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Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 06.04.2022
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La xigduo (dapagliflozine et metformine HCL à libération prolongée) est indiquée comme complément au régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement par la dapagliflozine et la metformine est approprié.
Restrictions d'application
Xigduo n'est pas recommandé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou d'acidocétose diabétique.
Posologie recommandée
- Les prestataires de soins de santé doivent individualiser la dose initiale de Xigduo en fonction du traitement actuel du patient.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Évaluez la fonction rénale avant et après le traitement par Xigduo.
Xigduo est contre-indiqué chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire (eGFR) est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m².
Aucun ajustement posologique de Xigduo n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (eGFR de 60 ml / min / 1,73 m² ou plus).
Abandonner dans l'imagerie contrastée iodée
Arrêtez Xigduo au moment ou avant une procédure de contraste iodé chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque, ou chez les patients qui reçoivent un contraste iodé intra-artériel. ÉGFR 48 heures à l'aide de la procédure d'imagerie; redémarrez Xigduo lorsque la fonction rénale est stable.
xigduo est contre-indiqué chez les patients avec:
- Insuffisance rénale modérée à sévère (eGFR inférieur à 60 ml / min / 1,73 m²), maladie rénale terminale ou dialyse.
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à la dapagliflozine ou d'hypersensibilité au chlorhydrate de metformine.
- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique, avec ou sans coma. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
Il y a eu des cas d'acidose lactique associée à la metformine après commercialisation, y compris des cas mortels. Ces cas ont commencé subtilement et se sont accompagnés de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgie, douleurs abdominales, essoufflement ou somnolence accrue; Cependant, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes sont survenues avec une acidose sévère.
L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par une augmentation des concentrations de lactate dans le sang ( > 5 mmol / litre) anion - acidose (sans aucun signe de kétonurie ou de kétonémie) et un rapport lactate-pyruvate accru; taux plasmatiques de metformine généralement> 5 mcg / mL. La metformine réduit l'absorption hépatique de lactate augmentant le taux sanguin de lactate, qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier pour les patients à haut risque.
Si une acidose lactique associée à la metformine est suspectée, des mesures de soutien générales doivent être prises immédiatement à l'hôpital, ainsi que l'arrêt immédiat de Xigduo.
Chez les patients traités par Xigduo avec diagnostic ou forte suspicion d'acidose lactique, une hémodialyse immédiate est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée (le chlorhydrate de metformine est dialysable avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / minute dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse a souvent inversé les symptômes et la récupération.
Informez les patients et vos familles des symptômes de l'acidose lactique et, si ces symptômes apparaissent, dites-leur d'arrêter XIGDUO XR et de signaler ces symptômes à votre médecin.
Pour chacun des facteurs de risque connus et possibles d'acidose lactique associée à la metformine, des recommandations sont données ci-dessous pour réduire le risque d'acidose lactique associée à la metformine et pour la gérer
Insuffisance rénale
Des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine sont survenus principalement chez des patients présentant une insuffisance rénale significative. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'insuffisance rénale sévère, car la metformine est essentiellement excrétée par voie rénale. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient comprennent:
Avant de lancer Xigduo, vous recevrez un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR).
Xigduo est contre-indiqué chez les patients dont le eGFR est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m².
Recevez un eGFR au moins une fois par an chez tous les patients prenant Xigduo. La fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment chez les patients présentant un risque accru de développer une insuffisance rénale (par ex. les personnes âgées).
Interaction avec les drogues
La co-administration de Xigduo avec certains médicaments peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: ceux qui altèrent la fonction rénale entraînent un changement hémodynamique significatif, perturbent l'équilibre acide-base ou augmentent l'accumulation de metformine (par ex. médicaments cationiques). Par conséquent, envisagez une surveillance plus fréquente des patients.
65 ans ou plus
Le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient, car les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Évaluez la fonction rénale plus souvent chez les personnes âgées.
Études radiologiques avec des agents de contraste: l'administration d'agents de contraste iodés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a entraîné une diminution aiguë de la fonction rénale et la survenue d'une acidose lactique. Arrêtez Xigduo au moment ou avant une procédure de contraste iodé chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hépatique, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque, ou chez les patients qui reçoivent un contraste iodé intra-artériel. Évaluez à nouveau l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrez Xigduo si la fonction rénale est stable.
Chirurgie et autres procédures
Le maintien des aliments et des fluides pendant la chirurgie ou d'autres procédures peut augmenter le risque d'épuisement volumique, d'hypotension et d'insuffisance rénale. Xigduo doit être temporairement arrêté tandis que les patients ont un apport alimentaire et un apport hydrique limités.
Conditions hypoxiques
Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine sont survenus dans une insuffisance cardiaque aiguë (en particulier hypoperfusion et hypoxémie). L'effondrement cardiovasculaire (choc), l'infarctus aigu du myocarde, la septicémie et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements se produisent, arrêtez Xigduo.
Consommation excessive d'alcool
L'alcool potentialise les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine. Avertissez les patients d'une consommation excessive d'alcool tout en recevant XIGDUO XR
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique se sont développés avec des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être attribué à une clairance du lactate perturbée, ce qui entraîne des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez d'utiliser Xigduo chez les patients présentant des tests cliniques ou de laboratoire pour une maladie du foie.
Hypotension
La dapagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire. Une hypotension symptomatique peut survenir après le début de la dapagliflozine, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale (eGFR inférieur à 60 ml / min / 1, 73 m²), les patients âgés ou les patients atteints de diurétiques abrasifs.
Avant de commencer Xigduo chez les patients présentant une ou plusieurs de ces caractéristiques, l'état du volume doit être évalué et corrigé. Surveillez les signes et symptômes d'hypotension après le début du traitement.
Kétoazidose
Des rapports d'acidocétose, une affection mortelle grave qui nécessite une hospitalisation urgente, ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 qui ont un co-transporteur de glucose sodique-2 (SGLT2) - Inhibiteurs, y compris la dapagliflozine, identifié. Des cas mortels d'acidocétose ont été rapportés chez des patients recevant de la dapagliflozine. Xigduo n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de diabète sucré de type 1.
Les patients traités par Xigduo qui présentent des signes et des symptômes compatibles avec une acidose métabolique sévère doivent être examinés pour l'acidocétose quelle que soit la glycémie, car une acidocétose associée à Xigduo peut survenir, même si la glycémie est inférieure à 250 mg / dL. Si une acidocétose est suspectée, Xigduo doit être arrêté, le patient examiné et un traitement immédiat doit être instauré. Le traitement de l'acidocétose peut nécessiter un remplacement de l'insuline, du liquide et des glucides.
Dans de nombreux rapports post-commercialisation, et en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, la présence d'acidocétose n'a pas été immédiatement reconnue et le début du traitement a été retardé car la glycémie était inférieure aux valeurs généralement attendues pour l'acidocétose diabétique (souvent moins de 250 mg / dL). Les signes et symptômes de la présentation étaient compatibles avec la déshydratation et l'acidose métabolique sévère, et comprenaient des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un malaise général et un essoufflement. Dans certains cas, mais pas dans tous, des facteurs prédisposant à l'acidocétose, tels que la réduction de la dose d'insuline, la maladie fébrile aiguë, l'apport calorique réduit dû à une maladie ou à une intervention chirurgicale, les troubles pancréatiques qui indiquent une carence en insuline (par ex., Diabète de type 1, antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique) et abus d'alcool identifiés.
