Composition:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 18.05.2022
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TRIJARDY XR est une combinaison d'empagliflozine, de linagliptine et de chlorhydrate de metformine (HCl) indiquée en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.
L'empagliflozine est indiquée pour réduire le risque de décès cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires établies .
Limitations d'utilisation
TRIJARDY XR n'est pas recommandé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique .
TRIJARDY XR n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de TRIJARDY XR .
Avant l'initiation de TRIJARDY XR
- Évaluez la fonction rénale avant le début de TRIJARDY XR et périodiquement par la suite .
- Chez les patients présentant une déplétion volumique, corriger cette condition avant le début de TRIJARDY XR .
Posologie recommandée
- Indiquez la dose initiale de TRIJARDY XR en fonction du schéma actuel du patient:
- Chez les patients sous metformine HCl, avec ou sans linagliptine, passez à TRIJARDY XR contenant une dose quotidienne totale similaire de metformine HCl et une dose quotidienne totale d'empagliflozine 10 mg et de linagliptine 5 mg ;
- Chez les patients sous metformine HCl et tout régime contenant de l'empagliflozine, avec ou sans linagliptine, passez à TRIJARDY XR contenant une dose quotidienne totale similaire de metformine HCl, la même dose quotidienne totale d'empagliflozine et de linagliptine 5 mg.
- Surveiller l'efficacité et la tolérabilité, et ajuster le dosage selon le cas, ne pas dépasser la dose quotidienne maximale recommandée d'empagliflozine 25 mg, de linagliptine 5 mg et de metformine HCl 2000 mg.
- Prenez TRIJARDY XR par voie orale, une fois par jour avec un repas le matin.
- Prenez TRIJARDY XR 10 mg / 5 mg / 1000 mg ou TRIJARDY XR 25 mg / 5 mg / 1000 mg en un seul comprimé une fois par jour.
- Prenez TRIJARDY XR 5 mg / 2,5 mg / 1000 mg ou TRIJARDY XR 12,5 mg / 2,5 mg / 1000 mg en deux comprimés ensemble une fois par jour.
- Avalez les comprimés TRIJARDY XR entiers. Ne pas diviser, écraser, dissoudre ou mâcher.
Recommandations posologiques chez les patients présentant une déficience rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire (eGFR) est supérieur ou égal à 45 ml / min / 1,73 m².
TRIJARDY XR ne doit pas être initié ou poursuivi chez les patients dont le eGFR est inférieur à 45 ml / min / 1,73 m².
TRIJARDY XR est contre-indiqué chez les patients avec un eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m² .
Arrêt pour les procédures d'imagerie du contraste iodé
Cesser TRIJARDY XR au moment ou avant une procédure d'imagerie par contraste iodé chez les patients avec un eGFR inférieur à 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui recevront un contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; redémarrez TRIJARDY XR si la fonction rénale est stable .
TRIJARDY XR est contre-indiqué chez les patients avec:
- Insuffisance rénale sévère (eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m²), maladie rénale terminale ou dialyse .
- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique .
- Une hypersensibilité à l'empagliflozine, à la linagliptine, à la metformine ou à l'un des excipients de TRIJARDY XR, des réactions telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke, des affections cutanées exfoliatives, l'urticaire ou une hyperréactivité bronchique se sont produites .
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
Il y a eu des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine, y compris des cas mortels. Ces cas ont eu une apparition subtile et se sont accompagnés de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgies, douleurs abdominales, détresse respiratoire ou somnolence accrue; cependant, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes se sont produites avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par des concentrations élevées de lactate dans le sang (> 5 mmol / litre) acidose de l'écart d'anion (sans preuve de kétonurie ou de kétonémie) et un rapport lactate : pyruvate accru; taux plasmatiques de metformine généralement> 5 mcg / mL. La metformine diminue l'absorption hépatique de lactate augmentant les taux sanguins de lactate, qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, surtout chez les patients à risque.
Si une acidose lactique associée à la metformine est suspectée, des mesures générales de soutien devraient être instituées rapidement en milieu hospitalier, avec arrêt immédiat de TRIJARDY XR. Chez les patients traités par TRIJARDY XR avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique, une hémodialyse rapide est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée (la metformine est dialyzable, avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / minute dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse a souvent entraîné une inversion des symptômes et une guérison.
Éduquer les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et, si ces symptômes surviennent, leur demander d'arrêter TRIJARDY XR et de signaler ces symptômes à leur professionnel de la santé.
Pour chacun des facteurs de risque connus et possibles d'acidose lactique associée à la metformine, des recommandations visant à réduire le risque d'acidose lactique associée à la metformine et à gérer cette acidose sont fournies ci-dessous:
Insuffisance rénale
Les cas d'acidose lactique associés à la metformine post-commercialisation se sont principalement produits chez des patients présentant une insuffisance rénale importante. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de l'insuffisance rénale car la metformine est considérablement excrétée par le rein. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient comprennent:
- Avant d'initier TRIJARDY XR, obtenez un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR).
- TRIJARDY XR est contre-indiqué chez les patients dont le eGFR est inférieur à 30 ml / min / 1,73 m² .
- Obtenir un eGFR au moins une fois par an chez tous les patients prenant TRIJARDY XR. Chez les patients à risque accru de développer une insuffisance rénale (par ex., les personnes âgées), la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment.
Interactions médicamenteuses
L'utilisation concomitante de TRIJARDY XR avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: ceux qui altèrent la fonction rénale, entraînent des changements hémodynamiques importants, interfèrent avec l'équilibre acide-base ou augmentent l'accumulation de metformine . Par conséquent, envisagez une surveillance plus fréquente des patients.
65 ans ou plus
Le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients âgés ont une plus grande probabilité d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Évaluez plus fréquemment la fonction rénale chez les patients âgés .
Études radiologiques avec contraste
L'administration d'agents de contraste iodés intravasculaires chez les patients sous metformintés a entraîné une diminution aiguë de la fonction rénale et la survenue d'une acidose lactique. Arrêter TRIJARDY XR au moment ou avant une procédure d'imagerie par contraste iodé chez les patients avec un eGFR inférieur à 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui recevront un contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrer TRIJARDY XR si la fonction rénale est stable.
Chirurgie et autres procédures
La rétention d'aliments et de fluides pendant les procédures chirurgicales ou autres peut augmenter le risque d'épuisement volumique, d'hypotension et d'insuffisance rénale. TRIJARDY XR doit être temporairement arrêté tandis que les patients ont un apport alimentaire et hydrique restreint.
États hypoxiques
Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine se sont produits dans le contexte d'une insuffisance cardiaque congestive aiguë (en particulier lorsqu'elle est accompagnée d'hypoperfusion et d'hypoxémie). L'effondrement cardiovasculaire (choc), l'infarctus aigu du myocarde, la septicémie et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent, arrêtez TRIJARDY XR
Apport excessif en alcool
L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine. Avertir les patients contre une consommation excessive d'alcool tout en recevant TRIJARDY XR
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont développé des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération de la clairance du lactate entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez d'utiliser TRIJARDY XR chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques de maladie hépatique.
Pancréatite
Une pancréatite aiguë, y compris une pancréatite mortelle, a été rapportée chez des patients traités par la linagliptine. Dans l'essai CARMELINA, une pancréatite aiguë a été rapportée chez 9 (0,3%) patients traités par la linagliptine et chez 5 (0,1%) patients traités par placebo. Deux patients traités par la linagliptine dans l'essai CARMELINA avaient une pancréatite aiguë avec une issue fatale. Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés après commercialisation, y compris une pancréatite mortelle, chez des patients traités par la linagliptine.
