Glyxambi

Formes et forces pharmaceutiques

GLYXAMBI est une combinaison d'empagliflozine et de linagliptine. GLYXAMBI est disponible dans les formes posologiques et les forces suivantes:

• Les comprimés de 10 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine sont des comprimés pelliculés jaune clair, arqués, à face plate, biseautés. Un côté est gravé du symbole de la société Boehringer Ingelheim; l'autre côté est gravé «10/5».
• Les comprimés de 25 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine sont des comprimés pelliculés rose pâle, arqués, à face plate, biseautés. Un côté est gravé du symbole de la société Boehringer Ingelheim; l'autre côté est gravé «25/5».

Stockage et manutention

GLYXAMBI (empagliflozine et linagliptine) Les comprimés sont disponibles en renforcement de 10 mg / 5 mg et 25 mg / 5 mg suit:

Comprimés à 10 mg / 5 mg: comprimés pelliculés jaune clair, arqués triangulaires, à face plate, biseautés. Un côté est gravé du symbole de la société Boehringer Ingelheim; l'autre côté est gravé "10/5".

Bouteilles 30 (NDR 0597-0182-30)
Bouteilles de 90 (NDR 0597-0182-90)
Cartons avec 3 blistercardsof 10 comprimés (3 x 10) (NDR0597-0182-39), pack institutionnel.

Comprimés à 25 mg / 5 mg: comprimés pelliculés rose pâle, arqués, à face plate, biseautés. Un côté est en relief avec le symbole de la société Boehringer Ingelheim; l'autre côté est gravé "25/5".

Bouteilles de 30 (NDC 0597-0164-30)
Bouteilles de 90 (NDR 0597-0164-90)
Cartons avec 3 blistercardsof 10 comprimés (3 x 10) (NDR0597-0164-39), pack institutionnel.

Si un reconditionnement est requis, saisissez un récipient hermétique tel que défini dans USP

Stockage

Magasiner à 25 ° C (77 ° F); Excursions jusqu'à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) Conserver dans un endroit sûr hors de portée des enfants.

Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 États-Unis. Révisé: décembre 2017

GLYXAMBI est une combinaison d'empagliflozine et de linagliptine, qui est indiquée comme complément au régime alimentaire et à l'exercice, pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement par l'empagliflozine et la linagliptine est approprié.

L'empagliflozine est indiquée pour réduire le risque de décès cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires établies. Cependant, l'efficacité de GLYXAMBI dans la réduction du risque de décès cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires n'a pas été établie.

Restrictions d'utilisation

GLYXAMBI n'est pas recommandé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

GLYXAMBI n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développer une pancréatite lors de l'utilisation de GLYXAMBI .

Posologie recommandée

La dose recommandée de GLYXAMBI est de 10 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine une fois par jour le matin avec ou sans nourriture. Chez les patients qui tolèrent le GLYXAMBI, la dose peut être augmentée à 25 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine une fois par jour.

Chez les patients présentant un manque de volume, il est recommandé de corriger cette condition avant de commencer GLYXAMBI .

Aucune étude n'a été menée spécifiquement pour étudier l'innocuité et l'efficacité de GLYXAMBI chez les patients précédemment traités avec d'autres agents antihyperglycémiques oraux et passés à GLYXAMBI. Tout changement dans le traitement du diabète de type 2 doit être effectué avec soin et une surveillance appropriée car des changements dans le contrôle de la glycémie peuvent survenir.

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant le début de GLYXAMBI et périodiquement après.

GLYXAMBI doit être présenté chez les patients dont le eGFR est inférieur à 45 ml / min / 1,73 m₂

Chez les patients dont le eGFR est supérieur ou égal à 45 ml / min / 1,73 m₂

GLYXAMBI doit être réglé lorsque l'eGFR est définitivement inférieur à 45 ml / min / 1,73 m₂.

GLYXAMBI est contre-indiqué chez les patients avec:

• Dysfonction rénale sévère, maladie rénale terminale ou dialyse.
• des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à l'empagliflozine, à la linagliptine ou à l'un des autres composants contenus dans GLYXAMBI tels que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke, les maladies exfoliatives de la peau, l'urticaire ou l'hyperréactivité bronchique.

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés après commercialisation, y compris une pancréatite mortelle, chez des patients recevant de la linagliptine. Faites attention aux signes et symptômes possibles de pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, vous devez arrêter de prendre GLYXAMBI immédiatement et commencer un traitement approprié. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite ont un risque accru de développer une pancréatite lors de l'utilisation de GLYXAMBI

Insuffisance cardiaque

Une relation entre le traitement des inhibiteurs de la DPP-4 et l'insuffisance cardiaque a été observée dans des études cardiovasculaires avec deux autres membres de la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Ces études ont examiné des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques.

Considérez les risques et les avantages de GLYXAMBI avant de commencer le traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque, par ex. antécédents de patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents de dysfonctionnement rénal, et surveiller ces patients pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement. Informez les patients sur les symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et signalez immédiatement ces symptômes. Lorsque l'insuffisance cardiaque se développe, évaluez-la et gérez-la selon les normes de soins actuelles et envisagez d'arrêter GLYXAMBI .

Hypotension

L'empagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire. Une hypotension symptomatique peut survenir après le début de l'empagliflozine, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les personnes âgées, les patients souffrant d'une pression artérielle systolique basse et les patients diurétiques. Avant de lancer GLYXAMBI, vérifiez la contraction du volume et corrigez l'état du volume si spécifié. Surveillez les signes et symptômes d'hypotension après le début du traitement et augmentez la surveillance dans les situations cliniques où une contraction du volume est attendue.

Kétoazidose

Des rapports d'acidocétose, une affection mortelle grave qui nécessite une hospitalisation urgente, ont été identifiés dans la surveillance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 qui ont un co-transporteur de glucose sodique-2 (SGLT2) - Inhibiteurs, y compris l'empagliflozine. Des cas mortels d'acidocétose ont été rapportés chez des patients recevant de l'empagliflozine. GLYXAMBI n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de diabète sucré de type 1.