Avant de commencer Xigduo, tenez compte des facteurs d'historique des patients qui peuvent prédisposer à l'acidocétose, y compris la carence en insuline pancréatique pour quelque raison que ce soit, la restriction calorique et l'abus d'alcool. Chez les patients traités par Xigduo, vous devez envisager de surveiller l'acidocétose et d'arrêter temporairement le xigduo dans des situations cliniques connues pour prédisposer à l'acidocétose (par ex. jeûne prolongé dû à une maladie aiguë ou à une intervention chirurgicale) .
Lésion rénale aiguë et altération de la fonction rénale
La dapagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire et peut entraîner une dysfonction rénale. Des cas de lésions rénales aiguës après commercialisation ont été signalés, dont certains nécessitent une hospitalisation et une dialyse chez des patients recevant de la dapagliflozine: certains rapports ont affecté des patients de moins de 65 ans.
Avant de commencer Xigduo, tenez compte des facteurs qui peuvent prédisposer les patients à des lésions rénales aiguës, notamment l'hypovolémie, l'insuffisance rénale chronique, l'insuffisance cardiaque congestive et les médicaments concomitants (diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, ARB, AINS). Envisagez d'arrêter temporairement xigduo si la prise orale est réduite (par ex. maladie aiguë ou jeûne) ou perte de liquide (maladie gastro-intestinale ou chaleur excessive). surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de lésions rénales aiguës. En cas de blessure aiguë au rein, arrêtez immédiatement Xigduo et commencez le traitement.
La dapagliflozine augmente la créatinine sérique et réduit l'eGFR. Les patients âgés et les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent être plus sensibles à ces changements. Des effets secondaires liés à la fonction rénale peuvent survenir après le début de Xigduo. La fonction rénale doit être évaluée avant de démarrer Xigduo puis surveillée périodiquement. Xigduo est contre-indiqué chez les patients dont le eGFR est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m².
Urosepsie et pyélonéphrite
Des cas d'infections graves des voies urinaires, y compris l'urose et la pyélonéphrite, ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2, y compris la dapagliflozine. Le traitement par les inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Évaluez les patients pour détecter les signes et symptômes d'infections des voies urinaires et traitez-les immédiatement si cela est indiqué.
Utilisation Avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie
Dapagliflozine
Les sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. La dapagliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie en association avec la sécrétion d'insuline ou d'insuline. Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en association avec Xigduo.
chlorhydrate de metformine
L'hypoglycémie ne survient pas chez les patients qui reçoivent de la metformine seule dans des conditions normales d'utilisation, mais peut se produire si l'apport calorique est médiocre, si l'entraînement intense n'est pas compensé par une supplémentation calorique, ou lorsqu'il est utilisé simultanément avec d'autres agents hypoglycémiants (tels que sulfonylurées et insuline) ou éthanol. Les patients âgés, affaiblis ou mal nourris ainsi que les patients atteints de glande surrénale - ou d'insuffisance hypophysaire ou d'intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à détecter chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des médicaments bêta-adrénergiques.
Concentrations de vitamine B12
Dans les études cliniques contrôlées avec la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des taux sous-normaux de vitamine B12 auparavant normaux dans le sérum sans manifestations cliniques a été observée chez environ 7% des patients. Cependant, cette diminution, peut-être due à une perturbation de l'absorption du B12 du complexe de facteurs intrinsèques B12, est très rarement associée à l'anémie et semble rapidement réversible avec l'arrêt de la supplémentation en metformine ou en vitamine B12. La mesure annuelle des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients prenant Xigduo et toute anomalie évidente doit être étudiée et traitée de manière adéquate.
Certaines personnes (personnes avec une absorption ou une absorption de calcium insuffisante B12 ou une absorption de calcium) semblent prédisposées au développement de niveaux de vitamine B12 sous-normaux. Des mesures de routine de la vitamine B12 sérique à des intervalles de 2 à 3 ans peuvent être utiles chez ces patients.
Infections mycotiques génitales
La dapagliflozine augmente le risque d'infections mycotiques génitales. Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales ont développé des infections mycotiques génitales plus courantes. Surveillez et traitez de manière appropriée.
Le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) augmente
Des augmentations de LDL-C se produisent avec la dapagliflozine. Surveillez LDL-C et traitez pour chaque norme de soins après avoir initié Xigduo.
Cancer de la vessie
Dans 22 essais cliniques, des cas de cancer de la vessie nouvellement diagnostiqués ont été rapportés chez 10/6045 patients (0,17%) traités par la dapagliflozine et 1/3512 patients (0,03%) traités par placebo / comparateur. Après avoir exclu les patients qui ont été exposés au médicament pendant moins d'un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y a eu 4 cas avec de la dapagliflozine et aucun cas avec placebo / comparateur. Les facteurs de risque de cancer de la bulle et l'hématurie (un indicateur potentiel des tumeurs préexistantes) ont été pesés entre le faible traitement au début de l'étude. Il y a eu trop peu de cas pour déterminer si ces événements étaient liés à la dapagliflozine.
Il n'y a pas suffisamment de données pour déterminer si la dapagliflozine a un effet sur les tumeurs vésicales existantes. Par conséquent, XIGDUO XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la vessie actif. Chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie, les avantages du contrôle de la glycémie sur les risques inconnus de récidive du cancer de Xigduo doivent être pris en compte.
Résultats macrovasculaires
Aucune étude clinique n'a fourni de preuve concluante d'atténuation du risque macrovasculaire avec Xigduo.
Informations sur les conseils aux patients
Veuillez vous référer Étiquette de patient approuvée par la FDA (guide de médication).
Instructions
Instruisez le patient à Guide de médicaments Lisez avant de commencer le traitement par Xigduo et relisez-le à chaque renouvellement de la prescription.
Informez les patients sur les risques et avantages potentiels de Xigduo et sur les formes alternatives de thérapie. Informer également les patients sur l'importance de respecter les instructions nutritionnelles, l'activité physique régulière, la surveillance régulière de la glycémie et les tests HbA1c, la détection et le traitement de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie, et l'évaluation des complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin dans des situations stressantes telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, car le besoin de médicaments peut changer.
Dites aux patients que l'incidence de l'hypoglycémie peut être augmentée si Xigduo est ajouté à la sécrétion d'insuline (par ex. sulfonylurée) ou insuline.
Demandez au patient d'informer immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou sur le point de devenir enceinte. Sur la base des données animales, Xigduo peut provoquer des dommages fœtaux au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Demandez au patient d'informer immédiatement votre médecin si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter. On ne sait pas si Xigduo est excrété dans le lait maternel; sur la base des données animales, cependant, Xigduo peut nuire aux nourrissons qui allaitent.