Prenez soigneusement note des signes et symptômes potentiels de la pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, arrêtez rapidement TRIJARDY XR et lancez une gestion appropriée. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de TRIJARDY XR
Insuffisance cardiaque
Une association entre le traitement des inhibiteurs de la DPP-4 et l'insuffisance cardiaque a été observée dans les essais de résultats cardiovasculaires pour deux autres membres de la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Ces essais ont évalué les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques.
Considérez les risques et les avantages de TRIJARDY XR avant de commencer le traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque, tels que ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents d'insuffisance rénale, et observez ces patients pour détecter des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement . Conseiller les patients sur les symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et signaler immédiatement ces symptômes. Si l'insuffisance cardiaque se développe, évalue et gère selon les normes de soins actuelles et envisage l'arrêt de TRIJARDY XR
Hypotension
L'empagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire. Une hypotension symptomatique peut survenir après l'initiation de l'empagliflozine, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les personnes âgées, les patients souffrant d'une pression artérielle systolique basse et les patients sous diurétiques. Avant de lancer TRIJARDY XR, évaluez la contraction du volume et l'état correct du volume si indiqué. Surveillez les signes et symptômes d'hypotension après le début du traitement et augmentez la surveillance dans les situations cliniques où une contraction du volume est attendue .
Kétoacidose
Des rapports d'acidocétose, une affection grave mettant la vie en danger nécessitant une hospitalisation urgente ont été identifiés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 recevant des inhibiteurs du co-transporteur de glucose sodique-2 (SGLT2), y compris de l'empagliflozine. Des cas mortels d'acidocétose ont été rapportés chez des patients prenant de l'empagliflozine. TRIJARDY XR n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de diabète sucré de type 1 .
Les patients traités par TRIJARDY XR qui présentent des signes et symptômes compatibles avec une acidose métabolique sévère doivent être évalués pour l'acidocétose, quelle que soit la présence de glycémie, car une acidocétose associée à TRIJARDY XR peut être présente même si la glycémie est inférieure à 250 mg / dL. Si une acidocétose est suspectée, TRIJARDY XR doit être arrêté, le patient doit être évalué, et un traitement rapide doit être instauré. Le traitement de l'acidocétose peut nécessiter un remplacement de l'insuline, des fluides et des glucides.
Dans de nombreux rapports post-commercialisation, et en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, la présence d'acidocétose n'a pas été immédiatement reconnue et l'institution du traitement a été retardée car la présence de glycémie était inférieure à celle généralement attendue pour l'acidocétose diabétique (souvent inférieure à 250 mg / dL). Les signes et symptômes lors de la présentation étaient compatibles avec la déshydratation et l'acidose métabolique sévère et comprenaient des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un malaise généralisé et un essoufflement. Dans certains cas, mais pas dans tous, des facteurs prédisposant à l'acidocétose tels que la réduction de la dose d'insuline, une maladie fébrile aiguë, une diminution de l'apport calorique, une chirurgie, des troubles pancréatiques suggérant une carence en insuline (par ex., le diabète de type 1, les antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique) et l'abus d'alcool ont été identifiés.
Avant de commencer TRIJARDY XR, tenez compte des facteurs de l'historique du patient qui peuvent prédisposer à l'acidocétose, y compris une carence en insuline pancréatique de toute cause, une restriction calorique et un abus d'alcool.
Pour les patients qui subissent une intervention chirurgicale programmée, envisagez d'arrêter temporairement TRIJARDY XR pendant au moins 3 jours avant la chirurgie .
Envisagez de surveiller l'acidocétose et d'arrêter temporairement TRIJARDY XR dans d'autres situations cliniques connues pour prédisposer à l'acidocétose (par ex., jeûne prolongé dû à une maladie aiguë ou post-chirurgie). Assurez-vous que les facteurs de risque d'acidocétose sont résolus avant de redémarrer TRIJARDY XR
Éduquer les patients sur les signes et symptômes de l'acidocétose et demander aux patients d'arrêter TRIJARDY XR et de consulter immédiatement un médecin si des signes et des symptômes surviennent.
Blessures rénales aiguës
L'empagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire et peut provoquer une insuffisance rénale . Des cas de lésions rénales aiguës après commercialisation ont été signalés, certains nécessitant une hospitalisation et une dialyse, chez des patients recevant des inhibiteurs de SGLT2, y compris de l'empagliflozine; certains rapports concernaient des patients de moins de 65 ans.
Avant de commencer TRIJARDY XR, tenez compte des facteurs qui peuvent prédisposer les patients à une lésion rénale aiguë, notamment l'hypovolémie, une insuffisance rénale chronique, une insuffisance cardiaque et des médicaments concomitants (diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, ARB, AINS). Envisagez d'arrêter temporairement TRIJARDY XR dans tout contexte de diminution de la prise orale (comme une maladie aiguë ou un jeûne) ou de pertes de liquide (telles que une maladie gastro-intestinale ou une exposition excessive à la chaleur); surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de lésions rénales aiguës. En cas de lésion rénale aiguë, arrêtez rapidement TRIJARDY XR et installez le traitement.
L'empagliflozine augmente la créatinine sérique et diminue l'eGFR. Les patients atteints d'hypovolémie peuvent être plus sensibles à ces changements. Des anomalies de la fonction rénale peuvent survenir après le lancement de TRIJARDY XR . La fonction rénale doit être évaluée avant le début de TRIJARDY XR et surveillée périodiquement par la suite. Une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est recommandée chez les patients dont le DFR est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m². L'utilisation de TRIJARDY XR est contre-indiquée chez les patients dont le eGFR est inférieur à 30 ml / min / 1,73 m² .
Urosepsie et pyélonéphrite
Des cas d'infections graves des voies urinaires, notamment une arosepsie et une pyélonéphrite, ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2, y compris de l'empagliflozine. Le traitement par les inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Évaluez les patients pour les signes et symptômes des infections des voies urinaires et traitez rapidement, si cela est indiqué .
Hypoglycémie à usage concomitant avec des sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline
Les sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. L'utilisation d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) ou insuline a été associée à un taux d'hypoglycémie plus élevé par rapport au placebo dans un essai clinique. La metformine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est associée à de l'insuline et / ou à un sécrétagogue à insuline. Par conséquent, une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en association avec TRIJARDY XR
Fasciite nécrosante du périnée (Gangrène de Fournier)
Des rapports de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier), une infection nécrosante rare mais grave et mortelle nécessitant une intervention chirurgicale urgente, ont été identifiés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète sucré recevant des inhibiteurs de SGLT2, y compris l'empagliflozine. Des cas ont été signalés chez des femmes et des hommes. Les résultats graves ont inclus l'hospitalisation, les chirurgies multiples et le décès.
Les patients traités par TRIJARDY XR présentant une douleur ou une sensibilité, un érythème ou un gonflement dans la région génitale ou périnéale, ainsi que de la fièvre ou du malaise, doivent être évalués pour la fasciite nécrosante. En cas de suspicion, commencez immédiatement le traitement avec des antibiotiques à large spectre et, si nécessaire, un débridement chirurgical. Arrêtez TRIJARDY XR, surveillez étroitement la glycémie et fournissez une thérapie alternative appropriée pour le contrôle glycémique.
Infections mycotiques génitales
L'empagliflozine augmente le risque d'infections mycotiques génitales . Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales chroniques ou récurrentes étaient plus susceptibles de développer des infections mycotiques génitales. Surveillez et traitez selon le cas.
Réactions d'hypersensibilité
Des rapports post-commercialisation ont été signalés de réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par la linagliptine (l'un des composants de TRIJARDY XR). Ces réactions comprennent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les affections cutanées exfoliatives. L'apparition de ces réactions s'est produite dans les 3 premiers mois suivant le début du traitement par la linagliptine, certains rapports se produisant après la première dose.