Les patients traités par GLYXAMBI qui présentent des signes et des symptômes compatibles avec une acidose métabolique sévère doivent être testés pour l'acidocétose quelle que soit leur glycémie, car l'acidocétose associée à GLYXAMBI peut également être présente si la glycémie est inférieure à 250 mg / dL. Si une acidocétose est suspectée, GLYXAMBI doit être arrêté, examiné patiemment et initié un traitement immédiat. Le traitement de l'acidocétose peut nécessiter un remplacement de l'insuline, du liquide et des glucides.

Dans de nombreux rapports post-commercialisation, et en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, la présence d'acidocétose n'a pas été immédiatement reconnue et le début du traitement a été retardé car la glycémie était inférieure aux valeurs généralement attendues pour l'acidocétose diabétique (souvent moins de 250 mg / dL). Les signes et symptômes de la présentation étaient compatibles avec la déshydratation et l'acidose métabolique sévère, et comprenaient des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un malaise général et un essoufflement. Dans certains cas, mais pas dans tous, des facteurs prédisposant à l'acidocétose, tels que la réduction de la dose d'insuline, la maladie fébrile aiguë, l'apport calorique réduit dû à une maladie ou à une intervention chirurgicale, les troubles pancréatiques qui indiquent une carence en insuline (par ex., Diabète de type 1, antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique) et abus d'alcool identifiés.

Avant de commencer le GLYXAMBI, tenez compte des facteurs d'historique des patients qui peuvent prédisposer à l'acidocétose, y compris toute cause de carence en insuline pancréatique, de restriction calorique et d'abus d'alcool. Les patients traités par GLYXAMBI doivent envisager une surveillance de l'acidocétose et arrêter temporairement GLYXAMBI dans des situations cliniques connues pour prédisposer à l'acidocétose (par ex. jeûne prolongé dû à une maladie aiguë ou à une intervention chirurgicale) .

Lésion rénale aiguë et altération de la fonction rénale

L'empagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire et peut entraîner une dysfonction rénale. Des cas de lésions rénales aiguës après commercialisation ont été signalés, dont certains nécessitent une hospitalisation et une dialyse, chez des patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2, y compris de l'empagliflozine; certains rapports concernaient des patients de moins de 65 ans.

Avant de commencer GLYXAMBI, tenez compte des facteurs qui peuvent prédisposer les patients à des lésions rénales aiguës, notamment l'hypovolémie, l'insuffisance rénale chronique, l'insuffisance cardiaque congestive et les médicaments concomitants (diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, ARB, AINS). Envisagez d'arrêter temporairement GLYXAMBI avec une prise orale réduite (telle qu'une maladie aiguë ou un jeûne) ou une perte de liquide (telle qu'une maladie gastro-intestinale ou une exposition excessive à la chaleur); surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de lésions rénales aiguës. En cas de blessure aiguë au rein, interrompre immédiatement GLYXAMBI et commencer le traitement.

L'empagliflozine augmente la créatinine sérique et réduit l'eGFR. Les patients atteints d'hypovolémie peuvent être plus sensibles à ces changements. Des anomalies de renalfonction peuvent survenir après le déclenchement de GLYXAMBI. La fonction rénale doit être évaluée avant le début de GLYXAMBI puis surveillée périodiquement. Une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est utilisée chez les patients dont le DFR est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m₂ l'utilisation de GLYXAMBI n'est pas recommandée si l'eGFR est définitivement inférieur à 45 ml / min / 1,73 m₂ et chez les patients avec un eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m₂est contre-indiqué.

Urosepsie et pyélonéphrite

Des cas d'infections urinaires sévères, y compris l'urose et la pyélonéphrite, ont été signalés après commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2, y compris de l'empagliflozine. Le traitement par les inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Évaluez les patients pour détecter les signes et symptômes d'infections des voies urinaires et traitez-les immédiatement si cela est indiqué.

Hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en concomitance avec des sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline

Les sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. L'utilisation d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec la sécrétion d'insuline (par ex. sulfonylurée) ou l'insuline a été associée à un taux hypoglycémique plus élevé par rapport au placebo dans une étude clinique. Par conséquent, une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie en association avec GLYXAMBI

Infections mycotiques génitales

L'empagliflozine augmente le risque d'infections mycotiques génitales. Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales chroniques ou récurrentes ont développé des infections mycotiques génitales plus courantes. Surveillez et traitez si nécessaire.

réactions d'hypersensibilité

Des rapports post-commercialisation ont été signalés de réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par la linagliptine (l'un des composants de GLYXAMBI). Ces réactions comprennent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les maladies exfoliatives de la peau. Ces réactions ont commencé dans les 3 premiers mois suivant le début du traitement par la linagliptine, avec certains rapports après la première dose.

Un œdème de Quincke a également été signalé avec d'autres inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). La prudence chez un patient atteint d'un vonangioedème anhistorique par un autre inhibiteur du DPP-4 est inconnue si ces patients sont prédisposés à un œdème de Quincke avec GLYXAMBI

Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions d'hypersensibilité graves (par ex. œdème de Quincke) chez les patients traités par l'empaglifozine (l'un des composants de GLYXAMBI).

Si une réaction d'hypersensibilité se produit, arrêtez GLYXAMBI, traitez-la selon la norme de traitement et surveillez-la jusqu'à ce que les signes et symptômes disparaissent. GLYXAMBI est contre-indiqué chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité sévère antérieure à la linagliptine ou à l'empagliflozine.

Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C)

Des augmentations de LDL-C peuvent survenir avec l'empagliflozine. Surveillez et traitez si nécessaire.

Arthralgie sévère et invalidante

Des cas d'arthralgie sévère et invalidante ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la DPP-4. Le délai de présentation des symptômes après le début de la pharmacothérapie variait d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes après l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a présenté une récidive des symptômes lorsqu'ils ont redémarré le même médicament ou un autre inhibiteur de la DPP-4. Si nécessaire, arrêtez la cause impossible de Considérez les douleurs articulaires sévères et les médicaments.

Pemphigoïde bulleux

Des cas post-commercialisation de pemphigoïde bulleux nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec un inhibiteur de la DPP-4. Dans les cas rapportés, les patients se sont généralement rétablis avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Demandez aux patients de signaler le développement de la vessie ou de l'érosion lors de la réception de GLYXAMBI. En cas de suspicion de pemphigoïde nul, GLYXAMBI doit être arrêté et référé à un dermatologue pour diagnostic et traitement approprié.