Dites aux patients que les effets indésirables les plus courants associés à l'utilisation de Xigduo sont les infections mycotiques génitales féminines, la nasopharyngite, les infections des voies urinaires, la diarrhée, les maux de tête, les nausées et les vomissements.
Demandez aux patients que XIGDUO XR doit être avalé entier et non écrasé ou mâché, et que les ingrédients inactifs peuvent parfois être éliminés dans les fèces sous forme de masse molle pouvant ressembler au comprimé d'origine.
Demandez aux patients de prendre Xigduo uniquement comme prescrit. Si une dose est oubliée, conseillez au patient de la prendre dès que vous vous en souvenez, sauf s'il est presque temps pour la prochaine dose, auquel cas le patient doit ignorer la dose oubliée et le médicament régulièrement au prochain délai prévu. Informez les patients de ne pas prendre 2 comprimés de XIGDUO XR en même temps, sauf indication contraire de votre médecin.
Acidose lactique
Informez les patients sur les risques d'acidose lactique dus au composant metformine et vos symptômes et conditions qui prédisposent à votre développement. Recommander au patient d'arrêter Xigduo immédiatement et d'informer immédiatement votre médecin si une hyperventilation inexpliquée, une myalgie, un malaise, une somnolence inhabituelle, des étourdissements, un rythme cardiaque lent ou irrégulier, une sensation de froid (en particulier dans les extrémités) ou d'autres symptômes non spécifiques se produisent. Les symptômes gastro-intestinaux apparaissent souvent au début du traitement par la metformine et peuvent survenir au début du traitement par Xigduo; cependant, informez les patients de consulter votre médecin si vous développez des symptômes non résolus. Bien qu'il soit peu probable que les symptômes gastro-intestinaux apparaissent après la stabilisation soient liés au médicament, les symptômes doivent être examinés pour déterminer s'il peut s'agir d'une acidose lactique ou de toute autre affection grave.
Informez les patients contre une consommation excessive d'alcool tout en recevant Xigduo.
Informez les patients sur l'importance des tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lorsqu'ils sont traités par Xigduo.
Demandez aux patients d'informer votre médecin avant toute intervention chirurgicale ou radiologique que vous prenez Xigduo, car il peut être nécessaire d'arrêter temporairement de prendre Xigduo jusqu'à ce que la fonction rénale soit confirmée comme normale.
Hypotension
Informez les patients qu'une hypotension symptomatique peut survenir avec Xigduo et conseillez-vous de contacter votre médecin si de tels symptômes surviennent. Dites aux patients que la déshydratation peut augmenter le risque d'hypotension et avoir un apport hydrique adéquat.
Kétoazidose
Dites aux patients que l'acidocétose est une maladie grave mettant la vie en danger. Des cas d'acidocétose ont été rapportés lors de l'utilisation de la dapagliflozine. Demandez aux patients de vérifier les cétones (si possible) si des symptômes correspondant à l'acidocétose surviennent, même si la glycémie n'est pas augmentée. Si des symptômes d'acidocétose (y compris des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue et un essoufflement) apparaissent, informez les patients d'arrêter Xigduo et consultez immédiatement un médecin.
Dommages rénaux aigus
Dites aux patients que des lésions rénales aiguës ont été rapportées lors de l'utilisation de la dapagliflozine. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils ont une diminution de la prise orale (due à des maladies aiguës ou au jeûne) ou une perte de liquide accrue (due à des vomissements, à de la diarrhée ou à une chaleur excessive) car il peut être approprié d'utiliser Xigduo dans ces contextes pour annuler temporairement.
Infections graves des voies urinaires
Informez les patients sur le potentiel d'infections des voies urinaires qui peuvent être graves. Donnez-vous des informations sur les symptômes des infections des voies urinaires. Vous conseiller de consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes surviennent.
Infections mycotiques génitales chez la femme (par ex. Vulvovaginite)
Dites aux patientes que des infections vaginales à levures peuvent survenir et parlez-leur des signes et symptômes des infections vaginales à levures. Conseils sur les options de traitement et quand consulter un médecin.
Infections mycotiques génitales chez les hommes (par ex. balanite)
Informer les patients masculins que les infections à levures péniennes (par ex. une balanite ou une balanoposthite) peut survenir, en particulier chez les patients ayant des antécédents. Parlez-nous des signes et symptômes de la balanite et de la balanoposthite (éruption cutanée ou rougeur du gland ou prépuce du pénis). Conseils sur les options de traitement et quand consulter un médecin.
réactions d'hypersensibilité
Informer les patients que les réactions d'hypersensibilité graves (par ex. urticaire et œdème de Quincke) ont été rapportés avec les composants de XIGDUO XR. Conseillez aux patients de signaler immédiatement les signes ou symptômes suggérant une réaction allergique ou un œdème de Quincke, et arrêtez de prendre le médicament jusqu'à ce que vous ayez consulté les prescripteurs.
Cancer de la vessie
Dites aux patients que vous signalerez immédiatement des signes d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes pouvant être liés au cancer de la vessie.
Tests de laboratoire
En raison du mécanisme d'action de la dapagliflozine, les patients prenant Xigduo testent positivement le glucose dans l'urine.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Xigduo
Aucune étude animale avec Xigduo n'a été réalisée pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études avec la dapagliflozine et la metformine individuellement.
Dapagliflozine
La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs à l'une des doses chez la souris ou le rat, qui ont été évaluées dans des études de cancérogénicité de deux ans. Les doses orales chez la souris étaient de 5, 15 et 40 mg / kg / jour chez l'homme et de 2, 10 et 20 mg / kg / jour chez la femme, et les doses orales chez le rat étaient de 0,5, 2 et 10 mg / kg / jour pour hommes et femmes. Les doses les plus élevées évaluées chez la souris étaient d'environ 72 fois (hommes) et 105 fois (femmes) la dose clinique de 10 mg / jour en fonction de l'exposition à l'arène. Chez le rat, la dose la plus élevée était d'environ 131 fois (hommes) et 186 fois (femmes) la dose clinique de 10 mg / jour, basée sur l'exposition à l'arène.
La dapagliflozine était négative et positive dans un certain nombre de tests de mutagénicité sur les ames in vitro - tests de clastogénicité en présence de l'activation S9 et en concentrations ≥ 100 μg / mL. La dapagliflozine était négative pour la clastogénicité dans un certain nombre de in vivo - Études pour évaluer la réparation micronucléaire ou d'ADN chez le rat à une exposition multiple> 2100 fois la dose clinique.
Il n'y avait aucun signal de cancérogénicité ou de mutagénicité dans les expériences sur les animaux, ce qui indique que la dapagliflozine n'est pas un risque génotoxique pour l'homme.
La dapagliflozine n'a eu aucun effet sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles ou femelles traités lorsqu'elle a exposé des multiples ≤ 1708 et 998 fois les doses humaines maximales recommandées chez les hommes et les femmes, respectivement.
chlorhydrate de metformine
Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez le rat (dose de 104 semaines) et la souris (dose de 91 semaines) à des doses allant jusqu'à 900 ou inclus. Ces doses sont toutes deux environ 4 fois le MRHD de 2000 mg, sur la base de la comparaison de la surface corporelle. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvé chez les souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumoral n'a été observé dans la metformine chez les rats mâles. Cependant, il y a eu une incidence accrue de polypes d'utérus stromal bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour.
Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de metformine dans ce qui suit in vitro - tests: test d'Ames (S. typhimurium), test de mutation génique (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberration chromosomique (lymphocytes humains). Résultats dans le in vivo Le test du micronoyau de souris était également négatif.
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'elle est administrée à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour, soit environ 3 fois le MRHD, sur la base de comparaisons de la surface corporelle.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur Xigduo ou ses composants individuels chez la femme enceinte. Sur la base des résultats des études de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal, la dapagliflozine, un composant de Xigduo, peut affecter le développement et la maturation des reins. Une étude chez le rat juvénile a montré une incidence accrue et / ou des dilatations rénales pelviennes et tubulaires sévères à la dose la plus faible testée, soit environ 15 fois l'exposition clinique d'une dose de 10 mg.
Ces résultats se sont produits dans les expositions aux médicaments pendant les périodes de développement animal qui sont en corrélation avec les deuxième et troisième trimestres tardifs de la grossesse humaine. Envisagez des thérapies alternatives appropriées pendant la grossesse, en particulier au cours des deuxième et troisième trimestres. Xigduo ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Dapagliflozine
Dans une étude de toxicité juvénile, une augmentation du poids rénal et des dilatations pelviennes et tubulaires rénales à tous les niveaux ont été rapportées lorsque la dapagliflozine a été administrée directement à de jeunes rats du jour postnatal (PND) 21 au PND 90 à des doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / jour. L'exposition à la dose la plus faible testée était de 15 fois la dose clinique maximale basée sur l'ASC. Les dilatations rénales et tubulaires observées chez les jeunes animaux ne se sont pas complètement inversées au cours de la phase de récupération d'environ un mois.
Dans une étude de développement prénatal et postnatal, des rats maternels de 6 ans. jour de grossesse jusqu'à 21 heures. jour de lactation dosé à des doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / jour, et les chiots ont été indirectement exposés in utero et tout au long de la lactation. Une incidence accrue ou une dilatation sévère de la couverture rénale a été observée chez la progéniture adulte de mères traitées à 75 mg / kg / jour (exposition de la fraude à la mère et au chiot à la dapagliflozine 1415 fois ou. 137 fois les valeurs humaines dans la dose clinique). Des réductions du poids corporel des petits liées à la dose ont été observées à des doses ≥ 1 mg / kg / jour (environ ≥ 19 fois la dose clinique)). À 1 mg / kg / jour ou environ 19 fois la dose clinique, aucun effet indésirable sur les critères d'évaluation du développement n'a été trouvé.
Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la dapagliflozine a été administrée pendant des intervalles qui coïncident avec la première période de l'organogenèse chez l'homme. Aucune toxicité pour le développement n'a été observée chez le lapin à une dose testée. Chez le rat, la dapagliflozine n'était ni embryo-mortelle ni tératogène à des doses allant jusqu'à 75 mg / kg / jour ou 1441 fois la dose clinique maximale de 10 mg. À des doses plus élevées chez le rat, des malformations des vaisseaux sanguins, des côtes, des vertèbres, de la manubria et des variations squelettiques ont été observées chez les fœtus à 150 mg / kg ou 2344 fois la dose clinique de 10 mg.
chlorhydrate de metformine
La metformine n'était pas tératogène chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela correspond à une exposition d'environ 2 et 6 fois le MRHD de 2000 mg sur la base de comparaisons de surface corporelle pour les rats ou. La détermination des concentrations fœtales a montré une barrière placentaire partielle contre la metformine.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si Xigduo est excrété dans le lait maternel. Dans les études menées avec les composants individuels, la dapagliflozine (qui atteint 0,49 fois le plasma maternel) et la metformine dans le lait des rates allaitantes sont excrétées.
Données chez les adolescents Les rats directement exposés à la dapagliflozine ont montré un risque pour le rein en développement (bassin rénal et dilatations tubulaires) pendant la maturation. Étant donné que la maturation du rein humain dans l'utérus et au cours des 2 premières années de vie se produit lorsque l'exposition à la lactation peut se produire, il peut y avoir un risque pour le rein humain en développement. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets secondaires graves de la dapagliflozine peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent, il convient de décider si l'allaitement doit être arrêté ou Xigduo doit être arrêté, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Xigduo chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Application gériatrique
Xigduo
Selon l'âge, aucun changement n'est recommandé pour la posologie de xigduo. Une évaluation plus fréquente de la fonction rénale est recommandée chez les personnes âgées.
Dapagliflozine
Au total, 1424 (24%) des 5936 patients traités par la dapagliflozine avaient 65 ans et plus et 207 (3,5%) patients avaient 75 ans et plus dans un pool de 21 études cliniques de sécurité et d'efficacité contrôlées en double aveugle de la dapagliflozine. Après vérification de la fonction rénale (eGFR), l'efficacité était similaire chez les patients de moins de 65 ans et de plus de 65 ans. Chez les patients âgés de 65 ans, une proportion plus élevée de patients traités par la dapagliflozine a eu des effets secondaires liés à l'épuisement volumique et à une insuffisance ou une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo.
chlorhydrate de metformine
Les essais cliniques contrôlés avec la metformine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer si vous répondiez différemment des patients plus jeunes, bien que d'autres expériences cliniques rapportées n'aient trouvé aucune différence dans les réactions entre les personnes âgées et les jeunes patients. On sait que la metformine est significativement excrétée dans le rein et que le risque d'acidose lactique avec la metformine est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que la maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse, reflétant la risque d'acidose lactique. Évaluez la fonction rénale plus souvent chez les personnes âgées.
Patients présentant une insuffisance rénale légère (eGFR et ge; 60 à <90 ml / min / 1,73 m²)
Dapagliflozine
Le pool de 21 études cliniques de sécurité et d'efficacité en double aveugle, actives et contrôlées contre placebo (dapagliflozine en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques) comprenait 53% (4906/9339) des patients présentant une insuffisance rénale légère. Le profil d'innocuité chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est similaire à celui de la population générale.
Insuffisance hépatique
L'utilisation de la metformine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée à certains cas d'acidose lactique. Xigduo n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Les effets indésirables importants suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquette:
- Acidose lactique
- Hypotension
- Kétoazidose
- Lésion rénale aiguë et insuffisance rénale
- Urosepsie et pyélonéphrite
- Utilisation avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie
- Concentrations de vitamine B12
- Infections mycotiques génitales
- Le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) augmente
- Cancer de la vessie
expérience des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Dapagliflozine et chlorhydrate de metformine
Les données d'un groupe prédéterminé de patients de 8 études à court terme contrôlées contre placebo avec la dapagliflozine qui ont été co-administrées avec la metformine ont été utilisées pour évaluer la sécurité. Ce pool comprenait plusieurs études supplémentaires (métformine seule et en association avec un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase-4 [DPP4] et metformine ou insuline et metformine, 2 premières combinaisons avec des études de metformine et 2 études chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires [CVD] et de diabète de type 2 qui a reçu votre traitement habituel. Pour les études impliquant une thérapie de fond avec et sans metformine, seuls les patients recevant de la metformine ont été inclus dans le pool contrôlé par placebo de l'étude 8. Dans ces 8 études, 983 patients ont été traités avec 10 mg de dapagliflozine et de metformine une fois par jour et 1185 avec un placebo et de la metformine. Ces 8 études offrent une durée d'exposition moyenne de 23 semaines. L'âge moyen de la population était de 57 ans et 2% de plus de 75 ans. Cinquante-quatre pour cent (54%) de la population étaient des hommes; 88% de blancs, 6% d'asiatiques et 3% de noirs ou afro-américains. Au départ, la population souffrait de diabète en moyenne depuis 8 ans, l'hémoglobine A1c moyenne (HbA1c) était de 8,4% et la fonction rénale était normale ou légère chez 90% des patients et modérément altérée chez 10% des patients.
