Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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Glycambi est une combinaison d'empagliflozine et de linagliptine, qui est indiquée comme complément au régime alimentaire et à l'exercice, pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement par l'empagliflozine et la linagliptine est approprié.
L'empagliflozine est indiquée pour réduire le risque de décès cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires établies. Cependant, l'efficacité du glycambi dans la réduction du risque de décès cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires n'a pas été établie.
Restrictions d'utilisation
Glycambi n'est pas recommandé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Glycambi n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développer une pancréatite lors de l'utilisation de glycambi.
Posologie recommandée
La dose recommandée de Glycambi est de 10 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine une fois par jour le matin avec ou sans nourriture. Chez les patients qui tolèrent la glykambi, la dose peut être augmentée à 25 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine une fois par jour.
Chez les patients présentant un manque de volume, il est recommandé de corriger cette condition avant de commencer le glycambi.
Aucune étude n'a été menée spécifiquement pour étudier l'innocuité et l'efficacité du glycambi chez des patients précédemment traités avec d'autres agents antihyperglycémiques oraux et passés au glycambi. Tout changement dans le traitement du diabète de type 2 doit être effectué avec des soins et une surveillance appropriée car des changements dans le contrôle de la glycémie peuvent survenir.
Patients atteints d'insuffisance rénale
L'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant et après le glycambi.
Glycambi ne doit pas être présenté chez les patients dont le eGFR est inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2
être initiéChez les patients dont le eGFR est supérieur ou égal à 45 ml / min / 1,73 m2
aucun ajustement posologique n'est nécessaireGlycambi doit être réglé si l'eGFR est définitivement inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2.
Glycambi est contre-indiqué chez les patients avec:
- Insuffisance rénale sévère, maladie rénale terminale ou dialyse.
- des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à l'empagliflozine, à la linagliptine ou à l'un des autres composants contenus dans le glycambi tels que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke, les maladies exfoliatives de la peau, l'urticaire ou l'hyperréactivité bronchique.
AVERTISSEMENTS
Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Pancréatite
Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés après commercialisation, y compris une pancréatite mortelle, chez des patients recevant de la linagliptine. Faites attention aux signes et symptômes possibles de pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, arrêtez de prendre Glycambi immédiatement et commencez un traitement approprié. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développer une pancréatite lors de l'utilisation de glycambi.
Insuffisance cardiaque
Une relation entre le traitement des inhibiteurs de la DPP-4 et l'insuffisance cardiaque a été observée dans des études cardiovasculaires avec deux autres membres de la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Ces études ont examiné des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques.
Considérez les risques et les avantages de Glycambi avant de commencer le traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque, par ex. antécédents de patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents de dysfonctionnement rénal, et surveiller ces patients pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement. Informez les patients sur les symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et signalez immédiatement ces symptômes. Lorsque l'insuffisance cardiaque se développe, évaluez-la et gérez-la selon les normes de soins actuelles et envisagez d'arrêter Glycambi.
Hypotension
L'empagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire. Une hypotension symptomatique peut survenir après le début de l'empagliflozine, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les personnes âgées, les patients souffrant d'une pression artérielle systolique basse et les patients diurétiques. Avant de lancer Glykambi, vérifiez la contraction du volume et l'état du volume correct, si spécifié. Surveillez les signes et symptômes d'hypotension après le début du traitement et augmentez la surveillance dans les situations cliniques où une contraction du volume est attendue.
Kétoazidose
Des rapports d'acidocétose, une affection mortelle grave qui nécessite une hospitalisation urgente, ont été identifiés dans la surveillance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 qui ont un co-transporteur de glucose sodique-2 (SGLT2) - Inhibiteurs, y compris l'empagliflozine. Des cas mortels d'acidocétose ont été rapportés chez des patients recevant de l'empagliflozine. Glycambi n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de diabète sucré de type 1.
Les patients traités par glycambi qui présentent des signes et des symptômes compatibles avec une acidose métabolique sévère doivent être examinés pour l'acidocétose quelle que soit votre glycémie, car une acidocétose associée à la glycambi peut également être présente si la glycémie est inférieure à 250 mg / dL. Si une acidocétose est suspectée, le glycambi doit être arrêté, le patient examiné et un traitement immédiat doit être instauré. Le traitement de l'acidocétose peut nécessiter un remplacement de l'insuline, du liquide et des glucides.
Dans de nombreux rapports post-commercialisation, et en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, la présence d'acidocétose n'a pas été immédiatement reconnue et le début du traitement a été retardé car la glycémie était inférieure aux valeurs généralement attendues pour l'acidocétose diabétique (souvent moins de 250 mg / dL). Les signes et symptômes de la présentation étaient compatibles avec la déshydratation et l'acidose métabolique sévère, et comprenaient des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un malaise général et un essoufflement. Dans certains cas, mais pas dans tous, des facteurs prédisposant à l'acidocétose, tels que la réduction de la dose d'insuline, la maladie fébrile aiguë, l'apport calorique réduit dû à une maladie ou à une intervention chirurgicale, les troubles pancréatiques qui indiquent une carence en insuline (par ex., Diabète de type 1, antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique) et abus d'alcool identifiés.