Résultats macrovasculaires

Aucune étude clinique n'a fourni de preuve concluante de réduction du risque macrovasculaire avec GLYXAMBI

Informations sur les conseils aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide de médicaments ).

Instructions

Demandez aux patients de lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement par GLYXAMBI et de le relire chaque fois que la prescription est renouvelée. Demandez aux patients d'informer votre médecin ou votre pharmacien si vous développez un symptôme inhabituel ou si un symptôme connu persiste ou s'aggrave.

Informez les patients sur les risques et avantages potentiels de GLYXAMBI et des options de thérapie alternative. Informer également les patients sur l'importance de respecter les instructions nutritionnelles, l'activité physique régulière, la surveillance régulière de la glycémie et les tests HbA1c, la détection et le traitement de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie, et l'évaluation des complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin dans des situations stressantes telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, car le besoin de médicaments peut changer.

Demandez aux patients de prendre GLYXAMBI uniquement comme prescrit. Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient. Informez les patients de ne pas doubler votre prochaine dose.

Conseiller les femmes enceintes et les femmes sur le potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus traité avec GLYXAMBI. Demandez aux femmes ayant un potentiel reproducteur de signaler les grossesses à vos médecins dès que possible.

Informez les femmes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par GLYXAMBI

Pancréatite

Dites aux patients qu'une pancréatite aiguë a été rapportée lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine. Dites aux patients que les douleurs abdominales sévères persistantes, qui peuvent parfois irradier dans le dos et être accompagnées de vomissements ou non, sont le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Demandez aux patients d'arrêter GLYXAMBI immédiatement et contactez votre médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.

Insuffisance cardiaque

Parlez aux patients des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque. Avant de commencer GLYXAMBI, les patients doivent être invités à rechercher des antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, y compris une insuffisance rénale modérée à sévère. Demandez aux patients de contacter votre médecin dès que possible si des symptômes d'insuffisance cardiaque apparaissent, y compris un essoufflement accru, une prise de poids rapide ou un gonflement des pieds.

Hypoglycémie

Dites aux patients que l'incidence de l'hypoglycémie est augmentée lorsque de l'empagliflozine, de la linagliptine ou de la GLYXAMBI sont ajoutés à la sulfonylurée ou à l'insuline et qu'une dose plus faible de sulfonylurée ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie.

Hypotension

Informez les patients que GLYXAMBI peut présenter une hypotension et conseillez-vous de contacter votre médecin si de tels symptômes surviennent. Dites aux patients que la déshydratation peut augmenter le risque d'hypotension et avoir un apport hydrique adéquat.

Kétoazidose

Dites aux patients que l'acidocétose est une maladie grave mettant la vie en danger. Des cas d'acidocétose ont été rapportés lors de l'utilisation de l'empagliflozine. Demandez aux patients de vérifier les cétones (si possible) si des symptômes correspondant à l'acidocétose surviennent, même si la glycémie n'est pas augmentée. Si des symptômes d'acidocétose (y compris des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue et un essoufflement) apparaissent, informez les patients d'arrêter de prendre GLYXAMBI et consultez immédiatement un médecin.

Lésion rénale aiguë

Dites aux patients que des lésions rénales aiguës ont été rapportées lors de l'utilisation de l'empagliflozine. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils ont diminué leur apport oral (par ex. en raison de maladies aiguës ou du jeûne) ou d'une perte accrue de liquide (par ex. en raison de vomissements, de diarrhée ou d'une chaleur excessive), car il peut être approprié d'arrêter temporairement d'utiliser GLYXAMBI dans ces contextes.

Infections graves des voies urinaires

Informez les patients sur le potentiel d'infections des voies urinaires qui peuvent être graves. Donnez-vous des informations sur les symptômes des infections des voies urinaires. Vous conseillez de consulter un médecin si vous ressentez de tels symptômes.

Infections mycotiques génitales chez la femme (par ex. vulvovaginite)

Dites aux patientes que des infections vaginales à levures peuvent survenir et donnez-leur des informations sur les signes et symptômes des infections vaginales à levures. Conseils sur les options de traitement et quand consulter un médecin .

Infections mycotiques génitales chez les hommes (par ex. balanite ou balanoposthite)

Informer les patients masculins de l'infection à levures péniennes (par ex. balanite ou balanoposthite) peut survenir, en particulier dans le cas de Hommes et patients non circoncis atteints d'infections chroniques et récurrentes. Donnez-vous des informations sur le Signes et symptômes de la balanite et de la balanoposthite (éruption cutanée ou rougeur du gland ou du prépuce du pénis). Conseils sur les options de traitement et quand consulter un médecin.

réactions d'hypersensibilité

Dites aux patients que des réactions allergiques graves telles que l'anaphylaxie, un œdème de Quincke et des maladies exfoliatives de la peau ont été rapportés lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine ou de l'empagliflozine, composants de GLYXAMBI. Si symptômes de réactions allergiques (comme une éruption cutanée, pellicules ou pelures, urticaire, gonflement de la peau ou gonflement du visage, lèvres, langue et gorge, qui peut entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) se produire, les patients doivent arrêter de prendre GLYXAMBI et consulter immédiatement un médecin .

Arthralgie sévère et invalidante

Dites aux patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent survenir dans cette classe de médicaments. Le temps des symptômes peut aller d'un jour à l'autre. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère.

Pemphigoïde bulleux

Dites aux patients que cette classe de médicaments peut provoquer une mauvaise pemphigoïde. Demandez aux patients de consulter un médecin s'ils présentent des cloques ou des érosions.

Tests de laboratoire

Informez les patients que la fonction rénale doit être évaluée avant le début et la surveillance de GLYXAMBI régulièrement par la suite.

Dites aux patients que GLYXAMBI devrait avoir augmenté le glucose dans l'analyse d'urine.