Un œdème de Quincke a également été signalé avec d'autres inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Faites preuve de prudence chez un patient ayant des antécédents d'œdème de Quincke à un autre inhibiteur du DPP-4 car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à un œdème de Quincke avec TRIJARDY XR
Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions d'hypersensibilité graves (par ex., œdème de Quincke) chez les patients traités par l'empagliflozine (l'un des composants de TRIJARDY XR).
Si une réaction d'hypersensibilité se produit, arrêtez TRIJARDY XR, traitez rapidement selon la norme de soins et surveillez jusqu'à ce que les signes et symptômes disparaissent. TRIJARDY XR est contre-indiqué chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité grave antérieure à la linagliptine ou à l'empagliflozine .
Déficience en vitamine B12
Dans les essais cliniques sur la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux de vitamine B12 sérique auparavant normaux a été observée chez environ 7% des patients traités par la metformine. Une telle diminution, peut-être due à une interférence avec l'absorption de B12 du complexe du facteur intrinsèque B12, peut être associée à une anémie mais semble rapidement réversible avec l'arrêt de la metformine ou de la supplémentation en vitamine B12. Certains individus (ceux dont la vitamine B12 est inadéquate ou l'apport ou l'absorption du calcium) semblent prédisposés au développement de niveaux de vitamine B12 subnormaux. Mesurer les paramètres hématologiques sur une base annuelle et la vitamine B12 à des intervalles de 2 à 3 ans chez les patients sous TRIJARDY XR et gérer toute anomalie .
Arthralgie sévère et invalidante
Des cas d'arthralgie sévère et invalidante ont été signalés après la commercialisation chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4. Le délai d'apparition des symptômes après le début de la thérapie médicamenteuse variait d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes à l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a présenté une récurrence des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou d'un autre inhibiteur de la DPP-4. Considérez les inhibiteurs de la DPP-4 comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêtez le médicament le cas échéant.
Pemphigoïde bulleux
Un pemphigoïde bulleux a été signalé chez 7 (0,2%) patients traités par la linagliptine, contre aucun chez les patients traités par placebo dans l'essai CARMELINA, et 3 de ces patients ont été hospitalisés en raison d'une pemphigoïde bulleuse. Des cas post-commercialisation de pemphigoïde bulleux nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas rapportés, les patients se sont généralement rétablis avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Dites aux patients de signaler le développement de cloques ou d'érosions lors de la réception de TRIJARDY XR. Si un pemphigoïde bulleux est suspecté, TRIJARDY XR doit être arrêté et la référence à un dermatologue doit être envisagée pour le diagnostic et le traitement approprié.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Acidose lactique
Informer les patients des risques d'acidose lactique dus à la metformine, ses symptômes et ses conditions prédisposées à son développement. Conseiller aux patients d'arrêter immédiatement TRIJARDY XR et d'informer rapidement leur médecin en cas d'hyperventilation inexpliquée, de malaise, de myalgie, de somnolence inhabituelle ou d'autres symptômes non spécifiques. Conseiller les patients contre la consommation excessive d'alcool et informer les patients de l'importance des tests réguliers de la fonction rénale pendant la réception de TRIJARDY XR. Demandez aux patients d'informer leur médecin qu'ils prennent TRIJARDY XR avant toute intervention chirurgicale ou radiologique, car un arrêt temporaire peut être nécessaire jusqu'à ce que la fonction rénale soit confirmée comme normale .
Pancréatite
Informez les patients que la pancréatite aiguë a été rapportée lors de l'utilisation de la linagliptine. Informez les patients que les douleurs abdominales sévères persistantes, rayonnant parfois vers le dos, qui peuvent ou non être accompagnées de vomissements, sont le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Demandez aux patients d'arrêter TRIJARDY XR rapidement et contactez leur médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante .
Insuffisance cardiaque
Informer les patients des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque. Avant de commencer TRIJARDY XR, les patients doivent être interrogés sur les antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, y compris une insuffisance rénale modérée à sévère. Demandez aux patients de contacter leur professionnel de la santé dès que possible s'ils présentent des symptômes d'insuffisance cardiaque, notamment une essoufflement croissant, une augmentation rapide du poids ou un gonflement des pieds .
Hypotension
Informez les patients que l'hypotension peut survenir avec TRIJARDY XR et conseillez-leur de contacter leur professionnel de la santé s'ils présentent de tels symptômes . Informer les patients que la déshydratation peut augmenter le risque d'hypotension et avoir un apport hydrique adéquat.
Kétoacidose
Informez les patients que l'acidocétose est une maladie grave mettant la vie en danger et que des cas d'acidocétose ont été rapportés lors de l'utilisation de l'empagliflozine, parfois associés à une maladie ou à une intervention chirurgicale entre d'autres facteurs de risque. Demandez aux patients de vérifier les cétones (si possible) si des symptômes compatibles avec l'acidocétose surviennent même si la glycémie n'est pas élevée. Si des symptômes d'acidocétose (y compris des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue et une respiration laborieuse) surviennent, demandez aux patients d'arrêter TRIJARDY XR et de consulter immédiatement un médecin .
Blessures rénales aiguës
Informer les patients qu'une lésion rénale aiguë a été rapportée lors de l'utilisation de l'empagliflozine. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils ont réduit leur apport oral (comme en raison d'une maladie aiguë ou d'un jeûne) ou des pertes de fluide accrues (comme en raison de vomissements, diarrhée, ou exposition excessive à la chaleur) car il peut être approprié d'arrêter temporairement l'utilisation de TRIJARDY XR dans ces paramètres .
Surveillance de la fonction rénale
Informez les patients sur l'importance des tests réguliers de la fonction rénale lors de la réception du traitement par TRIJARDY XR .
Infections graves des voies urinaires
Informer les patients du potentiel d'infections des voies urinaires, qui peut être grave. Fournissez-leur des informations sur les symptômes des infections des voies urinaires. Conseillez-leur de consulter un médecin si de tels symptômes surviennent .
Hypoglycémie
Informer les patients que l'incidence de l'hypoglycémie est augmentée lorsque TRIJARDY XR est utilisé en association avec un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) ou insuline, et qu'une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie .
Fasciite nécrosante du périnée (Gangrène de Fournier)
Informer les patients que les infections nécrosantes du périnée (Fournier gangrène) ont eu lieu avec de l'empagliflozine, un composant de TRIJARDY XR. Conseiller les patients à consulter rapidement un médecin s'ils développent une douleur ou une sensibilité, rougeur, ou gonflement des organes génitaux ou de la zone des organes génitaux vers le rectum, avec une fièvre supérieure à 100,4 ° F ou malaise .
Infections mycotiques génitales chez les femmes (par ex., Vulvovaginite)
Informez les patientes que des infections vaginales à levures peuvent survenir et fournissez-leur des informations sur les signes et symptômes des infections vaginales à levures. Les conseiller sur les options de traitement et quand consulter un médecin .
Infections mycotiques génitales chez les hommes (par ex., Balanitis ou Balanoposthitis)
Informer les patients masculins que la levure infectée par le pénis (par ex., balanite ou balanoposthite) peut survenir, en particulier chez les hommes non circoncis et les patients atteints d'infections chroniques et récurrentes. Fournissez-leur des informations sur les signes et symptômes de la balanite et de la balanoposthite (éruption cutanée ou rougeur du gland ou prépuce du pénis). Les conseiller sur les options de traitement et quand consulter un médecin .