Avant de commencer le glycambi, tenez compte des facteurs d'historique des patients qui peuvent prédisposer à l'acidocétose, y compris toute cause de carence en insuline pancréatique, de restriction calorique et d'abus d'alcool. Chez les patients traités par glycambi, vous devez envisager de surveiller l'acidocétose et d'arrêter temporairement le glykambi dans des situations cliniques connues pour prédisposer à l'acidocétose (par ex. jeûne prolongé dû à une maladie aiguë ou à une intervention chirurgicale) .
Lésion rénale aiguë et insuffisance rénale
L'empagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire et peut entraîner une dysfonction rénale. Des cas de lésions rénales aiguës après commercialisation ont été signalés, dont certains nécessitent une hospitalisation et une dialyse, chez des patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2, y compris de l'empagliflozine; certains rapports concernaient des patients de moins de 65 ans.
Avant de commencer le glycambi, tenez compte des facteurs qui peuvent prédisposer les patients à des lésions rénales aiguës, notamment l'hypovolémie, l'insuffisance rénale chronique, l'insuffisance cardiaque congestive et les médicaments concomitants (diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, ARB, AINS). Envisagez d'arrêter temporairement Glykambi avec une prise orale réduite (comme une maladie aiguë ou un jeûne) ou une perte de liquide (comme des maladies gastro-intestinales ou une exposition excessive à la chaleur) .surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de lésions rénales aiguës. En cas de lésion rénale aiguë, arrêtez immédiatement le glycambi et commencez le traitement.
L'empagliflozine augmente la créatinine sérique et réduit l'eGFR. Les patients atteints d'hypovolémie peuvent être plus sensibles à ces changements. Des anomalies de renalfonction peuvent survenir après le déclenchement de Glycambi. La fonction rénale doit être évaluée avant le début du glycambi puis surveillée périodiquement. Une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est utilisée chez les patients dont le DFR est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2 l'utilisation de Glycambi n'est pas recommandée si l'eGFR est définitivement inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2 et chez les patients avec un eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m2est contre-indiqué.
Urosepsie et pyélonéphrite
Des cas d'infections urinaires sévères, y compris l'urose et la pyélonéphrite, ont été signalés après commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2, y compris de l'empagliflozine. Le traitement par les inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Évaluez les patients pour détecter les signes et symptômes d'infections des voies urinaires et traitez-les immédiatement si cela est indiqué.
Hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en concomitance avec des sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline
Les sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. L'utilisation d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec la sécrétion d'insuline (par ex. sulfonylurée) ou l'insuline a été associée à un taux hypoglycémique plus élevé par rapport au placebo dans une étude clinique. Par conséquent, une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie en association avec le glycambi.
Infections mycotiques génitales
L'empagliflozine augmente le risque d'infections mycotiques génitales. Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales chroniques ou récurrentes ont développé des infections mycotiques génitales plus courantes. Surveillez et traitez si nécessaire.
réactions d'hypersensibilité
Des rapports post-commercialisation ont été signalés de réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par la linagliptine (l'un des composants de Glycambi). Ces réactions comprennent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les maladies exfoliatives de la peau. Ces réactions ont commencé dans les 3 premiers mois suivant le début du traitement par la linagliptine, avec certains rapports après la première dose.
Un œdème de Quincke a également été signalé avec d'autres inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). La prudence chez un patient atteint d'un vonangioedème anhistorique par un autre inhibiteur du DPP-4 est inconnue si ces patients sont prédisposés à un œdème de Quincke avec du glycambi.
Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions d'hypersensibilité graves (par ex. œdème de Quincke) chez les patients traités par l'empaglifozine (l'un des composants du glycambi).
Si une réaction d'hypersensibilité se produit, arrêtez d'utiliser Glycambi, traitez-la selon la norme de traitement et surveillez-la jusqu'à ce que les signes et symptômes disparaissent. Glycambi est contre-indiqué chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité sévère antérieure à la linagliptine ou à l'empagliflozine.
Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C)
Des augmentations de LDL-C peuvent survenir avec l'empagliflozine. Surveillez et traitez si nécessaire.
Arthralgie sévère et invalidante
Des cas d'arthralgie sévère et invalidante ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la DPP-4. Le délai de présentation des symptômes après le début de la pharmacothérapie variait d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes après l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a présenté une récidive des symptômes lorsqu'ils ont redémarré le même médicament ou un autre inhibiteur de la DPP-4. Si nécessaire, arrêtez la cause impossible de Considérez les douleurs articulaires sévères et les médicaments.
Pemphigoïde bulleux
Des cas post-commercialisation de pemphigoïde bulleux nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec un inhibiteur de la DPP-4. Dans les cas rapportés, les patients se sont généralement rétablis avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Demandez aux patients de signaler le développement de la vessie ou de l'érosion pendant que vous recevez Glycambi. Si un pemphigoïde nul est suspecté, le glycambi doit être arrêté et référé à un dermatologue pour diagnostic et traitement approprié.