Informez les patients que la réponse à toutes les thérapies diabétiques doit être surveillée par des mesures sanguines régulières Niveaux de glucose et d'HbA1c, dans le but d'abaisser ces valeurs dans le sens de la plage normale. L'hémoglobine A1c l'est particulièrement utile pour évaluer le contrôle glycémique à long terme.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

GLYXAMBI

Aucune expérience animale avec la combinaison d'empagliflozine et de linagliptine n'a été réalisée pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Des études générales de toxicité chez le rat jusqu'à 13 semaines ont été réalisées avec les composants combinés. Ces études ont montré qu'aucune toxicité additive n'est causée par l'association de l'empagliflozine et de la linagliptine.

Empagliflozine

La cancérogenèse a été étudiée dans des études de 2 ans sur des souris CD-1 et des rats Wistar. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats femelles dosées à 100, 300 ou 700 mg / kg / jour (jusqu'à 72 fois l'exposition à partir de la dose clinique maximale de 25 mg). Chez les rats mâles, les hémangiomes des ganglions lymphatiques mésentériques ont été significativement augmentés à 700 mg / kg / jour ou environ 42 fois l'exposition à une dose clinique de 25 mg. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les souris femelles dosées à 100, 300 ou 1000 mg / kg / jour (jusqu'à 62 fois l'exposition à partir d'une dose clinique de 25 mg). Des adénomes et des carcinomes du tubule rénal ont été observés chez la souris mâle à 1000 mg / kg / jour, soit environ 45 fois la dose clinique maximale de 25 mg. Ces tumeurs peuvent être associées à une voie métabolique qui est principalement présente dans le rein de la souris mâle.

Empagliflozin était dans le in vitro Dosage de mutagénicité bactérienne Ames, le in vitro L5178Y <_+/- test de cellules de lymphome de souris et unin vivo dosage du micronoyau chez le rat non mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique.

L'empagliflozine n'a eu aucun effet sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles ou femelles traités jusqu'à la dose élevée de 700 mg / kg / jour (environ 155 fois la dose clinique de 25 mg chez les hommes ou.

Linagliptine

La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats mâles et femelles dans une étude de 2 ans à des doses de 6, 18 et 60 mg / kg. La dose la plus élevée de 60 mg / kg est d'environ 418 fois la dose clinique de 5 mg / jour en fonction de l'exposition à l'aruc. La linagliptine a augmenté l'incidence des tumeurs chez la souris dans une étude de 2 ans non à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg (hommes) et 25 mg / kg (femmes) ou environ 35 et 270 fois la dose clinique en fonction de l'exposition à l'arène. Des doses plus élevées de linagliptine chez la souris femelle (80 mg / kg) ont augmenté l'incidence du lymphome à environ 215 fois la dose clinique en fonction de l'exposition à l'arène.

La linagliptine était dans le test de mutagénicité bactérienne d'Ames, un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et un in vivo - Dosage du micronoyau non mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique.

Dans les études de fertilité chez le rat, la linagliptine n'a eu aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement, la fertilité ou le port de jeunes vivants jusqu'à la dose la plus élevée de 240 mg / kg (environ 943 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'arène).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Aperçu des risques

Sur la base de données animales montrant les effets rénaux indésirables de l'empagliflozine, le GLYXAMBI n'est pas recommandé aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Les données limitées disponibles avec GLYXAMBI, la linagliptine ou l'empagliflozine chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque lié au médicament de malformations congénitales graves et de fausses couches. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à un diabète mal contrôlé pendant la grossesse (voir Considérations cliniques).

Dans les expériences sur les animaux, des changements rénaux indésirables ont été observés chez le rat lorsque l'empagliflozine a été administrée pendant une période de développement rénal qui correspondait aux deuxième et troisième trimestres de grossesse humaine. Des doses environ 13 fois la dose clinique maximale ont provoqué des dilatations réversibles du bassin rénal et du tubule. Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque l'association de la linagliptine et de l'empagliflozine a été administrée à des rates gravides pendant la période d'organogenèse à une exposition d'environ 253 et 353 fois l'exposition clinique (voir - Données).

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète gestationnel avec HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population spécifiée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire: Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d'avortement spontané, de naissance prématurée, de mortinatalité et de complications de l'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales graves, de morbidité et de morbidité liée à la macrosomie.

Données

Données animales

Les composants combinés administrés pendant l'organogenèse n'étaient pas tératogènes chez le rat jusqu'à une dose combinée de 700 mg / kg / jour d'empagliflozine et de 140 mg / kg / jour de linagliptine, 253 et 353 fois la fraude à l'exposition clinique. Aucune étude de développement prénatal et postnatal n'a été réalisée avec les composants combinés de GLYXAMBI

Empagliflozine: Empagliflozine, directement aux rats juvéniles du jour postnatal (PND) 21 à PND 90 à des doses de 1, dix, 30 et 100 mg / kg / jour ont été dosés, a provoqué une augmentation du poids rénal et de la dilatation tubulaire et à 100 mg / kg / jour, soit 13 fois la dose clinique maximale de 25 mg sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés après une période de récupération sans médicament de 13 semaines. Ces résultats se sont produits lors de l'exposition au médicament pendant les périodes de développement rénal chez le rat qui correspondent aux deuxième et troisième trimestres tardifs du développement rénal humain.

Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, l'empagliflozine a été administrée à des intervalles qui coïncident avec la première période de l'organogenèse chez l'homme. Des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour, qui correspondaient environ 48 fois (rats) et 128 fois (lapins) à la dose clinique maximale de 25 mg (sur la base de l'ASC), n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur le développement. Chez le rat, des doses plus élevées d'empagliflozine, qui ont provoqué une toxicité maternelle, des malformations des os des membres chez les fœtus ont augmenté de 700 mg / kg / jour ou 154 fois la dose clinique maximale de 25 mg. L'empagliflozine traverse le placenta et atteint le tissu fœtal chez le rat. Chez le lapin, des doses plus élevées d'empagliflozine ont entraîné une toxicité maternelle et fœtale à 700 mg / kg / jour ou 139 fois la dose clinique maximale de 25 mg.

Dans les études de développement pré et postnatal chez la rate enceinte, l'empagliflozine a été développée du 6e jour de grossesse au 20e. jour de lactation (sevrage) administré jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 16 fois la dose clinique maximale de 25 mg) sans toxicité maternelle. Un poids corporel réduit supérieur ou égal à 30 mg / kg / jour a été observé chez la progéniture (environ quatre fois la dose clinique maximale de 25 mg).