L'incidence globale des événements indésirables dans le pool à court terme contrôlé par placebo avec 8 études chez des patients traités par 10 mg de dapagliflozine et de metformine était de 60,3% contre 58,2% pour le placebo et le groupe métformiste. L'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables chez les patients recevant 10 mg de dapagliflozine et de la metformine était de 4% contre 3,3% pour les groupes placebo et métformiste. Les événements les plus fréquemment rapportés qui ont entraîné l'arrêt du traitement et ont été signalés chez au moins 3 patients traités par 10 mg de dapagliflozine et de metformine étaient une dysfonction rénale (0,7%), une augmentation de la créatinine sanguine (0,2%), une diminution de la clairance rénale de la créatinine (0,2%) et infection des voies urinaires) (0,2%.
Le tableau 1 présente les effets secondaires courants associés à l'utilisation de la dapagliflozine et de la metformine. Ces effets indésirables ne se sont pas produits au départ, étaient plus fréquents dans la dapagliflozine et la metformine que dans le placebo, et sont survenus chez au moins 2% des patients traités par dapagliflozine 5 mg ou dapagliflozine 10 mg.
Tableau 1: Effets secondaires dans les études contrôlées contre placebo rapportés chez ≥ 2% des patients traités par dapagliflozine et metformine
Effets secondaires | % de patients | ||
Pool de 8 études contrôlées contre placebo | |||
Placebo et metformine N = 1185 | dapagliflozine 5 mg et metformine N = 410 | Dapagliflozine 10 mg et metformine N = 983 | |
infections mycotiques génitales féminines1 | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
Nasopharyngite | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
Infections des voies urinaires2 | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
< | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
1 | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
Infections mycotiques génitales masculines3 | 0 | 4.3 | 3.6 |
1 | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
1 | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
Douleurs au dos | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
1 | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
1 | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
1 | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
Dyslipidémie | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
Pharyngite | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
miction accrue4 | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
Inconfort lors de l'urination | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
1Les infections mycotiques génitales comprennent les effets indésirables suivants, qui sont répertoriés dans l'ordre de fréquence signalé pour les femmes: infection mycotique vulvovaginale, infection vaginale, infection génitale, vulvovaginite, infection génitale fongique, candidose vulvovaginale, abcès vulvale, candidose génitale et vaginite bactérienne. (N pour les femmes: placebo et metformine = 534, dapagliflozine 5 mg et metformine = 223, dapagliflozine 10 mg et metformine = 430). 2Les infections des voies urinaires comprennent les effets indésirables suivants, qui sont répertoriés par ordre de fréquence signalée: infections des voies urinaires, cystite, pyélonéphrite, urétrite et prostatite. 3Les infections mycotiques génitales comprennent les effets indésirables suivants, répertoriés dans l'ordre de fréquence signalé chez l'homme: balanite, infection génitale fongique, balanite candida, candidose génitale, infection génitale, posthite, balanoposthite. (N pour les hommes: placebo et metformine = 651, dapagliflozine 5 mg et metformine = 187, dapagliflozine 10 mg et metformine = 553). 4L'augmentation de la miction comprend les effets secondaires suivants, qui sont répertoriés dans l'ordre de la fréquence rapportée: pollakisurie, polyurie et excrétion urinaire accrue. |
chlorhydrate de metformine
Une diarrhée et des nausées / vomissements ont été rapportés dans des études de monothérapie contrôlées contre placebo avec une libération prolongée de metformine> 5% des patients traités par metformine et plus fréquemment que chez les patients sous placebo (9,6% contre 2,6% pour la diarrhée et 6,5% contre 1,5% pour nausées / vomissements). La diarrhée a entraîné l'arrêt du médicament à l'étude chez 0,6% des patients traités par metformine à libération prolongée.
Pool À partir de 12 études contrôlées contre placebo sur la dapagliflozine 5 et 10 mg
Dapagliflozine
Les données du tableau 2 proviennent de 12 études contrôlées contre placebo dans une fourchette de 12 à 24 semaines. Dans 4 études, la dapagliflozine a été utilisée en monothérapie et dans 8 études la dapagliflozine en complément de la thérapie de fond antidiabétique ou en association avec la metformine.
Ces données reflètent l'exposition de 2338 patients à la dapagliflozine avec une durée d'exposition moyenne de 21 semaines. Patients ayant reçu un placebo (N = 1393), de la dapagliflozine 5 mg (N = 1145) ou de la dapagliflozine 10 mg (N = 1193) une fois par jour. L'âge moyen de la population était de 55 ans et 2% de plus de 75 ans. Cinquante pour cent (50%) de la population étaient des hommes; 81% étaient blancs, 14% étaient asiatiques et 3% étaient noirs ou afro-américains. Au début de l'étude, la population souffrait de diabète en moyenne depuis 6 ans et avait un HbA1c moyen de 8,3% et 21% avait trouvé des complications microvasculaires du diabète. La fonction rénale au départ était normale ou légère chez 92% des patients et modérément altérée chez 8% des patients (eGFR moyen 86 ml / min / 1,73 m²).
Le tableau 2 présente les effets secondaires courants associés à l'utilisation de la dapagliflozine. Ces effets indésirables ne se sont pas produits au départ, étaient plus fréquents dans la dapagliflozine que dans le placebo et sont survenus chez au moins 2% des patients traités par la dapagliflozine 5 mg ou la dapagliflozine 10 mg.