Réactions d'hypersensibilité
Informez les patients sur les réactions allergiques graves, comme l'anaphylaxie, œdème de Quincke, et affections cutanées exfoliatives, ont été signalés lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine ou de l'empagliflozine, composants de TRIJARDY XR. Si symptômes de réactions allergiques (comme une éruption cutanée, écaillage ou écorchage de la peau, urticaire, gonflement de la peau, ou gonflement du visage, lèvres, langue, et la gorge qui peut entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) se produire, les patients doivent cesser de prendre TRIJARDY XR et consulter rapidement un médecin .
Déficience en vitamine B12
Informez les patients sur l'importance des paramètres hématologiques réguliers tout en recevant TRIJARDY XR .
Arthralgie sévère et invalidante
Informez les patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent survenir avec cette classe de médicaments. Le délai d'apparition des symptômes peut aller d'un jour à l'autre. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère .
Pemphigoïde bulleux
Informez les patients que le pemphigoïde bulleux a été signalé lors de l'utilisation de la linagliptine. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de cloques ou d'érosions .
Tests de laboratoire
Informez les patients qu'une augmentation du glucose dans l'analyse d'urine est attendue lors de la prise de TRIJARDY XR
Grossesse
Conseiller les femmes enceintes et les femmes en potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus avec un traitement par TRIJARDY XR . Demandez aux femmes en âge de procréer de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.
Allaitement
Informez les femmes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par TRIJARDY XR .
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Informez les femmes que le traitement par la metformine peut entraîner l'ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausiques, ce qui peut entraîner une grossesse non désirée .
Instructions d'administration
Informez les patients que les comprimés doivent être avalés entiers et jamais cassés, écrasés, dissous ou mâchés et que les comprimés TRIJARDY XR incomplètement dissous peuvent être éliminés dans les fèces. Les patients doivent être informés que s'ils le font
Dose oubliée
Demandez aux patients de prendre TRIJARDY XR uniquement comme prescrit. Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient. Conseillez aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
TRIJARDY XR
Aucune étude de cancérogénicité, de mutagénicité ou d'altération de la fertilité n'a été menée avec la combinaison d'empagliflozine, de linagliptine et de metformine HCl.
Empagliflozine
La cancérogenèse a été évaluée dans des études de 2 ans menées chez des souris CD-1 et des rats Wistar. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats femelles dosées à 100, 300 ou 700 mg / kg / jour (jusqu'à 72 fois l'exposition à partir de la dose clinique maximale de 25 mg). Chez les rats mâles, les hémangiomes du ganglion lymphatique mésentérique ont augmenté de manière significative à 700 mg / kg / jour ou environ 42 fois l'exposition à une dose clinique de 25 mg. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les souris femelles dosées à 100, 300 ou 1000 mg / kg / jour (jusqu'à 62 fois l'exposition à une dose clinique de 25 mg). Des adénomes et des carcinomes des tubules rénaux ont été observés chez des souris mâles à 1000 mg / kg / jour, soit environ 45 fois l'exposition à la dose clinique maximale de 25 mg. Ces tumeurs peuvent être associées à une voie métabolique principalement présente dans le rein de souris mâle.
L'empagliflozine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité bactérienne Ames in vitro, le test in vitro sur cellules de lymphome L5178Y tk +/- souris et un test de micronoyau in vivo chez le rat.
L'empagliflozine n'a eu aucun effet sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles ou femelles traités, jusqu'à la dose élevée de 700 mg / kg / jour (environ 155 fois la dose clinique de 25 mg chez les mâles et les femelles, respectivement).
Linagliptine
La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats mâles et femelles dans une étude de 2 ans à des doses de 6, 18 et 60 mg / kg. La dose la plus élevée de 60 mg / kg est d'environ 418 fois la dose clinique de 5 mg / jour en fonction de l'exposition à l'ASC. La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez la souris dans une étude de 2 ans à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg (hommes) et 25 mg / kg (femmes), soit environ 35 et 270 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'ASC. Des doses plus élevées de linagliptine chez la souris femelle (80 mg / kg) ont augmenté l'incidence du lymphome à environ 215 fois la dose clinique en fonction de l'exposition à l'ASC.
La linagliptine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité bactérienne Ames, un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et un test du micronoyau in vivo.
Dans les études de fertilité chez le rat, la linagliptine n'a eu aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement, la fertilité ou le port vivant jeune jusqu'à la dose la plus élevée de 240 mg / kg (environ 943 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'ASC).
Metformine HCl
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez des rats Sprague Dawley à des doses de 150, 300 et 450 mg / kg / jour chez des mâles et de 150, 450, 900 et 1200 mg / kg / jour chez des femelles. Ces doses sont à la fois d'environ 2, 4 et 8 fois chez les hommes et de 3, 7, 12 et 16 fois chez les femmes de la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg / kg / jour sur la base des comparaisons de la surface corporelle. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvé chez les rats mâles ou femelles. Une étude de cancérogénicité a également été réalisée chez des souris transgéniques Tg.AC à des doses allant jusqu'à 2000 mg / kg / jour appliquées dermiquement. Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé chez les souris mâles ou femelles.
Les évaluations de génotoxicité dans le test d'Ames, le test de mutation génique (cellules de lymphome de souris), le test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains) et les tests in vivo du micronoyau de souris étaient négatifs.
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'elle est administrée à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour, soit environ 3 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée sur la base de comparaisons de la surface corporelle.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Sur la base de données animales montrant des effets rénaux indésirables de l'empagliflozine, TRIJARDY XR n'est pas recommandé pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Les données disponibles limitées avec TRIJARDY XR, linagliptine ou empagliflozine chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures et de fausses couches. Les études publiées avec l'utilisation de la metformine pendant la grossesse n'ont pas signalé d'association claire avec la metformine et les anomalies congénitales majeures ou les risques de fausse couche . La mère et le fœtus présentent des risques de diabète mal contrôlé pendant la grossesse .
Dans les études animales, l'empagliflozine, un composant de TRIJARDY XR, a entraîné des modifications rénales indésirables chez le rat lorsqu'elle a été administrée pendant une période de développement rénal correspondant aux deuxième et troisième trimestres tardifs de la grossesse humaine. Les doses environ 13 fois la dose clinique maximale ont provoqué des dilatations rénales pelviennes et tubulaires réversibles. Aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé lorsque la linagliptine ou la metformine ont été administrées à des rates ou des lapines gravides .
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d'avortements spontanés, d'accouchement prématuré et de complications d'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, de morbidité liée à la morbidité et à la macrosomie.
Données
Données humaines
Les données publiées des études post-commercialisation n'ont pas signalé d'association claire avec la metformine et les malformations congénitales majeures, les fausses couches ou les effets maternels ou fœtaux indésirables lorsque la metformine a été utilisée pendant la grossesse. Cependant, ces études ne peuvent pas établir de manière définitive l'absence de tout risque associé à la metformine en raison de limitations méthodologiques, y compris la petite taille de l'échantillon et les groupes de comparaison incohérents.
Données animales
Empagliflozine
Empagliflozine a administré directement aux rats juvéniles du jour postnatal (PND) 21 jusqu'à PND 90 à des doses de 1, dix, 30, et 100 mg / kg / jour ont provoqué une augmentation du poids rénal et une dilatation rénale tubulaire et pelvienne à 100 mg / kg / jour, qui se rapproche 13 fois la dose clinique maximale de 25 mg, basé sur l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés après une période de récupération sans médicament de 13 semaines. Ces résultats sont survenus avec une exposition au médicament pendant les périodes de développement rénal chez le rat qui correspondent aux deuxième et troisième trimestres tardifs du développement rénal humain.
Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, l'empagliflozine a été administrée pendant des intervalles coïncidant avec la première période d'organogenèse du trimestre chez l'homme. Des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour, ce qui correspond à environ 48 fois (rats) et 128 fois (lapins) la dose clinique maximale de 25 mg (sur la base de l'ASC), n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur le développement. Chez le rat, à des doses plus élevées d'empagliflozine provoquant une toxicité maternelle, les malformations des os des membres ont augmenté chez les fœtus à 700 mg / kg / jour ou 154 fois la dose clinique maximale de 25 mg. L'empagliflozine traverse le placenta et atteint les tissus fœtaux chez le rat. Chez le lapin, des doses plus élevées d'empagliflozine ont entraîné une toxicité maternelle et fœtale à 700 mg / kg / jour, soit 139 fois la dose clinique maximale de 25 mg.
Dans les études de développement pré et postnatal chez la rate enceinte, l'empagliflozine a été administrée du jour de gestation au jour de lactation 20 (sevrage) jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 16 fois la dose clinique maximale de 25 mg) sans toxicité maternelle . Une réduction du poids corporel a été observée chez la progéniture à une dose supérieure ou égale à 30 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose clinique maximale de 25 mg).
Linagliptine
Aucun résultat défavorable au développement n'a été observé lorsque la linagliptine wa
Tableau 2: Interactions cliniquement pertinentes avec TRIJARDY XR
Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique | |
Impact clinique | Topiramate ou autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (par ex., le zonisamide, l'acétazolamide ou le dichlorphénamide) provoque fréquemment une diminution du bicarbonate sérique et induit un écart non anionique, une acidose métabolique hyperchlorémique. |
Intervention | L'utilisation concomitante de ces médicaments avec TRIJARDY XR peut augmenter le risque d'acidose lactique. Envisagez une surveillance plus fréquente de ces patients. |
Médicaments qui réduisent l'autorisation de la metformine | |
Impact clinique | Utilisation concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaire rénal courants impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par ex., les inhibiteurs organiques du transporteur cationique-2 (OCT2) / de l'extrusion multi-médicaments et de toxines (MATE) tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) pourraient augmenter l'exposition systémique à la metformine et augmenter le risque d'acidose lactique . |
Intervention | Considérez les avantages et les risques d'une utilisation concomitante. |
Alcool | |
Impact clinique | L'alcool est connu pour potentialiser l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. |
Intervention | Avertir les patients contre une consommation excessive d'alcool tout en recevant TRIJARDY XR |
Diurétiques | |
Impact clinique | La co-administration d'empagliflozine avec des diurétiques a entraîné une augmentation du volume urinaire et de la fréquence des vides, ce qui pourrait augmenter le potentiel d'épuisement du volume. |
Intervention | Avant de lancer TRIJARDY XR, évaluez la contraction du volume et l'état correct du volume si indiqué. Surveillez les signes et symptômes d'hypotension après le début du traitement et augmentez la surveillance dans les situations cliniques où une contraction du volume est attendue. |
Secrétagogues à l'insuline ou à l'insuline | |
Impact clinique | Empagliflozine ou linagliptine en association avec un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) ou insuline a été associée à un taux d'hypoglycémie plus élevé par rapport au placebo dans un essai clinique. La metformine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est associée à de l'insuline et / ou à un sécrétagogue à insuline. |
Intervention | Co-administration de TRIJARDY XR avec un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) ou l'insuline peuvent nécessiter des doses plus faibles de sécrétagogue de l'insuline ou d'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie. |
Médicaments affectant le contrôle glycémique | |
Impact clinique | Certains médicaments ont tendance à produire une hyperglycémie et peuvent entraîner une perte de contrôle glycémique. Ces médicaments comprennent les thiazides et autres diurétiques, les corticostéroïdes, les phénothiazines, les produits thyroïdiens, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les sympathomimétiques, les médicaments de blocage des canaux calciques et l'isoniazide. |
Intervention | Lorsque de tels médicaments sont administrés à un patient recevant TRIJARDY XR, le patient doit être étroitement surveillé pour maintenir un contrôle glycémique adéquat. Lorsque de tels médicaments sont retirés à un patient recevant TRIJARDY XR, le patient doit être étroitement surveillé pour l'hypoglycémie. |
Test positif de glucose urinaire | |
Impact clinique | Les inhibiteurs de SGLT2 augmentent l'excrétion urinaire de glucose et conduiront à des tests positifs de glucose urinaire. |
Intervention | La surveillance du contrôle glycémique avec des tests de glycémie urinaire n'est pas recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs de SGLT2. Utilisez des méthodes alternatives pour surveiller le contrôle glycémique. |
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) | |
Impact clinique | Les mesures du 1,5-AG ne sont pas fiables pour évaluer le contrôle glycémique chez les patients prenant des inhibiteurs du SGLT2. |
Intervention | La surveillance du contrôle glycémique avec un test 1,5-AG n'est pas recommandée. Utilisez des méthodes alternatives pour surveiller le contrôle glycémique. |
Inducteurs de glycoprotéine P ou enzymes CYP3A4 | |
Impact clinique | La rifampine a diminué l'exposition à la linagliptine, ce qui suggère que l'efficacité de la linagliptine peut être réduite lorsqu'elle est administrée en association avec un puissant inducteur de P-gp ou de CYP3A4. |
Intervention | L'utilisation de traitements alternatifs est fortement recommandée lorsque la linagliptine doit être administrée avec un puissant inducteur P-gp ou CYP3A4. |
Les effets indésirables importants suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:
- Acidose lactique
- Pancréatite
- Insuffisance cardiaque
- Hypotension
- Kétoacidose
- Blessures rénales aiguës
- Urosepsie et pyélonéphrite
- Hypoglycémie à usage concomitant avec des sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline
- Fasciite nécrosante du périnée (Gangrène de Fournier)
- Infections mycotiques génitales
- Réactions d'hypersensibilité
- Déficience en vitamine B12
- Arthralgie sévère et invalidante
- Pemphigoïde bulleux
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Empagliflozine, linagliptine et metformine
L'innocuité de l'empagliflozine (dose quotidienne 10 mg ou 25 mg), de la linagliptine (dose quotidienne 5 mg) et de la metformine a été évaluée chez un total de 686 patients atteints de diabète de type 2 traités jusqu'à 52 semaines dans un essai clinique contrôlé actif. Les effets indésirables les plus courants sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables signalés chez ≥5% des patients traités par l'empagliflozine, la linagliptine et la metformine dans un essai clinique contrôlé par l'activité de 52 semaines
Empagliflozine 10 mg + Linagliptine 5 mg + Metformine n = 136 | Empagliflozine 25 mg + Linagliptine 5 mg + Metformine n = 137 | |
Infection des voies respiratoires supérieures | 10,3% | 8,0% |
Infection des voies urinairesa | 9,6% | 10,2% |
Nasopharyngite | 8,1% | 5,8% |
Diarrhée | 6,6% | 2,2% |
Constipation | 5,1% | 5,8% |
Maux de tête | 5,1% | 5,1% |
Gastro-entérite | 2,9% | 5,8% |
aRegroupement prédéfini, y compris, mais sans s'y limiter, l'infection des voies urinaires, la bactériurie asymptomatique, la cystite |
Hypoglycémie
L'incidence de l'hypoglycémie (définie comme du glucose plasmatique ou capillaire inférieur à 54 mg / dL) était de 0,7% chez les patients recevant de l'empagliflozine 10 mg / linagliptine 5 mg / metformine et de 0,7% chez les patients recevant de l'empagliflozine 25 mg / linagliptine 5 mg / metformine. Les événements d'hypoglycémie sévère (nécessitant une assistance quelle que soit la glycémie) ne se sont pas produits dans cet essai.