Linagliptine: lorsque la linagliptine est administrée à des rates Wistar-Han gravides et à des lapines de l'Himalaya pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg / jour ou. Aucun comité de développement indésirable n'a été observé à 150 mg / kg / jour. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique maximale de 5 mg en fonction de l'exposition. Il n'y a eu aucun résultat fonctionnel, comportemental ou reproductif indésirable chez la progéniture après l'administration de linagliptine à des rats Wistar Han du 6e jour de grossesse au 21e. l'allaitement maternel à une dose observée 49 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en fonction de l'exposition.

La linagliptine traverse le placenta chez le fœtus après administration orale chez des rates et des lapines gravides.

Allaitement maternel

Aperçu des risques

Il n'y a aucune information disponible sur la présence de GLYXAMBI ou de ses composants individuels dans le lait maternel, les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. L'empagliflozine et la linagliptine sont contenues dans le lait de rat (voir - Données). Parce que la maturation du rein humain in utero et au cours des 2 premières années de vie au cours desquelles une exposition à la lactation peut se produire, il peut y avoir un risque pour le rein humain en développement.

En raison du potentiel d'effets secondaires graves chez un nourrisson allaité, y compris la possibilité que l'empagliflozine affecte le développement rénal postnatal, vous informez les patients que GLYXAMBI ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Données

L'empagliflozine était présente dans les tissus fœtaux du rat après une seule dose orale sur les mères le jour de la grossesse à un faible niveau 18e. Dans le lait de rat, le rapport plasmatique moyen du lait se situait entre 0,634 et 5 et était supérieur à une des 2 à 24 heures après la dose. Le rapport plasmatique maximal moyen du lait de 5 s'est produit 8 heures après la dose, ce qui indique une accumulation d'empagliflozine dans le lait. Les rats juvéniles directement exposés à l'empagliflozine ont montré un risque pour le rein en développement (bassin rénal et dilatations tubulaires) pendant la maturation.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de GLYXAMBI chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Application gériatrique

GLYXAMBI

L'empagliflozine est associée à une diurèse osmotique, qui peut affecter l'état d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus.

Empagliflozine

Aucun changement dans la posologie d'empagliflozine en fonction de l'âge n'est recommandé. Au total, 2721 (32%) patients traités par l'empagliflozine avaient 65 ans et plus et 491 (6%) avaient 75 ans et plus. L'empagliflozine devrait être moins efficace chez les personnes âgées atteintes d'insuffisance rénale. Le risque d'effets secondaires associés à la réduction du volume est passé à 2,1%, 2,3% et 4,4% pour le placebo empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg chez les patients âgés de 75 ans et plus. Le risque d'infections des voies urinaires est passé à 10,5%, 15,7% et 15,1% chez les patients âgés de 75 ans et plus au placebo, à l'empagliflozine 10 mg et à l'empagliflozine 25 mg.

Linagliptine

4040 patients diabétiques de type 2 ont été traités avec 5 mg de linagliptine dans le cadre de 15 études cliniques avec la linagliptine; 1085 (27%) avaient 65 ans et plus, tandis que 131 (3%) avaient 75 ans et plus. Parmi ces patients, 2566 ont été inscrits dans 12 études contrôlées versus placebo en double aveugle; 591 (23%) avaient 65 ans et plus, tandis que 82 (3%) avaient 75 ans et plus. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Par conséquent, l'ajustement de la dose n'est pas recommandé chez les personnes âgées. Bien que les études cliniques avec la linagliptine n'aient trouvé aucune différence dans la réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Insuffisance rénale

Empagliflozine

L'efficacité et l'innocuité de l'empagliflozine n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de ESRD ou de dialyse. L'empagliflozine ne devrait pas être efficace dans ces populations de patients .

L'utilisation hypoglycémiante de 25 mg d'empagliflozine a diminué chez les patients présentant une aggravation de la fonction rénale. Le risque de dysfonctionnement rénal, les effets secondaires de l'appauvrissement du volume et les effets secondaires liés à l'infection des voies urinaires augmentent avec l'aggravation de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

GLYXAMBI peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Aucune étude d'interaction pharmacocinétique avec GLYXAMBI n'a été réalisée; cependant, de telles études ont été réalisées avec les composants individuels de GLYXAMBI (empagliflozine et linagliptine).

Empagliflozine

évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

in vitro Les données suggèrent que la principale voie métabolique de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par uridine-5'-diphospho-glucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9. L'empagliflozine n'inhibe, n'inactive ni n'induit les isoformes du CYP450. L'empagliflozine n'inhibe pas non plus l'UGT1A1. Par conséquent, aucun effet de l'empagliflozine sur les médicaments concomitants qui sont des substrats des isoformes CYP450 les plus importants ou UGT1A1 n'est attendu. L'effet de l'induction UGT (par ex. l'induction par la rifampicine ou un autre inducteur enzymatique UGT) sur l'exposition à l'empagliflozine n'a pas été étudiée.

L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), mais n'inhibe pas ces transporteurs d'efflux à des doses thérapeutiques. Basé sur in vitro - Les études sont considérées comme de l'indistinctine comme peu susceptibles d'interagir avec des médicaments qui sont des substrats de la P-gp. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains récepteurs OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas OAT1 et OCT2. L'empagliflozine n'inhibe aucun de ces transporteurs d'apport humain à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes et, par conséquent, aucun effet de l'empagliflozine sur les médicaments concomitants qui sont des substrats de ces transporteurs d'admission n'est attendu.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Aucun ajustement posologique de l'empagliflozine n'est recommandé lorsqu'il est administré avec des médicaments couramment prescrits sur la base des résultats des études pharmacocinétiques décrites. La pharmacocinétique de l'empagliflozine était avec et sans administration simultanée de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de linagliptine, de warfarine, de vérapamil, de ramipril et de simvastatine chez des volontaires sains et avec ou sans administration simultanée d'hydrochlorothiazide et de torsemide chez des patients atteints de diabète de type 2 similaire (voir. Les augmentations observées de l'exposition totale (ASC) à l'empagliflozine après administration simultanée de gemfibrozil, de rifampicine ou de probénécide ne sont pas cliniquement pertinentes. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, l'administration concomitante d'empagliflozine avec du probénécide a entraîné une diminution de 30% de la fraction d'empagliflozine urinaire sans effet sur l'excrétion de glucose sur 24 heures dans l'urine. La pertinence de cette observation pour les patients atteints d'insuffisance rénale est inconnue.