Tableau 2: Effets secondaires dans les études contrôlées contre placebo rapportés chez ≥ 2% des patients traités par dapagliflozine
Effets secondaires | % de patients | ||
Pool de 12 études contrôlées contre placebo | |||
Placebo N = 1393 | dapagliflozine 5 mg N = 1145 | dapagliflozine 10 mg N = 1193 | |
infections mycotiques génitales féminines1 | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
Nasopharyngite | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
Infections des voies urinaires2 | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
Douleurs au dos | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
miction accrue3 | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
Infections mycotiques génitales masculines4 | 0,3 | 2.8 | 2.7 |
1 | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
1 | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
Dyslipidémie | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
1 | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
Inconfort lors de l'urination | 0,7 | 1.6 | 2.1 |
Douleur aux extrémités | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
1Les infections mycotiques génitales comprennent les effets indésirables suivants, qui sont répertoriés dans l'ordre de fréquence signalé pour les femmes: infection mycotique vulvovaginale, infection vaginale, candidose vulvovaginale, vulvovaginite, infection génitale, infection fongique génitale, vulvite, infection des voies urogénitales, vulvalabscess et infection bactérienne de la vaginite. (N pour les femmes: placebo = 677, dapagliflozine 5 mg = 581, dapagliflozine 10 mg = 598). 2Les infections des voies urinaires comprennent les effets secondaires suivants, qui sont répertoriés dans l'ordre de la fréquence signalée: infection des voies urinaires, cystite, Escherichia - infection des voies urinaires, infection des voies urogénitales, pyélonéphrite, trigonite, urétrite, infection rénale et prostatite. 3L'augmentation de la miction comprend les effets secondaires suivants, qui sont répertoriés dans l'ordre de la fréquence rapportée: pollakisurie, polyurie et excrétion urinaire accrue. 4Les infections mycotiques génitales comprennent les effets indésirables suivants, qui sont répertoriés dans l'ordre de fréquence signalé chez l'homme: balanite, infection génitale fongique, balanite candida, candidose génitale, infection génitale masculine, infection du pénis, balanoposthite, infection infectieuse, génitale, post-hippite. (N pour les hommes: placebo = 716, dapagliflozine 5 mg = 564, dapagliflozine 10 mg = 595). |
Pool À partir de 13 études contrôlées contre placebo sur la dapagliflozine 10 mg
L'innocuité et la tolérabilité de la dapagliflozine 10 mg ont également été examinées dans un plus grand bassin d'études contrôlé par placebo. Ce pool a combiné 13 études contrôlées contre placebo, dont 3 études en monothérapie, 9 études de thérapie de fond supplémentaires avec des médicaments antidiabétiques et une première combinaison avec l'étude de la metformine. Dans ces 13 études, 2360 patients ont été traités avec 10 mg de dapagliflozine une fois par jour pendant une période d'exposition moyenne de 22 semaines. L'âge moyen de la population était de 59 ans et 4% de plus de 75 ans. Cinquante-huit pour cent (58%) de la population étaient des hommes; 84% étaient blancs, 9% étaient asiatiques et 3% étaient noirs ou afro-américains. Au début de l'étude, la population souffrait de diabète en moyenne depuis 9 ans et avait un HbA1c moyen de 8,2% et 30% avait trouvé des maladies microvasculaires. La fonction rénale au départ était normale ou légère chez 88% des patients et modérément altérée chez 11% des patients (eGFR moyen 82 ml / min / 1,73 m²).
Épuisement du volume
La dapagliflozine provoque une diurèse osmotique, ce qui peut entraîner une réduction du volume intravasculaire. Les effets secondaires liés à l'épuisement du volume (y compris les rapports de déshydratation, d'hypovolémie, d'hypotension orthostatique ou d'hypotension) sont présentés dans le tableau 3 pour l'étude 12 et 13, brièvement, contrôlées contre placebo..
Tableau 3: Effets secondaires de la réduction du volume1 dans les études cliniques avec la dapagliflozine
Pool de 12 études contrôlées contre placebo | Pool de 13 études contrôlées contre placebo | ||||
Placebo | Dapagliflozine 5 mg | Dapagliflozine 10 mg | Placebo | Dapagliflozine 10 mg | |
Population totale N (%) | N = 1393 | N = 1145 | N = 1193 | N = 2295 | N = 2360 |
5 (0,4%) | 7 (0,6%) | 9 (0,8%) | 17 (0,7%) | 27 (1,1%) | |
Sous-groupe de patients n (%) | |||||
Patients atteints de diurétiques abrasifs | n = 55 | n = 40 | n = 31 | n = 267 | n = 236 |
1 (1,8%) | 0 | 3 (9,7%) | 4 (1,5%) | 6 (2,5%) | |
Patients présentant une insuffisance rénale modérée avec eGFR & ge; 30 et <60 ml / min / 1,73 m² | n = 107 | n = 107 | n = 89 | n = 268 | n = 265 |
2 (1,9%) | 1 (0,9%) | 1 (1,1%) | 4 (1,5%) | 5 (1,9%) | |
Patients ≥ 65 ans | n = 276 | n = 216 | n = 204 | n = 711 | n = 665 |
1 (0,4%) | 1 (0,5%) | 3 (1,5%) | 6 (0,8%) | 11 (1,7%) | |
1 L'épuisement fort contient des rapports de déshydratation, d'hypovolémie, d'hypotension orthostatique ou d'hypotension. |
Fonction rénale altérée
L'utilisation de la dapagliflozine a été associée à une augmentation de la créatinine sérique et à une diminution du eGFR (voir tableau 4). La créatinine sérique et l'eGFR sont revenus au départ à la semaine 24 chez les patients présentant une fonction rénale normale ou légèrement altérée au départ. Les effets secondaires liés aux reins, y compris l'insuffisance rénale et la croissance de la créatinine sanguine, étaient plus fréquents chez les patients traités par la dapagliflozine (voir tableau 5). Les patients âgés et atteints d'insuffisance rénale étaient plus sensibles à ces effets secondaires (voir tableau 5). Une diminution persistante du eGFR a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR 30 à moins de 60 ml / min / 1). 73 m²).