Empagliflozine
Effets indésirables survenus chez ≥2% des patients recevant de l'empagliflozine et plus fréquemment que chez les patients sous placebo inclus (10 mg, 25 mg, et placebo): infection des voies urinaires (9,3%, 7,6%, et 7,6%) infections mycotiques génitales féminines (5,4%, 6,4%, et 1,5%) infection des voies respiratoires supérieures (3,1%, 4,0%, et 3,8%) miction accrue (3,4%, 3,2%, et 1,0%) dyslipidémie (3,9%, 2,9%, et 3,4%) arthralgie (2,4%, 2,3%, et 2,2%) infections mycotiques génitales masculines (3,1%, 1,6%, et 0,4%) et nausées (2,3%, 1,1%, et 1,4%).
La soif (y compris la polydipsie) a été rapportée dans 0%, 1,7% et 1,5% pour le placebo, l'empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg, respectivement.
L'empagliflozine provoque une diurèse osmotique, qui peut entraîner une contraction du volume intravasculaire et des effets indésirables liés à l'épuisement du volume. Des événements liés à l'épuisement volumique (hypotension et syncope) ont été rapportés chez 3 patients (1,1%) traités par l'empagliflozine, la linagliptine et la metformine en association.
Linagliptine
Les effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traités par linagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo, comprenaient: rhinopharyngite (7,0% et 6,1%), diarrhée (3,3% et 3,0%) et toux (2,1% et 1,4%).
D'autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec le traitement de la monothérapie à la linagliptine étaient une hypersensibilité (par ex., urticaire, œdème de Quincke, exfoliation cutanée localisée ou hyperréactivité bronchique) et myalgie.
Dans le programme d'essais cliniques, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour 10 000 patients-année d'exposition pendant le traitement par la linagliptine, contre 3,7 cas pour 10 000 patients-année pendant le traitement par comparateur (placebo et comparateur actif, sulfonylurée). Trois autres cas de pancréatite ont été signalés après la dernière dose de linagliptine administrée.
Metformine
Les effets indésirables les plus courants (> 5%) établis en raison de l'initiation du traitement par la metformine sont la diarrhée, les nausées / vomissements, les flatulences, l'inconfort abdominal, l'indigestion, l'asthénie et les maux de tête.
Dans un essai clinique de 24 semaines au cours duquel la metformine à libération prolongée ou le placebo a été ajouté au traitement par glyburide, les effets indésirables les plus courants (> 5% et plus que le placebo) dans le groupe de traitement combiné étaient l'hypoglycémie (13,7% contre 4,9%), diarrhée (12,5% contre 5,6%) et nausées (6,7% contre 4,2% contre 4, contre 4,7% contre 4,2% contre 4,2% contre 4,2% contre 4,.
Tests de laboratoire
Empagliflozine
Augmentation de la créatinine sérique et diminution du eGFR: L'initiation de l'empagliflozine provoque une augmentation de la créatinine sérique et une diminution du eGFR. Les patients atteints d'hypovolémie peuvent être plus sensibles à ces changements.
Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C): Des augmentations liées à la dose du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C) ont été observées chez des patients traités par l'empagliflozine. Le LDL-C a augmenté de 2,3%, 4,6% et 6,5% chez les patients traités par placebo, l'empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg, respectivement. La plage de niveaux moyens de LDL-C de base était de 90,3 à 90,6 mg / dL dans tous les groupes de traitement.
Augmentation de l'hématocrite: l'hématocrite médian a diminué de 1,3% dans le placebo et a augmenté de 2,8% dans l'empagliflozine 10 mg et de 2,8% chez les patients traités par l'empagliflozine 25 mg. À la fin du traitement, 0,6%, 2,7% et 3,5% des patients atteints d'hématocrite initialement dans la plage de référence avaient des valeurs supérieures à la limite supérieure de la plage de référence avec le placebo, l'empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg, respectivement.
Linagliptine
Augmentation de l'acide urique: les changements dans les valeurs de laboratoire qui se sont produits plus fréquemment dans le groupe linagliptine et ≥1% de plus que dans le groupe placebo ont été des augmentations de l'acide urique (1,3% dans le groupe placebo, 2,7% dans le groupe linagliptine).
Augmentation de la lipase: dans un essai clinique contrôlé par placebo avec de la linagliptine chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 atteints de micro- ou macroalbuminurie, une augmentation moyenne de 30% des concentrations de lipase de la ligne de base à 24 semaines a été observée dans le bras de la linagliptine, par rapport à une diminution moyenne de 2% dans le bras placebo. Des taux de lipase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 8,2% contre 1,7% des patients dans les bras linagliptine et placebo, respectivement.
Metformine
Diminution de la vitamine B12: Dans les essais cliniques sur la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux de vitamine B12 sérique auparavant normaux a été observée chez environ 7% des patients.
Expérience post-commercialisation
Des effets indésirables supplémentaires ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la linagliptine, de l'empagliflozine ou de la metformine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
- Pancréatite aiguë, y compris la pancréatite fatale
- Kétoacidose
- Urosepsie et pyélonéphrite
- Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
- Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et affections cutanées exfoliatives
- Arthralgie sévère et invalidante
- Pemphigoïde bulleux
- Réactions cutanées (par ex., éruption cutanée, urticaire)
- Ulcération de la bouche, stomatite
- Lésion hépatique cholestatique, hépatocellulaire et hépatocellulaire mixte
- Rhabdomyolyse
En cas de surdosage avec TRIJARDY XR, contactez le Poison Control Center.
Un surdosage de metformine HCl s'est produit, y compris l'ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine . La metformine est dialyzable avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile pour éliminer le médicament accumulé des patients chez lesquels un surdosage de metformine est suspecté.
L'élimination de l'empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée et l'élimination de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale est peu probable.
Mécanisme d'action
TRIJARDY XR
TRIJARDY XR contient: de l'empagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), de la linagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et de la metformine, un biguanide.
Empagliflozine
Le co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) est le transporteur prédominant responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans la circulation. L'empagliflozine est un inhibiteur de SGLT2. En inhibant le SGLT2, l'empagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et abaisse le seuil rénal du glucose, et augmente ainsi l'excrétion urinaire du glucose.
Linagliptine
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4, une enzyme qui dégrade les hormones incrétines de type glucagon-peptide-1 (GLP-1) et de polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Ainsi, la linagliptine augmente les concentrations d'hormones incrétines actives, stimulant la libération d'insuline de manière dépendante du glucose et diminuant les niveaux de glucagon dans la circulation. Les deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les hormones incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et les niveaux augmentent immédiatement après l'apport en repas. GLP-1 et GIP augmentent la biosynthèse de l'insuline et la sécrétion des cellules bêta pancréatiques en présence de taux de glycémie normaux et élevés. De plus, le GLP-1 réduit également la sécrétion de glucagon des cellules alpha pancréatiques, ce qui entraîne une réduction du débit hépatique de glucose.
Metformine HCl
La metformine est un agent antihyperglycémique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, abaissant la glycémie basale et postprandiale. La metformine diminue la production hépatique de glucose, diminue l'absorption intestinale du glucose et améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'absorption et l'utilisation du glucose périphérique. Avec le traitement par la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée tandis que les taux d'insuline à jeun et la réponse d'insuline plasmatique d'un jour peuvent diminuer.
Pharmacodynamique
Empagliflozine
Excrétion urinaire de glucose
Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'excrétion urinaire de glucose a augmenté immédiatement après une dose d'empagliflozine et a été maintenue à la fin d'une période de traitement de 4 semaines en moyenne à environ 64 grammes par jour avec 10 mg d'empagliflozine et 78 grammes par jour avec 25 mg d'empagliflozine une fois par jour. Les données de doses orales uniques d'empagliflozine chez des sujets sains indiquent qu'en moyenne, l'élévation de l'excrétion urinaire de glucose se rapproche de la ligne de base d'environ 3 jours pour les doses de 10 mg et 25 mg.