Figure 1: Effet de divers médicaments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine ainsi que l'intervalle de confiance à 90% des rapports géométriques auc et Cmax moyens [les lignes de référence indiquent 100% (80% -125%)]

L'empagliflozine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la linagliptine, de la warfarine, de la digoxine, du ramipril, de la simvastatine, de l'hydrochlorothiazide, du torsemide et des contraceptifs oraux lorsqu'administration à des volontaires sains (voir figure 2).

Figure 2: Effet de l'empagliflozine sur la pharmacocinétique de divers médicaments et intervalle de confiance à 90% des rapports géométriques de l'aruc et de la Cmax [les lignes de référence indiquent 100% (80% -125%)]

Linagliptine

évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré de l'isozyme CYP3A4 du CYP, mais n'inhibe pas d'autres isocymes du CYP et n'est pas un inducteur des isocymes du CYP, y compris les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2 et 4.

La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et inhibe le transport médié par la P-gp de la digoxine à des concentrations élevées. Sur la base de ces résultats et in vivo études d'interaction médicamenteuse, la linagliptine est considérée comme peu susceptible d'interagir avec d'autres substrats P-gp à des concentrations thérapeutiques.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Inducteurs puissants du CYP3A4 ou de la P-gp (par ex., rifampicine) diminution de l'exposition à la linagliptine à des concentrations sous-thérapeutiques et probablement inefficaces. Une alternative à la linagliptine est fortement recommandée pour les patients qui doivent prendre de tels médicaments. in vivo Des études ont montré des preuves d'une faible tendance aux interactions médicamenteuses avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C8, de la P-gp et du transporteur cationique organique (PTOM). Sur la base des résultats des études pharmacocinétiques décrites, aucun ajustement posologique de la linagliptine n'est recommandé.

Tableau 3: Effet des médicaments non enregistrés sur l'exposition systémique à la linagliptine

Aperçu des risques

Sur la base de données animales montrant les effets rénaux indésirables de l'empagliflozine, le GLYXAMBI n'est pas recommandé aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Les données limitées disponibles avec GLYXAMBI, la linagliptine ou l'empagliflozine chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque lié au médicament de malformations congénitales graves et de fausses couches. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à un diabète mal contrôlé pendant la grossesse (voir Considérations cliniques).

Dans les expériences sur les animaux, des changements rénaux indésirables ont été observés chez le rat lorsque l'empagliflozine a été administrée pendant une période de développement rénal qui correspondait aux deuxième et troisième trimestres de grossesse humaine. Des doses environ 13 fois la dose clinique maximale ont provoqué des dilatations réversibles du bassin rénal et du tubule. Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque l'association de la linagliptine et de l'empagliflozine a été administrée à des rates gravides pendant la période d'organogenèse à une exposition d'environ 253 et 353 fois l'exposition clinique (voir - Données).

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète gestationnel avec HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population spécifiée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire: Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d'avortement spontané, de naissance prématurée, de mortinatalité et de complications de l'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales graves, de morbidité et de morbidité liée à la macrosomie.

Données

Données animales

Les composants combinés administrés pendant l'organogenèse n'étaient pas tératogènes chez le rat jusqu'à une dose combinée de 700 mg / kg / jour d'empagliflozine et de 140 mg / kg / jour de linagliptine, 253 et 353 fois la fraude à l'exposition clinique. Aucune étude de développement prénatal et postnatal n'a été réalisée avec les composants combinés de GLYXAMBI

Empagliflozine: Empagliflozine, directement aux rats juvéniles du jour postnatal (PND) 21 à PND 90 à des doses de 1, dix, 30 et 100 mg / kg / jour ont été dosés, a provoqué une augmentation du poids rénal et de la dilatation tubulaire et à 100 mg / kg / jour, soit 13 fois la dose clinique maximale de 25 mg sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés après une période de récupération sans médicament de 13 semaines. Ces résultats se sont produits lors de l'exposition au médicament pendant les périodes de développement rénal chez le rat qui correspondent aux deuxième et troisième trimestres tardifs du développement rénal humain.

Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, l'empagliflozine a été administrée à des intervalles qui coïncident avec la première période de l'organogenèse chez l'homme. Des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour, qui correspondaient environ 48 fois (rats) et 128 fois (lapins) à la dose clinique maximale de 25 mg (sur la base de l'ASC), n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur le développement. Chez le rat, des doses plus élevées d'empagliflozine, qui ont provoqué une toxicité maternelle, des malformations des os des membres chez les fœtus ont augmenté de 700 mg / kg / jour ou 154 fois la dose clinique maximale de 25 mg. L'empagliflozine traverse le placenta et atteint le tissu fœtal chez le rat. Chez le lapin, des doses plus élevées d'empagliflozine ont entraîné une toxicité maternelle et fœtale à 700 mg / kg / jour ou 139 fois la dose clinique maximale de 25 mg.

Dans les études de développement pré et postnatal chez la rate enceinte, l'empagliflozine a été développée du 6e jour de grossesse au 20e. jour de lactation (sevrage) administré jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 16 fois la dose clinique maximale de 25 mg) sans toxicité maternelle. Un poids corporel réduit supérieur ou égal à 30 mg / kg / jour a été observé chez la progéniture (environ quatre fois la dose clinique maximale de 25 mg).

Linagliptine: lorsque la linagliptine est administrée à des rates Wistar-Han gravides et à des lapines de l'Himalaya pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg / jour ou. Aucun comité de développement indésirable n'a été observé à 150 mg / kg / jour. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique maximale de 5 mg en fonction de l'exposition. Il n'y a eu aucun résultat fonctionnel, comportemental ou reproductif indésirable chez la progéniture après l'administration de linagliptine à des rats Wistar Han du 6e jour de grossesse au 21e. l'allaitement maternel à une dose observée 49 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en fonction de l'exposition.

La linagliptine traverse le placenta chez le fœtus après administration orale chez des rates et des lapines gravides.