Résultats macrovasculaires
Il n'y a eu aucune étude clinique pour montrer des preuves concluantes d'une réduction du risque macrovasculaire avec Glykambi.
Informations sur les conseils aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide de médicaments ).
Instructions
Demandez aux patients de lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement par Glykambi et de le relire chaque fois que la prescription est renouvelée. Demandez aux patients d'informer votre médecin ou votre pharmacien si vous développez un symptôme inhabituel ou si un symptôme connu persiste ou s'aggrave.
Informez les patients sur les risques et avantages potentiels du glycambi et des options thérapeutiques alternatives. Informer également les patients sur l'importance de respecter les instructions nutritionnelles, l'activité physique régulière, la surveillance régulière de la glycémie et les tests HbA1c, la détection et le traitement de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie, et l'évaluation des complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin dans des situations stressantes telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, car le besoin de médicaments peut changer.
Demandez aux patients de ne prendre Glycambi que comme prescrit. Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient. Informez les patients de ne pas doubler votre prochaine dose.
Conseiller les femmes enceintes et les femmes sur le potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus traité au glycambi. Demandez aux femmes ayant un potentiel reproducteur de signaler les grossesses à vos médecins dès que possible.
Informez les femmes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Glycambi.
Pancréatite
Dites aux patients qu'une pancréatite aiguë a été rapportée lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine. Dites aux patients que les douleurs abdominales sévères persistantes, qui peuvent parfois irradier dans le dos et être accompagnées de vomissements ou non, sont le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Demandez aux patients d'arrêter Glycambi immédiatement et contactez votre médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.
Insuffisance cardiaque
Parlez aux patients des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque. Avant de commencer le glycambi, les patients doivent être invités à rechercher des antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, y compris une insuffisance rénale modérée à sévère. Demandez aux patients de contacter votre médecin dès que possible si des symptômes d'insuffisance cardiaque apparaissent, y compris un essoufflement accru, une prise de poids rapide ou un gonflement des pieds.
Hypoglycémie
Dites aux patients que l'incidence de l'hypoglycémie est augmentée lorsque de l'empagliflozine, de la linagliptine ou de la glycambi sont ajoutés à la sulfonylurée ou à l'insuline et qu'une dose plus faible de sulfonylurée ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie.
Hypotension
Informez les patients que l'hypotension peut survenir avec le glycambi et conseillez-vous de contacter votre médecin si de tels symptômes surviennent. Dites aux patients que la déshydratation peut augmenter le risque d'hypotension et avoir un apport hydrique adéquat.
Kétoazidose
Dites aux patients que l'acidocétose est une maladie grave mettant la vie en danger. Des cas d'acidocétose ont été rapportés lors de l'utilisation de l'empagliflozine. Demandez aux patients de vérifier les cétones (si possible) si des symptômes correspondant à l'acidocétose surviennent, même si la glycémie n'est pas augmentée. Si des symptômes d'acidocétose (y compris des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue et un essoufflement) apparaissent, informez les patients d'arrêter le glycambi et consultez immédiatement un médecin.
Dommages rénaux aigus
Dites aux patients que des lésions rénales aiguës ont été rapportées lors de l'utilisation de l'empagliflozine. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils ont diminué leur apport oral (par ex. en raison de maladies aiguës ou du jeûne) ou d'une perte accrue de liquide (par ex. en raison de vomissements, de diarrhée ou d'une chaleur excessive), car il convient, peut temporairement arrêter d'utiliser Glycambi dans ces milieux.
Infections graves des voies urinaires
Informez les patients sur le potentiel d'infections des voies urinaires qui peuvent être graves. Donnez-vous des informations sur les symptômes des infections des voies urinaires. Vous conseillez de consulter un médecin si vous ressentez de tels symptômes.
Infections mycotiques génitales chez la femme (par ex. Vulvovaginite)
Dites aux patientes que des infections vaginales à levures peuvent survenir et parlez-leur des signes et symptômes des infections vaginales à levures. Conseils sur les options de traitement et quand consulter un médecin.
Infections mycotiques génitales chez les hommes (par ex. balanite ou balanoposthite)
Informer les patients masculins de l'infection à levures péniennes (par ex. une balanite ou une balanoposthite) peut survenir, en particulier chez les hommes et les patients non circoncis atteints d'infections chroniques et récurrentes. Parlez-nous des signes et symptômes de la balanite et de la balanoposthite (éruption cutanée ou rougeur du gland ou prépuce du pénis). Conseils sur les options de traitement et quand consulter un médecin.
réactions d'hypersensibilité
Informez les patients que des réactions allergiques graves telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les maladies exfoliatives de la peau ont été rapportées lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine ou de l'empagliflozine, composants de la glycambi. Si des symptômes de réactions allergiques (telles que des éruptions cutanées, des pellicules ou des pelures, de l'urticaire, un gonflement de la peau ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge, qui peuvent entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) surviennent, les patients doivent arrêter de prendre Glycambi et voir immédiatement un médecin .