Volume urinaire
Dans une étude de 5 jours, l'augmentation moyenne du volume d'urine sur 24 heures par rapport à l'inclusion était de 341 ml au jour 1 et de 135 ml au jour 5 de l'empagliflozine 25 mg une fois par jour.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo et sur le comparateur actif, 30 sujets sains ont reçu une dose orale unique d'empagliflozine 25 mg, d'empagliflozine 200 mg (8 fois la dose maximale recommandée), de moxifloxacine et de placebo. Aucune augmentation du QTc n'a été observée avec 25 mg ou 200 mg d'empagliflozine.
Linagliptine
La linagliptine se lie au DPP-4 de manière réversible et augmente les concentrations d'hormones incrétines. La linagliptine, dépendante du glucose, augmente la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon, ce qui entraîne une meilleure régulation de l'homéostasie du glucose. La linagliptine se lie sélectivement au DPP-4 et inhibe sélectivement l'activité du DPP-4, mais pas le DPP-8 ou le DPP-9 in vitro à des concentrations se rapprochant des expositions thérapeutiques.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, sur un comparateur actif à 4 voies, 36 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 5 mg de linagliptine, 100 mg de linagliptine (20 fois la dose recommandée), de moxifloxacine et de placebo. Aucune augmentation du QTc n'a été observée avec la dose recommandée de 5 mg ou la dose de 100 mg. À la dose de 100 mg, les concentrations plasmatiques maximales de linagliptine étaient environ 38 fois supérieures aux concentrations maximales après une dose de 5 mg.
Pharmacocinétique
L'administration de TRIJARDY XR avec de la nourriture n'a entraîné aucun changement dans l'exposition globale à l'empagliflozine ou à la linagliptine. Pour les repas à libération prolongée de metformine, les repas riches en graisses ont augmenté l'exposition systémique (mesurée par la zone sous la courbe (ASC)) d'environ 70% par rapport au jeûne, tandis que la Cmax n'est pas affectée. Repas Tmax prolongé d'environ 3 heures.
Empagliflozine
Absorption
La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été caractérisée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2 et aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les deux populations. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine ont été atteintes 1,5 heure après l'administration. Par la suite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. L'ASC et la Cmax plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre étaient respectivement de 1870 nmol · h / L et 259 nmol / L, avec 10 mg d'empagliflozine une fois par jour et 4740 nmol · h / L et 687 nmol / L, respectivement, avec 25 mg d'empagliflozine une fois par jour. L'exposition systémique à l'empagliflozine a augmenté de manière proportionnelle à la dose dans la plage de doses thérapeutiques. Les paramètres pharmacocinétiques à dose unique et à l'état d'équilibre de l'empagliflozine étaient similaires, ce qui suggère une pharmacocinétique linéaire en ce qui concerne le temps.
Distribution
Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 L sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'un oral (14C) - solution d'empagliflozine chez des sujets sains, le partage des globules rouges était d'environ 36,8% et la liaison aux protéines plasmatiques était de 86,2%.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 h et la clairance orale apparente était de 10,6 L / h sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population. Après une administration une fois par jour, une accumulation allant jusqu'à 22%, par rapport à l'ASC plasmatique, a été observée à l'état d'équilibre, ce qui correspondait à la demi-vie de l'empagliflozine.
Métabolisme
Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain et les métabolites les plus abondants étaient trois conjugués glucuronides (2-O-, 3-O- et 6-O-glucuronide). L'exposition systémique de chaque métabolite était inférieure à 10% du total des matières liées au médicament. Des études in vitro ont suggéré que la principale voie de métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les "-diphospho-glucuronosyltransférases uridine UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.
Excrétion
Après administration d'un oral (14C) - solution d'empagliflozine chez des sujets sains, environ 95,6% de la radioactivité liée au médicament a été éliminée dans les excréments (41,2%) ou l'urine (54,4%). La majorité de la radioactivité liée au médicament récupérée dans les excréments était un médicament parental inchangé et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l'urine était un médicament parental inchangé.
Linagliptine
Absorption
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. Un repas riche en graisses a réduit la Cmax de 15% et augmenté l'ASC de 4%; cet effet n'est pas cliniquement pertinent. La linagliptine peut être administrée avec ou sans nourriture.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine à des sujets sains est d'environ 1110 L, ce qui indique que la linagliptine se distribue largement dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine dépend de la concentration, passant d'environ 99% à 1 nmol / L à 75% à 89% à ≥30 nmol / L, reflétant la saturation de la liaison au DPP-4 avec une concentration croissante de linagliptine. À des concentrations élevées, où le DPP-4 est entièrement saturé, 70% à 80% de la linagliptine reste liée aux protéines plasmatiques et 20% à 30% n'est pas liée au plasma. La liaison plasmatique n'est pas altérée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Élimination
La linagliptine a une demi-vie terminale d'environ 200 heures à l'état d'équilibre, bien que la demi-vie d'accumulation soit d'environ 11 heures. La clairance rénale à l'état d'équilibre était d'environ 70 ml / min.
Métabolisme
Après administration orale, la majorité (environ 90%) de la linagliptine est excrétée sous forme inchangée, ce qui indique que le métabolisme représente une voie d'élimination mineure. Une petite fraction de la linagliptine absorbée est métabolisée en un métabolite pharmacologiquement inactif, qui montre une exposition à l'état d'équilibre de 13,3% par rapport à la linagliptine.
Excrétion
Après administration d'un oral (14C) - la dose de linagliptine à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée via le système entérohépatique (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration.
Metformine HCl
Absorption
Après une dose orale unique de 1000 mg (2 comprimés de 500 mg) de metformine HCl à libération prolongée après un repas, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de metformine (Tmax) est atteint entre 7 et 8 heures environ. Dans les études à dose unique et à doses multiples chez des sujets sains, une dose quotidienne de 1000 mg (2 comprimés de 500 mg) fournit une exposition systémique équivalente, mesurée par l'ASC, et jusqu'à 35% de Cmax de metformine par rapport à la libération immédiate. administré en 500 mg deux fois par jour.
Des doses orales uniques de metformine HCl à libération prolongée de 500 mg à 2500 mg ont entraîné une augmentation moins que proportionnelle de l'ASC et de la Cmax. Les repas faibles en gras et riches en graisses ont augmenté l'exposition systémique (mesurée par l'ASC) des comprimés à libération prolongée de metformine d'environ 38% et 73%, respectivement, par rapport au jeûne. Les deux repas ont prolongé la metformine Tmax d'environ 3 heures mais la Cmax n'a pas été affectée.
Distribution
Le volume apparent de distribution (V / F) de la metformine après des doses orales uniques de comprimés de metformine HCl à libération immédiate 850 mg en moyenne 654 ± 358 L. La metformine est liée de manière négligeable aux protéines plasmatiques. La metformine se transforme en érythrocytes, probablement en fonction du temps.
Élimination
La metformine a une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui suggère que la masse d'érythrocytes peut être un compartiment de distribution.
Métabolisme
Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets normaux démontrent que la metformine ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ni d'excrétion biliaire.
Excrétion
Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est excrété par voie rénale dans les 24 premières heures. La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
TRIJARDY XR
Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'empagliflozine, de la linagliptine et de la metformine après l'administration de TRIJARDY XR chez des patients insuffisants rénaux n'a été réalisée.