Les effets indésirables importants suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquette:

• Pancréatite
• Insuffisance cardiaque
• Hypotension
• Kétoazidose
• Lésion rénale aiguë et insuffisance rénale
• Urosepsie et pyélonéphrite
• Hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en concomitance avec des sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline
• Infections mycotiques génitales
• Réactions d'hypersensibilité
• Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C)
• Arthralgie sévère et invalidante
• Pemphigoïde bulleux

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Empagliflozine et linagliptine

L'innocuité de l'empagliflozine concomitante (dose quotidienne 10 mg ou 25 mg) et de la linagliptine (dose quotidienne 5 mg) a été étudiée chez un total de 1363 patients atteints de diabète de type 2 qui ont été traités jusqu'à 52 semaines dans des études cliniques activement contrôlées. Les effets indésirables les plus courants lors de l'utilisation de l'empagliflozine et de la linagliptine en même temps, sur la base d'une analyse groupée de ces études, sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Effets secondaires chez ≥5% des patients traités par l'empagliflozine et la linagliptine

Empagliflozine

Effets secondaires, survenu chez ≥2% des patients, a reçu l'empagliflozine, et plus souvent que chez les patients, qui ont reçu un placebo (10 mg, 25 mg et placebo): Infections des voies urinaires (9,3%, 7,6% et 7,6%) infections mycotiques génitales féminines (5,4%, 6,4% et 1,5%) Infections des voies respiratoires supérieures (3,1%, 4,0% et 3,8%) miction accrue (3,4%, 3,2% et 1,0%) Dyslipidémie (3,9%, 2,9% et 3,4%) Arthralgie (3,9%, 2,4%, 2,3% et 2,2%) infections mycotiques génitales masculines (3,1%, 1,6% et 0,4%) et nausées (2,3%, 1,1% et 1,4%).

La soif (y compris la polydipsie) a été rapportée à 0%, 1,7% et 1,5% pour le placebo, l'empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg.

L'empagliflozine provoque une diurèse osmotique, qui peut entraîner une contraction du volume intravasculaire et des effets secondaires liés à une augmentation du volume.

Linagliptine

Les effets secondaires rapportés chez ≥2% des patients traités par linagliptine 5 mg et plus souvent que les patients traités par placebo étaient: nasopharyngite (7,0% et 6,1%), diarrhée (3,3% et 3,0%) et toux (2,1% et 1,4%).

Les autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec la monothérapie à la linagliptine étaient une hypersensibilité (par ex. urticaire, œdème de Quincke, desquamation cutanée localisée ou hyperréactivité bronchique) et myalgie.

Dans le programme d'essais cliniques, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour 10 000 patients-année alors qu'elle était traitée avec de la linagliptine, contre 3,7 cas pour 10 000 patients exposés traités avec un comparateur (placebo et comparateur actif, sulfonylurée). Trois autres cas de pancréatite ont été rapportés après la dernière dose de linagliptine.

Hypoglycémie

Le tableau 2 résume les rapports d'hypoglycémie avec l'empagliflozine et la linagliptine sur une période de traitement de 52 semaines.

Tableau 2: Incidence du total_a et lourds_b réactions hypoglycémiques

Tests de laboratoire

Empagliflozine et linagliptine

Les changements dans les résultats de laboratoire chez les patients traités par l'association d'empagliflozine et de linagliptine comprenaient une augmentation du cholestérol et de l'hématocrite par rapport à la ligne de base.

Empagliflozine

Augmentation du cholestérol lipoprotéique de faible densité (LDL-C): Des augmentations liées à la dose de cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C) ont été observées chez des patients traités par l'empagliflozine. Le LDL-C a augmenté de 2,3%, 4,6% et 6,5% chez les patients sous placebo empagliflozine 10 mg et empagliflozine 25 mg, respectivement. La plage de valeurs de référence moyennes de LDL-C était de 90,3 à 90,6 mg / dL dans tous les groupes de traitement.

Augmentation de l'hématocrite: L'hématocrite médian a diminué de 1,3% dans le placebo et a augmenté de 2,8% chez les patients traités par l'empagliflozine 10 mg et avec l'empagliflozine 25 mg. À la fin du traitement, 0,6%, 2,7% et 3,5% des patients hématocrisés qui se situaient initialement dans la plage de référence, valeurs supérieures à la limite supérieure de la plage de référence avec placebo, empagliflozine 10 mg et empagliflozine 25 mg.

Linagliptine

Augmentation de l'acide urique: Les changements dans les valeurs de laboratoire qui étaient plus fréquents dans le groupe linagliptine et ≥1% de plus que dans le groupe placebo étaient des augmentations d'acide urique (1,3% dans le groupe placebo, 2,7% dans le groupe linagliptine).

Augmentation de la lipase :Dans une étude clinique contrôlée contre placebo avec de la linagliptine chez des patients diabétiques de type 2 atteints de micro ou macroalbuminurie, une augmentation moyenne des concentrations de lipase de 30% de la ligne de base à 24 semaines a été observée dans la ligne basse par rapport à une diminution moyenne de 2% dans le placebo -bras . Des taux de lipase supérieurs à la limite supérieure de 3 fois de la normale sont observés chez 8,2% contre 1,7% des patients dans les bras thelinagliptine et placebo, respectivement.

Expérience post-commercialisation

Des effets secondaires supplémentaires ont été identifiés avec l'utilisation post-approbation de la linagliptine et de l'empagliflozine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Pancréatite aiguë, y compris pancréatite mortelle
• Kétoazidose
• rosepsie et pyélonéphrite
• réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et maladies exfoliatives de la peau
• Arthralgie sévère et invalidante
• Pemphigoïde bulleux
• Réactions cutanées (par ex., Éruption cutanée, urticaire)
• Ulcères buccaux, stomatite

en cas de surdosage avec GLYXAMBI, contactez le centre anti-poison. Utilisez les mesures de soutien habituelles (par ex. retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser la surveillance clinique et effectuer un traitement de soutien) tel que prescrit par l'état clinique du patient. L'élimination de la linagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée et l'élimination de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale est peu probable.