Arthralgie sévère et invalidante
Dites aux patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent survenir dans cette classe de médicaments. Le temps des symptômes peut aller d'un jour à l'autre. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère.
Pemphigoïde bulleux
Dites aux patients que cette classe de médicaments peut provoquer une mauvaise pemphigoïde. Demandez aux patients de consulter un médecin s'ils présentent des cloques ou des érosions.
Tests de laboratoire
Dites aux patients que la fonction rénale doit être évaluée avant le début du glycambi et surveillée régulièrement par la suite.
Dites aux patients qu'une augmentation du glucose est attendue dans l'analyse d'urine lors de la prise de Glycambi.
Informez les patients que la réponse à toutes les thérapies diabétiques doit être surveillée par des mesures régulières de la glycémie et des taux d'HbA1c pour abaisser ces niveaux à la normale. L'hémoglobine A1c est particulièrement utile pour évaluer le contrôle glycémique à long terme.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Glykambi
Aucune expérience animale avec la combinaison d'empagliflozine et de linagliptine n'a été réalisée pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Des études générales de toxicité chez le rat jusqu'à 13 semaines ont été réalisées avec les composants combinés. Ces études ont montré qu'aucune toxicité additive n'est causée par l'association de l'empagliflozine et de la linagliptine.
Empagliflozine
La cancérogenèse a été étudiée dans des études de 2 ans sur des souris CD-1 et des rats Wistar. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats femelles dosées à 100, 300 ou 700 mg / kg / jour (jusqu'à 72 fois l'exposition à partir de la dose clinique maximale de 25 mg). Chez les rats mâles, les hémangiomes des ganglions lymphatiques mésentériques ont été significativement augmentés à 700 mg / kg / jour ou environ 42 fois l'exposition à une dose clinique de 25 mg. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les souris femelles dosées à 100, 300 ou 1000 mg / kg / jour (jusqu'à 62 fois l'exposition à partir d'une dose clinique de 25 mg). Des adénomes et des carcinomes du tubule rénal ont été observés chez la souris mâle à 1000 mg / kg / jour, soit environ 45 fois la dose clinique maximale de 25 mg. Ces tumeurs peuvent être associées à une voie métabolique qui est principalement présente dans le rein de la souris mâle.
Empagliflozin était dans le in vitro Dosage de mutagénicité bactérienne Ames, le in vitro L5178Y <+/- test de cellules de lymphome de souris et unin vivo dosage du micronoyau chez le rat non mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique.
L'empagliflozine n'a eu aucun effet sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles ou femelles traités jusqu'à la dose élevée de 700 mg / kg / jour (environ 155 fois la dose clinique de 25 mg chez les hommes ou.
Linagliptine
La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats mâles et femelles dans une étude de 2 ans à des doses de 6, 18 et 60 mg / kg. La dose la plus élevée de 60 mg / kg est d'environ 418 fois la dose clinique de 5 mg / jour en fonction de l'exposition à l'aruc. La linagliptine a augmenté l'incidence des tumeurs chez la souris dans une étude de 2 ans non à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg (hommes) et 25 mg / kg (femmes) ou environ 35 et 270 fois la dose clinique en fonction de l'exposition à l'arène. Des doses plus élevées de linagliptine chez la souris femelle (80 mg / kg) ont augmenté l'incidence du lymphome à environ 215 fois la dose clinique en fonction de l'exposition à l'arène.
La linagliptine était dans le test de mutagénicité bactérienne d'Ames, un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et un in vivo - Dosage du micronoyau non mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique.
Dans les études de fertilité chez le rat, la linagliptine n'a eu aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement, la fertilité ou le port de jeunes vivants jusqu'à la dose la plus élevée de 240 mg / kg (environ 943 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'arène).
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Aperçu des risques
Sur la base de données animales montrant les effets rénaux indésirables de l'empagliflozine, Glycambi n'est pas recommandé aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Les données limitées disponibles avec la glycambi, la linagliptine ou l'empagliflozine chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque lié au médicament de malformations congénitales graves et de fausses couches. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à un diabète mal contrôlé pendant la grossesse (voir Considérations cliniques).
Dans les expériences sur les animaux, des changements rénaux indésirables ont été observés chez le rat lorsque l'empagliflozine a été administrée pendant une période de développement rénal qui correspondait aux deuxième et troisième trimestres de grossesse humaine. Des doses environ 13 fois la dose clinique maximale ont provoqué des dilatations réversibles du bassin rénal et du tubule. Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque l'association de la linagliptine et de l'empagliflozine a été administrée à des rates gravides pendant la période d'organogenèse à une exposition d'environ 253 et 353 fois l'exposition clinique (voir - Données).
Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète gestationnel avec HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population spécifiée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryonnaire: Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d'avortement spontané, de naissance prématurée, de mortinatalité et de complications de l'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales graves, de morbidité et de morbidité liée à la macrosomie.
