl de la metformine du répaglinide et du chlorhydrate de metformine sur la base de comparaisons de la surface corporelle pour les rats et. La détermination des concentrations fœtales a montré une barrière placentaire partielle contre la metformine.
Mères qui allaitent
Aucune étude n'a été réalisée sur des animaux en lactation avec l'association de fixdose répaglinide et chlorhydrate de metformine. Dans les études avec des composants individuels, le répaglinide et la metformine sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.
répaglinide
Dans les études de reproduction chez le rat, des taux mesurables de répaglinide dans le lait maternel des mères ont été détectés et une glycémie plus faible a été observée chez les chiots. Des études de cross-favoris ont montré que des changements squelettiques pouvaient être induits dans les chiots témoins soignés par les mères traitées, bien que cela se soit produit dans une moindre mesure que chez les chiots traités par l'utérus.
Metformine HCl
Des études sur des rats allaitants atteints de metformine HCl montrent qu'elle est excrétée dans le lait et atteint des valeurs comparables à celles du plasma. On ne sait pas si le répaglinide ou la metformine sont excrétés dans le lait maternel. Le répaglinide et le chlorhydrate de metformine ne sont pas recommandés chez les mères allaitantes car ils peuvent provoquer une hypoglycémie chez les nourrissons allaités.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité du répaglinide et du chlorhydrate de metformine chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Le répaglinide et le chlorhydrate de metformine ne sont pas recommandés chez les enfants.
Application gériatrique
Les volontaires sains traités avec 2 mg de répaglinide avant chacun des 3 repas n'ont montré aucune différence significative dans la pharmacocinétique du répaglinide entre le groupe de patients <65 ans et ceux & 65 ans. Chez les patients d'âge avancé, le répaglinide et le chlorhydrate de metformine doivent être soigneusement titrés pour déterminer la dose minimale pour des effets glycémiques suffisants car le vieillissement est associé à une diminution de la fonction rénale. Chez les patients âgés, en particulier ceux âgés de 80 ans, l'ajustement de la dose de répaglinide et de chlorhydrate de metformine doit être basé sur une évaluation minutieuse de la fonction rénale.
répaglinide et chlorhydrate de metformine
Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains (Tableau 2) a montré que le répaglinide et le chlorhydrate de metformine (répaglinide / metformine HCl) Les comprimés combinés à 1 mg / 500 mg et 2 mg / 500 mg sont bioéquivalents pour l'administration simultanée de doses appropriées de répaglinide et de metformine HCl en comprimés uniques. La proportionnalité de la dose de répaglinide a été démontrée pour le répaglinide et le chlorhydrate de metformine (2 mg / 500 mg) et le répaglinide et le chlorhydrate de metformine (1 mg / 500 mg).
Tableau 2: paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) du répaglinide et de la metformine
Traitement | N | Paramètre pharmacocinétique | |
AUC (ng & ml; h / mL) | Cmax (ng / mL) | ||
répaglinide | |||
a | 55 | 34,5 (13,3) | 26,0 (13,7) |
B | 55 | 35,0 (13,2) | 23,7 (12,5) |
C | 55 | 17,6 (6,6) | 12,9 (6,9) |
Metformine | |||
55 | 6041,9 (1494,6) | 838,8 (210,2) | |
B | 55 | 5871,6 (1352,6) | 805,9 (160,3) |
C | 55 | 5948,9 (1442,0) | 799,4 (174,6) |
Traitement: a = 2 mg / 500 mg de répaglinide et de comprimé de chlorhydrate de metformine B = 2 mg de comprimé de répaglinide + 500 mg de comprimé de metformine HCl C = 1 mg / 500 mg de répaglinide et de comprimé de chlorhydrate de metformine |
Absorption et biodisponibilité
répaglinide: après administration orale unique et multiple chez des volontaires sains ou chez des patients atteints de diabète de type 2, les valeurs maximales de médicament plasmatique (CMAX) surviennent dans l'heure (Tmax). Le répaglinide est excrété de la circulation sanguine à une demi-vie d'environ 1 heure. La biodisponibilité absolue moyenne est de 56%. Lorsque le répaglinide a été administré avec de la nourriture, le Tmax moyen n'a pas été modifié, mais la Cmax et l'ASC moyennes (zone inférieure à la courbe de concentration de temps / plasma) ont été augmentées de 20% ou.
Metformine HCl: La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine HCl à 500 mg dans des conditions de jeûne est d'environ 50% à 60%. Des études avec des doses orales de comprimés de metformine HCl de 500 mg à 1 500 mg et de 850 mg à 2 550 mg indiquent que la proportionnalité de la dose fait défaut à des doses croissantes, ce qui est dû à une absorption réduite plutôt qu'à un changement d'élimination. Les aliments réduisent l'étendue et retardent légèrement l'absorption de la metformine, comme une concentration de crête inférieure de 40% (Cmax) une plage inférieure de 25% à la concentration plasmatique (AUC) et une prolongation de 35 minutes du temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) après administration d'un seul comprimé de 850 mg de metformine HCl avec de la nourriture par rapport au même comprimé avec le jeûne administré.. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnue.
Distribution
répaglinide: Après administration intraveineuse (IV) chez des volontaires sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 31 L et la clairance corporelle totale (CL) de 38 L / H. La liaison aux protéines et la liaison à l'albumine sérique humaine étaient supérieures à 98%.
Metformine HCl: le volume apparent de distribution (V / F) de la metformine après une dose unique orale de 850 mg de fraude en moyenne 654 ± 358 L. la metformine est liée par négligence aux protéines plasmatiques. La metformine est divisée en érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques et schémas posologiques habituels de metformine HCl, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la metformine sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement <1 μg / ml. Au cours d'études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales de metformine n'ont pas dépassé 5 μg / ml même à des doses maximales.
Métabolisme et élimination
répaglinide: le répaglinide est complètement métabolisé par biotransformation oxydative et conjugaison directe avec l'acide glucuronique soit après dose intraveineuse ou orale. Les principaux métabolites sont l'acide dicarboxylique oxydé (M2), l'amine aromatique (M1) et l'acylglucuronide (M7). Il a été démontré que le système enzymatique du cytochrome P-450, en particulier les 2C8 et 3A4, est impliqué dans la N-désalkylation du répaglinide en M2 et l'oxydation en M1. Les métabolites ne contribuent pas aux effets hypoglycémiants du répaglinide. Dans les 96 heures suivant le dosage 14Le répaglinide C en dose unique, environ 90% du radiomarqueur dans les fèces et environ 8% dans l'urine ont été récupérés. Seulement 0,1% de la dose est supprimée dans l'urine en tant que composé d'origine. Le métabolite principal (M2) représentait 60% de la dose administrée. Moins de 2% du médicament a été récupéré dans les fèces. Le répaglinide semble être un substrat pour le transporteur actif d'absorption hépatique (anion organique qui transporte la protéine OATP1B1).
Metformine HCl: Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets normaux montrent que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou d'excrétion biliaire. La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures, la demi-vie de la sécrétion plasmatique étant d'environ 6,2 heures. La demi-vie d'élimination dans le sang est d'environ 17,6 heures, ce qui indique que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de la distribution.