Empagliflozine

Excrétion de glucose dans l'urine

Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'excrétion de glucose dans l'urine a augmenté immédiatement après une dose d'empagliflozine et était à la fin d'une période de traitement de 4 semaines avec une moyenne d'environ 64 grammes par jour avec 10 mg d'empagliflozine et 78 grammes par jour avec 25 mg d'empagliflozine maintenus une fois par jour.

Volume urinaire

Dans une étude de 5 jours, l'augmentation moyenne du volume urinaire de 24 heures par rapport à 341 ml de base au jour 1 et 135 ml au jour 5 de l'empagliflozine 25 mg une fois le traitement quotidien était frauduleux.

Hercelectrophysiologie

Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, ingrédient actif et comparateur, croisé avec 30 volontaires sains une dose orale unique d'empagliflozine 25 mg, d'empagliflozine 200 mg (8 fois la dose maximale recommandée) moxifloxacine et placebo. Aucune augmentation du QTc avec 25 mg ou 200 mg d'empagliflozine n'a été observée.

Linagliptine

La linagliptine se lie au DPP-4 dans une clé réversible et augmente les concentrations d'hormones incrétines. La linagliptine dépendante du glucose augmente la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon, conduisant à une meilleure régulation de l'homéostasie du glucose. La linagliptine se lie sélectivement au DPP-4 et inhibe sélectivement l'activité du DPP-4, mais pas l'activité du DPP-8 ou du DPP-9 in vitro à des concentrations qui se rapprochent des expositions thérapeutiques.

Hercelectrophysiologie

Dans une étude randomisée à 4 voies contrôlée contre placebo avec un comparateur actif, 36 volontaires sains ont reçu une dose orale unique de 5 mg de linagliptine, 100 mg de linagliptine (20 fois la dose recommandée), de moxifloxacine et d'un placebo. Aucune augmentation du QTc n'a été observée à la dose recommandée de 5 mg ou à la dose de 100 mg. À la dose de 100 mg, les concentrations plasmatiques maximales de linagliptine après une dose de 5 mg étaient environ 38 fois supérieures aux concentrations maximales.

GLYXAMBI

Les résultats de l'étude de bioéquivalence chez des volontaires sains ont montré que les comprimés combinés de glyxambi (25 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine) sont bioéquivalents à l'administration simultanée de doses appropriées d'empagliflozine et de linagliptine en comprimés uniques. L'administration de la combinaison à dose fixe avec des aliments n'a pas modifié l'exposition totale à l'empagliflozine ou à la linagliptine; cependant, l'exposition maximale était de 39% ou. Ces changements sont considérés comme cliniquement significatifs.

Absorption

Empagliflozine

La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été caractérisée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2 et aucune différence cliniquement pertinente entre les deux populations n'a été trouvée. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine ont été atteintes 1,5 heure après la dose. Les concentrations plasmatiques ont ensuite diminué en deux phases avec une phase de distribution rapide et une phase finale relativement lente. ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre et fraude Cmax 1870 nmol et middot; h / L et 259 nmol / L avec 10 mg d'empagliflozine une fois par jour et 4740 nmol · h / L et 687 nmol / L avec 25 mg d'empagliflozine une fois par jour. L'exposition systémique à l'empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose dans la plage de doses thérapeutiques. Les paramètres pharmacocinétiques de la dose unique et de l'état d'équilibre de l'empagliflozine étaient similaires, indiquant une pharmacocinétique linéaire dans le temps.

L'administration de 25 mg d'empagliflozine après avoir pris un repas riche en graisses et en calories a conduit à une exposition légèrement inférieure; l'ASC a diminué d'environ 16% et la Cmax a diminué d'environ 37% par rapport au jeûne. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent et l'empagliflozine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Linagliptine

La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La farine riche en graisses a réduit la Cmax de 15% et augmenté l'ASC de 4%; cet effet n'est pas cliniquement pertinent. La linagliptine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Distribution

Empagliflozine

Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre était estimé à 73,8 L sur la base d'une population analyse pharmacocinétique. Après administration d'un oral [₁₄C] solution d'empagliflozine à des volontaires sains le partage de la fraude sur les globules rouges d'environ 36,8% et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.

Linagliptine

Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose unique intraveineuse de 5 mg de linagliptine à des volontaires sains est d'environ 1110 L, ce qui indique que la linagliptine est largement répartie dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine dépend de la concentration et passe d'environ 99% en 1 nmol / L à 75% en ≥30 nmol / L, ce qui reflète la saturation de la liaison au DPP-4 avec une concentration croissante de linagliptine. À des concentrations élevées où le DPP-4 est complètement saturé, 70% à 80% de la linagliptine restent liés aux protéines plasmatiques et 20% à 30% ne sont pas liés au plasma. Le contrôle du plasma n'est pas modifié chez les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique.

Métabolisme

Empagliflozine

Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain, et les métabolites les plus courants étaient trois conjugués glucuronides (2-O, 3-O et 6-O-glucuronide). L'exposition systémique de chaque fraude métabolite moins de 10% du matériel total lié au médicament. in vitro Des études suggèrent que la principale voie métabolique de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par uridine-5'-diphospho-glucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.

Linagliptine

Après administration orale, la majorité (environ 90%) de la linagliptine est excrétée sous forme inchangée, ce qui indique que le métabolisme est une voie d'élimination mineure. Une petite partie de la linagliptine absorbée est métabolisée en un métabolite pharmacologiquement inactif qui a une exposition à l'état d'équilibre de 13,3% à la linagliptine.

Élimination

Empagliflozine

La demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 h et la fraude apparente en clairance orale à 10,6 L / h sur la base de l'analyse de la population pharmacocinétique. Après une dose quotidienne unique, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée par rapport à l'ASC plasmatique à l'état d'équilibre, ce qui correspondait à la demi-vie de l'empagliflozine. Après administration d'un oral [₁₄C] - solution d'empagliflozine chez des volontaires sains, environ 95,6% de la radioactivité médicamenteuse a été éliminée dans les fèces (41,2%) ou l'urine (54,4%). La majorité de la radioactivité liée au médicament récupérée dans les fèces était inchangée médicament parent et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l'urine était inchangée médicament parent.

Linagliptine

Après administration d'un oral [₁₄C] -linagliptine chez des volontaires sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée via le système entérohépatique (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale dans la fraude à l'état d'équilibre d'environ 70 ml / min.