Données
Données animales
Les composants combinés administrés pendant l'organogenèse n'étaient pas tératogènes chez le rat jusqu'à une dose combinée de 700 mg / kg / jour d'empagliflozine et de 140 mg / kg / jour de linagliptine, 253 et 353 fois la fraude à l'exposition clinique. Aucune étude de développement prénatal et postnatal n'a été réalisée avec les composants combinés de Glycambi.
Empagliflozine: Empagliflozine, directement aux rats juvéniles du jour postnatal (PND) 21 à PND 90 à des doses de 1, dix, 30 et 100 mg / kg / jour ont été dosés, a provoqué une augmentation du poids rénal et de la dilatation tubulaire et à 100 mg / kg / jour, soit 13 fois la dose clinique maximale de 25 mg sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés après une période de récupération sans médicament de 13 semaines. Ces résultats se sont produits lors de l'exposition au médicament pendant les périodes de développement rénal chez le rat qui correspondent aux deuxième et troisième trimestres tardifs du développement rénal humain.
Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, l'empagliflozine a été administrée à des intervalles qui coïncident avec la première période de l'organogenèse chez l'homme. Des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour, qui correspondaient environ 48 fois (rats) et 128 fois (lapins) à la dose clinique maximale de 25 mg (sur la base de l'ASC), n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur le développement. Chez le rat, des doses plus élevées d'empagliflozine, qui ont provoqué une toxicité maternelle, des malformations des os des membres chez les fœtus ont augmenté de 700 mg / kg / jour ou 154 fois la dose clinique maximale de 25 mg. L'empagliflozine traverse le placenta et atteint le tissu fœtal chez le rat. Chez le lapin, des doses plus élevées d'empagliflozine ont entraîné une toxicité maternelle et fœtale à 700 mg / kg / jour ou 139 fois la dose clinique maximale de 25 mg.
Dans les études de développement pré et postnatal chez la rate enceinte, l'empagliflozine a été développée du 6e jour de grossesse au 20e. jour de lactation (sevrage) administré jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 16 fois la dose clinique maximale de 25 mg) sans toxicité maternelle. Un poids corporel réduit supérieur ou égal à 30 mg / kg / jour a été observé chez la progéniture (environ quatre fois la dose clinique maximale de 25 mg).
Linagliptine: lorsque la linagliptine est administrée à des rates Wistar-Han gravides et à des lapines de l'Himalaya pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg / jour ou. Aucun comité de développement indésirable n'a été observé à 150 mg / kg / jour. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique maximale de 5 mg en fonction de l'exposition. Il n'y a eu aucun résultat fonctionnel, comportemental ou reproductif indésirable chez la progéniture après l'administration de linagliptine à des rats Wistar Han du 6e jour de grossesse au 21e. l'allaitement maternel à une dose observée 49 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en fonction de l'exposition.
La linagliptine traverse le placenta chez le fœtus après administration orale chez des rates et des lapines gravides.
Allaitement
Aperçu des risques
Il n'y a aucune information sur la présence de glycambi ou de ses composants individuels dans le lait maternel, les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. L'empagliflozine et la linagliptine sont contenues dans le lait de rat (voir - Données). Parce que la maturation du rein humain in utero et au cours des 2 premières années de vie au cours desquelles une exposition à la lactation peut se produire, il peut y avoir un risque pour le rein humain en développement.
En raison du potentiel d'effets secondaires graves chez un nourrisson allaité, y compris la possibilité que l'empagliflozine affecte le développement rénal postnatal, conseillez aux patientes de ne pas recommander l'utilisation de Glycambi pendant l'allaitement.
Données
L'empagliflozine était présente dans les tissus fœtaux du rat après une seule dose orale sur les mères le jour de la grossesse 18 à un faible niveau. Dans le lait de rat, le rapport plasmatique moyen du lait se situait entre 0,634 et 5 et était supérieur à une des 2 à 24 heures après la dose. Le rapport plasmatique maximal moyen du lait de 5 s'est produit 8 heures après la dose, ce qui indique une accumulation d'empagliflozine dans le lait. Les rats juvéniles directement exposés à l'empagliflozine ont montré un risque pour le rein en développement (bassin rénal et dilatations tubulaires) pendant la maturation.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité du glycambi chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Application gériatrique
Glycambi
L'empagliflozine est associée à une diurèse osmotique, qui peut affecter l'état d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus.
Empagliflozine
Aucun changement dans la posologie d'empagliflozine en fonction de l'âge n'est recommandé. Au total, 2721 (32%) patients traités par l'empagliflozine avaient 65 ans et plus et 491 (6%) avaient 75 ans et plus. L'empagliflozine devrait être moins efficace chez les personnes âgées atteintes d'insuffisance rénale. Le risque d'effets secondaires associés à la réduction du volume est passé à 2,1%, 2,3% et 4,4% pour le placebo empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg chez les patients âgés de 75 ans et plus. Le risque d'infections des voies urinaires est passé à 10,5%, 15,7% et 15,1% chez les patients âgés de 75 ans et plus au placebo, à l'empagliflozine 10 mg et à l'empagliflozine 25 mg.