Tableau 4: Changements dans la créatinine sérique et l'eGFR liés à la dapagliflozine dans le pool de 12 études contrôlées contre placebo et insuffisance rénale modérée
Pool de 12 études contrôlées contre placebo | ||||
Placebo N = 1393 | Dapagliflozine 5 mg N = 1145 | Dapagliflozine 10 mg N = 1193 | ||
Moyenne de base | Créatinine sérique (mg / dL) | 0,853 | 0,860 | 0,847 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 86,0 | 85,3 | 86,7 | |
Changement de semaine 1 | Créatinine sérique (mg / dL) | -0,003 | 0,029 | 0,041 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,4 | -2,9 | -4.1 | |
Changement de la semaine 24 | Créatinine sérique (mg / dL) | -0,005 | -0,001 | 0,001 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,8 | 0,8 | 0,3 | |
Étude d'insuffisance rénale modérée | ||||
Placebo-N = 84 | Dapagliflozine 5 mg (N = 83 | Dapagliflozine 10 mg N = 85 | ||
Moyenne de base | Créatinine sérique (mg / dL) | 1.46 | 1,53 | 1.52 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 45,6 | 44.2 | 43,9 | |
Changement de semaine 1 | Créatinine sérique (mg / dL) | 0,01 | 0,13 | 0,18 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,5 | -3,8 | -5,5 | |
Changement de la semaine 24 | Créatinine sérique (mg / dL) | 0,02 | 0,08 | 0,16 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,03 | -4.0 | -7.4 | |
Changement de la semaine 52 | Créatinine sérique (mg / dL) | 0,10 | 0,06 | 0,15 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | -2.6 | -4.2 | -7.3 |
Tableau 5: Proportion de patients ayant au moins un effet secondaire lié à l'insuffisance rénale
Caractéristique de base | Pool de 6 études contrôlées contre placebo (jusqu'à 104 semaines) 1 | Pool de 9 études contrôlées contre placebo (jusqu'à 104 semaines) 2 | |||
Placebo | / td> | dapagliflozine 5 mg | Dapagliflozine 10 mg | Placebo | dapagliflozine 10 mg |
Patients de population totale (%) avec au moins un événement | N = 785 13 (1,7%) | n = 767 14 (1,8%) | n = 859 16 (1,9%) | n = 1956 82 (4,2%) | n = 2026 136 (6,7%) |
65 ans et patients âgés (%) avec au moins un événement | n = 190 4 (2,1%) | n = 162 5 (3,1%) | n = 159 6 (3,8%) | n = 655 52 (7,9%) | n = 620 87 (14,0%) |
eGFR - ≥ 30 et <60 ml / min / 1,73 m² patients (%) avec au moins un événement | n = 77 5 (6,5%) | n = 88 7 (8,0%) | n = 75 9 (12,0%) | n = 249 40 (16,1%) | n = 251 71 (28,3%) |
65 ans et plus et eGFR & ge; Patients de 30 et <60 ml / min / 1,73 m² (%) avec au moins un événement | n = 41 2 (4,9%) | n = 43 3 (7,0%) | n = 35 4 (11,4%) | n = 141 27 (19,1%) | n = 134 47 (35,1%) |
1Sous-ensemble de patients du pool de 12 études contrôlées contre placebo avec des extensions à long terme. 2Sous-ensemble de patients du pool de 13 études contrôlées contre placebo avec des extensions à long terme. |
L'innocuité de la dapagliflozine a été étudiée dans une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR 30 à moins de 60 ml / min / 1, 73 m²). Dans cette étude, 13 patients ont présenté des fractures osseuses d'une durée de traitement allant jusqu'à 104 semaines. Il n'y a eu aucune fracture dans le groupe placebo, 5 sont survenus dans le groupe de 5 mg de dapagliflozine et 8 dans le groupe de 10 mg de dapagliflozine. Huit de ces 13 fractures concernaient des patients qui avaient un eGFR de base de 30 à 45 ml / min / 1,73 m². Onze des 13 fractures ont été signalées au cours des 52 premières semaines. Il n'y avait pas de schéma évident concernant le site de fracture anatomique.
Hypoglycémie
La fréquence de l'hypoglycémie par étude est indiquée dans le tableau 6. L'hypoglycémie était plus fréquente lorsque la dapagliflozine était ajoutée à la sulfonylurée ou à l'insuline.
Tableau 6: Incidence majeure1 et mineur2 Hypoglycémie dans les études contrôlées contre placebo
N = 225
Placebo | Dapagliflozine 5 mg | Dapagliflozine 10 mg | ||
Complément à la metformine 1 (24 semaines) | N = 137 | N = 137 | N = 135 | |
Majeur [n (%)] | 0 | 0 | 0 | |
Petit [n (%)] | 0 | 2 (1,5) | 1 (0,7) | |
Add-on de contrôle actif à la metformine contre le glipizide (52 semaines) | N = 408 | - | N = 406 | |
Majeur [n (%)] | 3 (0,7) | - | 0 | |
Petit [n (%)] | 147 (36,0) | - | 7 (1,7) | |
Add-on à l'inhibiteur dpp4 (avec ou sans metformine) (24 semaines) | N = 226 | - | ||
Majeur [n (%)] | 0 | - | 1 (0,4) | |
Petit [n (%)] | 3 (1,3) | - | 4 (1,8) | |
Ajout à l'insuline avec ou sans autres CHAUS3 (24 semaines) | N = 197 | N = 212 | N = 196 | |
Majeur [n (%)] | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (0,5) | |
Petit [n (%)] | 67 (34,0) | 92 (43,4) | 79 (40,3) | |
1les épisodes d'hypoglycémie les plus importants ont été définis comme des épisodes symptomatiques qui nécessitent un soutien externe (troisième) en raison d'une altération grave de la conscience ou d'un comportement avec une valeur capillaire ou plasmatique de la glycémie <54 mg / dL et une récupération immédiate après la gestion du glucose ou du glucagon. 2 Des épisodes mineurs d'hypoglycémie ont été définis comme des épisodes symptomatiques avec une mesure capillaire ou plasmatique de la glycémie <63 mg / dL, indépendamment du besoin de soutien externe ou de mesure asymptomatique capillaire ou de la glycémie <63 mg / dL, qui n'est pas considéré comme un épisode majeur qualifié. 3OAD = thérapie antidiabétique orale. |
Infections mycotiques génitales
Les infections mycotiques génitales étaient plus fréquentes avec le traitement par la dapagliflozine. Des infections mycotiques génitales ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, 5,7% sous dapagliflozine 5 mg et 4,8% sous dapagliflozine 10 mg, dans le pool contrôlé par placebo à 12 études. Un arrêt de l'étude dû à une infection génitale est survenu chez 0% des patients traités par placebo et 0%. 2% des patients traités par 10 mg de dapagliflozine. Des infections ont été signalées plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes (voir tableau 2). Les infections mycotiques génitales les plus fréquemment rapportées étaient les infections mycotiques vulvovaginales chez les femmes et la balanite chez les hommes. Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales avaient une infection mycotique génitale plus souvent que les patients sans antécédents (10,0%, 23,1% et 25,0% contre. 0,8%, 5,9% et 5,0% sous placebo dapagliflozine 5 mg et dapagliflozine 10 mg et.).
réactions d'hypersensibilité
Réactions d'hypersensibilité (par ex. un œdème de Quincke, une urticaire, une hypersensibilité) ont été rapportés avec un traitement à la dapagliflozine. Tout au long du programme clinique, 0,2% des patients traités par des comparateurs et 0,3% des patients traités par la dapagliflozine ont signalé des réactions anaphylactiques graves, des effets secondaires cutanés graves et un œdème de Quincke. Si vous ressentez des réactions d'hypersensibilité, arrêtez d'utiliser la dapagliflozine; traiter et surveiller selon la norme de soins jusqu'à ce que les signes et symptômes disparaissent.
Tests de laboratoire
Augmentation de l'hématocrite
Dapagliflozine
Dans le pool de 13 études contrôlées contre placebo, une augmentation des valeurs moyennes d'hématocrite par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients traités par dapagliflozine à partir de la semaine 1 et de la semaine 16 lorsque la différence moyenne maximale par rapport à la valeur initiale a été observée. À la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de -0,33% dans le groupe placebo et de 2,30% dans le groupe dapagliflozine 10 mg. À la semaine 24, des valeurs d'hématocrite> 55% ont été rapportées chez 0,4% des patients traités par placebo et 1,3% des patients traités par 10 mg de dapagliflozine.
Augmentation du phosphore inorganique dans le sérum
Dapagliflozine
Dans le pool de 13 études contrôlées contre placebo, une augmentation du taux moyen de phosphore sérique par rapport à la valeur de référence a été rapportée au cours de la semaine 24 chez les patients traités par 10 mg de dapagliflozine par rapport aux patients traités par placebo (augmentation moyenne de 0,13 mg / dL par rapport à 0,04 mg / dL). Proportion plus élevée de patients présentant des anomalies biologiques prononcées dans l'hyperphosphatémie (≥ 5,6 mg / dL à l'âge de 17 à 65 ans ou ≥ 5,1 mg / dL à l'âge ≥ 66 ans) ont été comparés dans le groupe dapagliflozine-10 mg au groupe placebo à la semaine 24 (1,7% contre 0.