Linagliptine
4040 patients diabétiques de type 2 ont été traités avec 5 mg de linagliptine dans le cadre de 15 études cliniques avec la linagliptine; 1085 (27%) avaient 65 ans et plus, tandis que 131 (3%) avaient 75 ans et plus. Parmi ces patients, 2566 ont été inscrits dans 12 études contrôlées versus placebo en double aveugle; 591 (23%) avaient 65 ans et plus, tandis que 82 (3%) avaient 75 ans et plus. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Par conséquent, l'ajustement de la dose n'est pas recommandé chez les personnes âgées. Bien que les études cliniques avec la linagliptine n'aient trouvé aucune différence dans la réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Insuffisance rénale
Empagliflozine
L'efficacité et l'innocuité de l'empagliflozine n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de ESRD ou de dialyse. L'empagliflozine ne devrait pas être efficace dans ces populations de patients.
L'utilisation hypoglycémiante de 25 mg d'empagliflozine a diminué chez les patients présentant une aggravation de la fonction rénale. Le risque de dysfonctionnement rénal, les effets secondaires de l'appauvrissement du volume et les effets secondaires liés à l'infection des voies urinaires augmentent avec l'aggravation de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique
Glycambi peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden im folgenden und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Pankreatitis
- Herzinsuffizienz
- Hypotonie
- Ketoazidose
- Akute nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
- Urosepsis und Pyelonephritis
- Hypoglykämie bei Gleichzeitiger Anwendung mit Insulin Und Insulinsekretagogen
- Genitalmykotische Infektionen
- überempfindlichkeitsreaktionen
- erhöhtes Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C)
- schwere und behindernde Arthralgie
- bullöses Pemphigoid
klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Empagliflozin Und Linagliptin
Die Sicherheit von gleichzeitig verabreichtem empagliflozin (Tagesdosis 10 mg oder 25 mg) und linagliptin (Tagesdosis 5 mg) wurde bei insgesamt 1363 Patienten mit Typ-2-diabetes untersucht, die in aktiv kontrollierten klinischen Studien bis zu 52 Wochen lang behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von empagliflozin und linagliptin auf der Grundlage einer gepoolten Analyse dieser Studien sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei ≥5% der mit Empagliflozin und Linagliptin Behandelten Patienten
Glycambi 10 mg/5 mg n=272 | Glycambi 25 mg/5 mg n=273 | |
n (% ) | n (% ) | |
Harnwegsinfektiona | 34 (12.5) | 31 (11.4) |
Nasopharyngitis | 16 (5.9) | 18 (6.6) |
Infektion der Oberen Atemwege | 19 (7.0) | 19 (7.0) |
aVordefinierte Gruppierung unerwünschter Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Harnwegsinfektionen, asymptomatische bakteriurie, Blasenentzündung |
Empagliflozin
Nebenwirkungen, die bei ≥2% der Patienten auftraten, die empagliflozin erhielten, und häufiger als bei Patienten, denen placebo verabreicht wurde (10 mg, 25 mg und placebo): Harnwegsinfektionen (9,3%, 7,6% und 7,6%), weibliche genitalmykotische Infektionen (5,4%, 6,4% und 1,5%), Infektionen der oberen Atemwege (3,1%, 4,0% und 3,8%), vermehrtes Wasserlassen (3,4%, 3,2% und 1,0%), Dyslipidämie (3,9%, 2,9% und 3,4%), Arthralgie (3,9%, 2.4%, 2.3% und 2.2%), männliche genitalmykotische Infektionen (3.1%, 1.6% und 0.4%) und übelkeit (2.3%, 1.1% und 1.4%).
Durst (einschließlich Polydipsie) wurde in 0%, 1,7% und 1,5% für placebo, empagliflozin 10 mg und empagliflozin 25 mg berichtet.
Empagliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravaskulären volumenkontraktion und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer volumenverarmung führen kann.
Linagliptin
Nebenwirkungen, die bei ≥2% der mit linagliptin 5 mg behandelten Patienten und häufiger als bei mit placebo behandelten Patienten berichtet wurden, waren: nasopharyngitis (7,0% und 6,1%), Durchfall (3,3% und 3,0%) und Husten (2,1% und 1,4%).
Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit linagliptin-Monotherapie berichtet wurden, waren überempfindlichkeit (Z. B. Urtikaria, Angioödem, lokalisiertes Hautpeeling oder bronchiale hyperreaktivität) und Myalgie.
Im klinischen Studienprogramm wurde eine Pankreatitis in 15, 2 Fällen pro 10.000 patientenjahr berichtet, während Sie mit linagliptin behandelt wurde, verglichen mit 3,7 Fällen pro 10.000 patientenarexposition, die mit einem Komparator (placebo und aktiver Komparator, Sulfonylharnstoff) behandelt wurde. Nach der letzten verabreichten linagliptin-Dosis wurden drei weitere Fälle von Pankreatitis berichtet.
Hypoglykämie
Tabelle 2 fasst die Berichte über Hypoglykämie mit empagliflozin und linagliptin über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen zusammen.
Tabelle 2: Inzidenz von insgesamta und Schwerenb hypoglykämischen Reaktionen
Labortests
empagliflozin und linagliptin
Veränderungen der Laborergebnisse bei Patienten, die mit der Kombination von empagliflozin und linagliptin behandelt wurden, beinhalteten einen Anstieg von Cholesterin und Hämatokrit im Vergleich zum Ausgangswert.
Empagliflozin
Anstieg des Lipoprotein-Cholesterins Niedriger Dichte (LDL-C): Dosisbedingte Erhöhungen des lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C) wurden bei Patienten beobachtet, die mit empagliflozin behandelt wurden. LDL-C stieg um 2,3%, 4.6%, und 6,5% bei Patienten, die mit placebo empagliflozin 10 mg und empagliflozin 25 mg, beziehungsweise. Der Bereich der mittleren LDL-C-Ausgangswerte Betrug 90,3 bis 90,6 mg / dL über Behandlungsgruppen hinweg.
Anstieg des Hämatokrits: Der Mediane Hämatokrit verringerte sich im placebo um 1,3% und stieg bei mit empagliflozin 10 mg und mit empagliflozin 25 mg behandelten Patienten um 2,8%. Am Ende der Behandlung Wiesen 0,6%, 2,7% und 3,5% der Patienten mit hämatokrisen, die anfänglich innerhalb des referenzbereichs Lagen, Werte über der oberen Grenze des referenzbereichs mit placebo, empagliflozin 10 mg und empagliflozin 25 mg auf.
Linagliptin
Anstieg der Harnsäure: Veränderungen der Laborwerte, die häufiger in der linagliptin-Gruppe und ≥1% mehr als in der Placebogruppe auftraten, waren Erhöhungen der Harnsäure (1,3% in der Placebogruppe, 2,7% in der linagliptin-Gruppe).
Anstieg der Lipase:in einer placebokontrollierten klinischen Studie mitlinagliptin bei Typ-2-Diabetespatienten mit Mikro-oder makroalbuminurie wurde im linagliptin-arm ein mittlerer Anstieg der lipase-Konzentrationen von 30% vom Ausgangswert auf 24 Wochen im Vergleich zu einer mittleren Abnahme von 2% im placebo-arm beobachtet. Lipase-Spiegel über der 3-fachen Obergrenze vonnormalwird in 8,2% beobachtet, verglichen mit 1,7%Patienten in thelinagliptin und placebo Arme, beziehungsweise.
Postmarketing Erfahrung
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei der postapprovalen Anwendung von linagliptin und empagliflozin festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
- Akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis
- Ketoazidose
- rosepsis und pyelonephritis
- Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und exfoliativen Hauterkrankungen
- Schwere und behindernde Arthralgie
- Bullöses pemphigoid
- Hautreaktionen (e.g., Hautausschlag, Urtikaria)
- Mundgeschwüre, stomatitis
Add-on zu Metformin (52 Wochen) | Glycambi 10 mg/5 mg (n=136) | Glycambi 25 mg/5 mg (N=137) |
insgesamt (%) | 2.2% | 3.6% |
schwer (%) | 0% | 0% |
aAllgemeine hypoglykämische Ereignisse: plasma-oder kapillarglukose von weniger als oder gleich 70 mg/dloder hilfebedürftig bSchwere hypoglykämische Ereignisse: hilfebedürftig in Bezug auf Blutzucker |
en cas de surdosage avec Glycambi, contactez le Poison Control Center. Utilisez les mesures de soutien habituelles (par ex. retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser la surveillance clinique et effectuer un traitement de soutien) tel que prescrit par l'état clinique du patient. L'élimination de la linagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée et l'élimination de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale est peu probable.
Empagliflozine
Excrétion de glucose dans l'urine
Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'excrétion de glucose dans l'urine a augmenté immédiatement après une dose d'empagliflozine et était à la fin d'une période de traitement de 4 semaines avec une moyenne d'environ 64 grammes par jour avec 10 mg d'empagliflozine et 78 grammes par jour avec 25 mg d'empagliflozine maintenus une fois par jour.
Volume urinaire
Dans une étude de 5 jours, l'augmentation moyenne du volume urinaire de 24 heures par rapport à 341 ml de base au jour 1 et 135 ml au jour 5 de l'empagliflozine 25 mg une fois le traitement quotidien était frauduleux.
Hercelectrophysiologie
Dans une étude croisée randomisée et contrôlée contre placebo avec un comparateur actif, 30 volontaires sains ont reçu une dose orale unique d'empagliflozine 25 mg, d'empagliflozine 200 mg (8 fois la dose maximale recommandée), de moxifloxacine et de placebo. Aucune augmentation du QTc avec 25 mg ou 200 mg d'empagliflozine n'a été observée.
Linagliptine
La linagliptine se lie au DPP-4 dans une clé réversible et augmente les concentrations d'hormones incrétines. La linagliptine dépendante du glucose augmente la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon, conduisant à une meilleure régulation de l'homéostasie du glucose. La linagliptine se lie sélectivement au DPP-4 et inhibe sélectivement l'activité du DPP-4, mais pas l'activité du DPP-8 ou du DPP-9 in vitro à des concentrations qui se rapprochent des expositions thérapeutiques.