Augmentation du cholestérol lipoprotéique Dapagliflozine de faible densité
Dapagliflozine
Dans le pool de 13 études contrôlées contre placebo, des changements dans les taux moyens de lipides par rapport à la valeur initiale ont été rapportés chez des patients traités par la dapagliflozine. Le pourcentage moyen change par rapport à la référence à la fraude à la semaine 24 0,0% contre 2,5% pour le cholestérol total et -1,0% contre 2,9% pour le cholestérol LDL dans le placebo et.
Concentrations de vitamine B12
chlorhydrate de metformine
La metformine peut abaisser la concentration de vitamine B12 dans le sérum. La mesure annuelle des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients prenant Xigduo et toute anomalie évidente doit être étudiée et traitée de manière adéquate.
Expérience post-commercialisation
Dapagliflozine
Des effets secondaires supplémentaires ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la dapagliflozine. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
- Kétoazidose
- Lésion rénale aiguë et insuffisance rénale
- Urosepsie et pyélonéphrite
- Éruption cutanée
chlorhydrate de metformine
- Lésion hépatique cholestatique, hépatocellulaire et hépatocellulaire mixte
Dapagliflozine
Aucun surdosage n'a été signalé au cours du programme de développement clinique de la dapagliflozine. En cas de surdosage, contactez le centre anti-poison. Il est également logique de prendre des mesures de soutien dictées par l'état clinique du patient. L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
chlorhydrate de metformine
Un surdosage de chlorhydrate de metformine s'est produit, y compris la prise de quantités> 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucune relation causale avec le chlorhydrate de metformine n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine. La metformine peut être dialysée dans de bonnes conditions hémodynamiques avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min. Par conséquent, une hémodialyse pour éliminer le médicament des patients soupçonnés d'avoir une dose de sur-métformine peut être utile.
général
Dapagliflozine
Une augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l'urine a été observée chez des volontaires sains et chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 après administration de dapagliflozine (voir figure 1). Des doses de dapagliflozine de 5 ou 10 mg par jour chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 pendant 12 semaines ont entraîné l'excrétion d'environ 70 grammes de glucose dans l'urine par jour. Une excrétion de glucose presque maximale a été observée à la dose quotidienne de dapagliflozine de 20 mg. Cette excrétion de glucose dans l'urine avec la dapagliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.
Figure 1: Diagramme de dispersion et ligne de changement ajustée par rapport à la valeur initiale de la quantité de glucose sur 24 heures dans l'urine par rapport à la dose de dapagliflozine chez les sujets sains et les sujets atteints de diabète sucré de type 2 (T2DM) (intrigue semi-logique)
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude menée auprès de volontaires sains, la dapagliflozine n'a pas été associée à une prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTc à des doses quotidiennes allant jusqu'à 150 mg (15 fois la dose recommandée). De plus, après des doses uniques allant jusqu'à 500 mg (50 fois la dose recommandée) de dapagliflozine, aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc n'a été observé chez des volontaires sains.
Xigduo
Les comprimés combinés de Xigduo sont considérés comme bioéquivalents à l'administration simultanée de doses appropriées de dapagliflozine (FARXIGA®) et de chlorhydrate de metformine à libération prolongée (GLUCOPHAGE® XR), qui sont administrées ensemble en comprimés uniques.
L'administration de Xigduo chez des volontaires sains après un repas standard par rapport à l'état sobre a conduit à la même exposition à la fois à la dapagliflozine et à la metformine avec libération prolongée. Par rapport à l'état sobre, le repas standard a entraîné une réduction de 35% et un retard de 1 à 2 heures aux concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine. Cet effet de la nourriture n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Les aliments n'ont aucun effet pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine lorsqu'ils sont administrés sous forme de comprimés combinés xigduo.
Absorption
Dapagliflozine
Après administration orale de dapagliflozine, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est normalement atteinte dans les 2 heures à jeun. Les valeurs de Cmax et d'ASC augmentent la dose proportionnellement avec une augmentation de la dose de dapagliflozine dans la plage de doses thérapeutiques. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration de dapagliflozine avec un repas riche en graisses réduit la Cmax jusqu'à 50% et prolonge le Tmax d'environ 1 heure, mais ne change pas l'ASC par rapport à l'état sobre. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs et la dapagliflozine peut être administrée avec ou sans nourriture.
chlorhydrate de metformine
Après une dose orale unique de metformine à libération prolongée, la Cmax est atteinte avec une médiane de 7 heures et une plage de 4 à 8 heures. L'ampleur de l'absorption de la metformine (mesurée par l'ASC) à partir du comprimé de metformine-retard a augmenté d'environ 50% lorsqu'il est administré avec de la nourriture. Il n'y a eu aucun effet de la nourriture sur la Cmax et le Tmax de la metformine.
Distribution
Dapagliflozine
La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison aux protéines n'est pas modifiée chez les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique.
chlorhydrate de metformine
Aucune étude de distribution avec la metformine à libération prolongée n'a été réalisée; le volume de distribution apparent (V / F) de metformine après des doses orales uniques de metformine avec une libération immédiate de 850 mg de fraude mais une moyenne de 654 ± 358 L. La metformine contraste avec les sulfonylurées, qui sont liés à plus de 90% de protéines, lié par négligence aux protéines plasmatiques. La metformine est divisée en érythrocytes.
Métabolisme
Dapagliflozine
Le métabolisme de la dapagliflozine est principalement médié par l'UGT1A9; Le métabolisme médié par le CYP est une voie de clairance mineure chez l'homme. La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement pour obtenir de la dapagliflozine 3-O-glucuronide, qui est un métabolite inactif. La dapagliflozine 3-O-glucuronide représentait 61% d'une dose de 50 mg [14C] de dapagliflozine et est le composant prédominant lié au médicament dans le plasma humain.
chlorhydrate de metformine
Des études intraveineuses à dose unique chez des volontaires sains montrent que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou d'excrétion biliaire.
Aucune étude du métabolisme avec des comprimés de metformint à libération prolongée n'a été réalisée.
Élimination
Dapagliflozine
La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par voie rénale. Après une dose unique de 50 mg [14C] - dapagliflozine, 75% et 21% de la radioactivité totale dans l'urine ou. Moins de 2% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de médicament. Environ 15% de la dose est excrétée dans les fèces en tant que mère médicamenteuse. La demi-vie terminale plasmatique moyenne (t½) de la dapagliflozine est d'environ 12,9 heures après une dose orale unique de 10 mg de dapagliflozine.
chlorhydrate de metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures, la demi-vie de la sécrétion plasmatique étant d'environ 6,2 heures. La demi-vie d'élimination dans le sang est d'environ 17,6 heures, ce qui indique que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de la distribution.