Hercelectrophysiologie
Dans une étude randomisée à 4 voies contrôlée contre placebo avec un comparateur actif, 36 volontaires sains ont reçu une dose orale unique de 5 mg de linagliptine, 100 mg de linagliptine (20 fois la dose recommandée), de moxifloxacine et d'un placebo. Aucune augmentation du QTc n'a été observée à la dose recommandée de 5 mg ou à la dose de 100 mg. À la dose de 100 mg, les concentrations plasmatiques maximales de linagliptine après une dose de 5 mg étaient environ 38 fois supérieures aux concentrations maximales.
Glykambi
Les résultats de l'étude de bioéquivalence chez des volontaires sains ont montré que les comprimés combinés glycambi (25 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine) sont bioéquivalents à l'administration simultanée de doses appropriées d'empagliflozine et de linagliptine en comprimés uniques. L'administration de la combinaison à dose fixe avec des aliments n'a pas modifié l'exposition totale à l'empagliflozine ou à la linagliptine; cependant, l'exposition maximale était de 39% ou. Ces changements sont considérés comme cliniquement significatifs.
Absorption
Empagliflozine
La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été caractérisée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2 et aucune différence cliniquement pertinente entre les deux populations n'a été trouvée. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine ont été atteintes 1,5 heure après la dose. Les concentrations plasmatiques ont ensuite diminué en deux phases avec une phase de distribution rapide et une phase finale relativement lente. ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre et fraude Cmax 1870 nmol et middot; h / L et 259 nmol / L avec 10 mg d'empagliflozine une fois par jour et 4740 nmol · h / L et 687 nmol / L avec 25 mg d'empagliflozine une fois par jour. L'exposition systémique à l'empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose dans la plage de doses thérapeutiques. Les paramètres pharmacocinétiques de la dose unique et de l'état d'équilibre de l'empagliflozine étaient similaires, indiquant une pharmacocinétique linéaire dans le temps.
L'administration de 25 mg d'empagliflozine après avoir pris un repas riche en graisses et en calories a conduit à une exposition légèrement inférieure; l'ASC a diminué d'environ 16% et la Cmax a diminué d'environ 37% par rapport au jeûne. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent et l'empagliflozine peut être administrée avec ou sans nourriture.
Linagliptine
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La farine riche en graisses a réduit la Cmax de 15% et augmenté l'ASC de 4%; cet effet n'est pas cliniquement pertinent. La linagliptine peut être administrée avec ou sans nourriture.
Distribution
Empagliflozine
Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 L sur la base d'une analyse de population pharmacocinétique. Après administration d'un oral [14C] - solution d'empagliflozine à des volontaires sains, le partage des globules rouges était d'environ 36,8% et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.
Linagliptine
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose unique intraveineuse de 5 mg de linagliptine à des volontaires sains est d'environ 1110 L, ce qui indique que la linagliptine est largement répartie dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine dépend de la concentration et passe d'environ 99% en 1 nmol / L à 75% en ≥30 nmol / L, ce qui reflète la saturation de la liaison au DPP-4 avec une concentration croissante de linagliptine. À des concentrations élevées où le DPP-4 est complètement saturé, 70% à 80% de la linagliptine restent liés aux protéines plasmatiques et 20% à 30% ne sont pas liés au plasma. Le contrôle du plasma n'est pas modifié chez les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique.
Métabolisme
Empagliflozine
Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain, et les métabolites les plus courants étaient trois conjugués glucuronides (2-O, 3-O et 6-O-glucuronide). L'exposition systémique de chaque fraude métabolite moins de 10% du matériel total lié au médicament. in vitro Des études suggèrent que la principale voie métabolique de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par uridine-5'-diphospho-glucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.
Linagliptine
Après administration orale, la majorité (environ 90%) de la linagliptine est excrétée sous forme inchangée, ce qui indique que le métabolisme est une voie d'élimination mineure. Une petite partie de la linagliptine absorbée est métabolisée en un métabolite pharmacologiquement inactif qui a une exposition à l'état d'équilibre de 13,3% à la linagliptine.
Élimination
Empagliflozine
La demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 h et la fraude apparente en clairance orale à 10,6 L / h sur la base de l'analyse de la population pharmacocinétique. Après une dose quotidienne unique, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée par rapport à l'ASC plasmatique à l'état d'équilibre, ce qui correspondait à la demi-vie de l'empagliflozine. Après administration d'un oral [14C] - solution d'empagliflozine chez des volontaires sains, environ 95,6% de la radioactivité médicamenteuse a été éliminée dans les fèces (41,2%) ou l'urine (54,4%). La majorité de la radioactivité liée au médicament récupérée dans les fèces était inchangée médicament parent et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l'urine était inchangée médicament parent.
Linagliptine
Après administration d'un oral [14C] -linagliptine chez des volontaires sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée via le système entérohépatique (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale dans la fraude à l'état d'équilibre d'environ 70 ml / min.