Empagliflozine
Chez les patients légers (eGFR: 60 à moins de 90 ml / min / 1,73 m²) modéré (eGFR: 30 à moins de 60 ml / min / 1,73 m²) et sévère (eGFR: moins de 30 ml / min / 1,73 m²) insuffisance rénale et sujets atteints d'insuffisance rénale / maladie rénale terminale (ESRD) patients, L'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18%, 20%, 66%, et 48%, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale / ESRD, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20% plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de l'empagliflozine a diminué, une diminution du eGFR entraînant une augmentation de l'exposition au médicament. Cependant, la fraction d'empagliflozine excrétée sous forme inchangée dans l'urine et l'excrétion urinaire de glucose ont diminué avec la diminution du eGFR
Linagliptine
Une étude pharmacocinétique ouverte a évalué la pharmacocinétique de la linagliptine 5 mg chez des patients masculins et féminins présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique. L'étude a inclus 6 sujets sains avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine (CrCl) ≥80 ml / min) 6 patients présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 50 à <80 ml / min) 6 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl 30 à <50 ml / min) 10 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml / min) et 11 patients atteints de diabète de type 2 et de fonction rénale normale. La clairance de la créatinine a été mesurée par des mesures de clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique sur la base de la formule Cockcroft-Gault.
Dans des conditions d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère était comparable à celle des sujets sains.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée dans des conditions d'équilibre, l'exposition moyenne à la linagliptine a augmenté (ASCτ, ss de 71% et Cmax de 46%), par rapport aux sujets sains. Cette augmentation n'était pas associée à une demi-vie d'accumulation prolongée, à une demi-vie terminale ou à un facteur d'accumulation accru. L'excrétion rénale de la linagliptine était inférieure à 5% de la dose administrée et n'a pas été affectée par une diminution de la fonction rénale. Les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale sévère ont montré une exposition à l'état d'équilibre environ 40% supérieure à celle des patients atteints de diabète de type 2 et de la fonction rénale normale (augmentation de l'ASCτ, ss de 42% et Cmax de 35%). Pour les deux groupes diabétiques de type 2, l'excrétion rénale était inférieure à 7% de la dose administrée.
Ces résultats ont été étayés par les résultats des analyses pharmacocinétiques de population.
Metformine HCl
Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée, la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée .
Insuffisance hépatique
TRIJARDY XR
Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'empagliflozine, de la linagliptine et de la metformine après l'administration de TRIJARDY XR chez des patients atteints d'insuffisance hépatique n'a été réalisée.
Empagliflozine
Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère selon la classification Child-Pugh, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 23%, 47% et 75% et la Cmax a augmenté d'environ 4%, 23% et 48%, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Linagliptine
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), l'exposition à l'état d'équilibre (ASCτ, ss) de la linagliptine était d'environ 25% inférieure et la Cmax, ss était d'environ 36% inférieure à celle des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), l'ASCss de la linagliptine était d'environ 14% inférieure et la Cmax, ss était d'environ 8% inférieure à celle des sujets sains. Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) présentaient une exposition comparable à la linagliptine en termes d'ASC0-24 et environ 23% de Cmax inférieure par rapport aux sujets sains. Les réductions des paramètres pharmacocinétiques observées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas entraîné de réduction de l'inhibition de la DPP-4.
Metformine HCl
Aucune étude pharmacocinétique de la metformine n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
Effets de l'âge, de l'indice de masse corporelle, du genre et de la race
Empagliflozine
Sur la base de l'analyse PK de la population, l'âge, l'indice de masse corporelle (IMC), le sexe et la race (asiatiques contre principalement Blancs) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine .
Linagliptine
Sur la base de l'analyse PK de la population, l'âge, l'indice de masse corporelle (IMC), le sexe et la race n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine .
Metformine HCl
Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine ne différaient pas significativement entre les sujets normaux et les patients atteints de diabète sucré de type 2 lorsqu'ils étaient analysés selon le sexe. De même, dans les études cliniques contrôlées chez des patients atteints de diabète sucré de type 2, l'effet antihyperglycémique de la metformine était comparable chez les hommes et les femmes.
Aucune étude des paramètres pharmacocinétiques de la metformine selon la race n'a été réalisée. Dans les études cliniques contrôlées de metformine HCl chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, l'effet antihyperglycémique était comparable chez les Caucasiens (n = 249), les Noirs (n = 51) et les Hispaniques (n = 24).
Des données limitées provenant d'études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine HCl chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que la clairance plasmatique totale de la metformine est diminuée, la demi-vie est prolongée et la Cmax est augmentée par rapport aux jeunes sujets en bonne santé. D'après ces données, il apparaît que le changement de pharmacocinétique de la metformine avec le vieillissement s'explique principalement par un changement de fonction rénale.
Pédiatrique
Aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l'empagliflozine, de la linagliptine ou de la metformine après l'administration de TRIJARDY XR chez des patients pédiatriques n'a été réalisée.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique avec TRIJARDY XR n'a été réalisée; cependant, de telles études ont été menées avec les composants individuels de TRIJARDY XR (empagliflozine, linagliptine et metformine HCl).
Empagliflozine
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses
Les données in vitro suggèrent que la principale voie de métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les "-diphospho-glucuronosyltransférases uridine UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9. L'empagliflozine n'inhibe, n'inactive ni n'induit les isoformes du CYP450. L'empagliflozine n'inhibe pas non plus l'UGT1A1. Par conséquent, aucun effet de l'empagliflozine n'est prévu sur les médicaments administrés en concomitance qui sont des substrats des principales isoformes du CYP450 ou UGT1A1. L'effet de l'induction UGT (par ex., l'induction par la rifampicine ou tout autre inducteur enzymatique UGT) sur l'exposition à l'empagliflozine n'a pas été évaluée.
L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), mais elle n'inhibe pas ces transporteurs d'efflux à des doses thérapeutiques. Sur la base d'études in vitro, l'empagliflozine est considérée comme peu susceptible de provoquer des interactions avec des médicaments qui sont des substrats de la P-gp. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains à absorption OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas OAT1 et OCT2. L'empagliflozine n'inhibe aucun de ces transporteurs d'absorption humaine à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes et, par conséquent, aucun effet de l'empagliflozine n'est prévu sur les médicaments administrés en concomitance qui sont des substrats de ces transporteurs d'absorption.
Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses
La pharmacocinétique de l'empagliflozine était similaire avec et sans co-administration de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de linagliptine, de warfarine, de vérapamil, de ramipril et de simvastatine chez des volontaires sains et avec ou sans co-administration d'hydrochlorothiazide et de tivalmide chez des patients atteints de diabète de type 2 . Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, la co-administration d'empagliflozine avec du probénécide a entraîné une diminution de 30% de la fraction d'empagliflozine excrétée dans l'urine sans aucun effet sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. La pertinence de cette observation pour les patients atteints d'insuffisance rénale est inconnue.
Figure 1: Effet de divers médicaments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine tels que présentés comme une intervalle de confiance à 90% des ratios géométriques moyens d'ASC et de Cmax (les lignes de référence indiquent 100% (80% -125%))
aempagliflozine, 50 mg, une fois par jour;
bempagliflozine, 25 mg, dose unique; cempagliflozine, 25 mg, une fois par jour; dempagliflozine, 10 mg, dose unique
L'empagliflozine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la linagliptine, de la warfarine, de la digoxine, du ramipril, de la simvastatine, de l'hydrochlorothiazide, du torsemide et des contraceptifs oraux lorsqu'administration chez des volontaires sains .
Figure 2: Effet de l'empagliflozine sur la pharmacocinétique de divers médicaments tels que présentés comme une intervalle de confiance à 90% des ratios géométriques moyens d'ASC et de Cmax (les lignes de référence indiquent 100% (80% -125%))
aempagliflozine, 50 mg, une fois par jour;
bempagliflozine, 25 mg, une fois par jour;
cempagliflozine, 25 mg, dose unique ;
dadministré sous forme de simvastatine ;
eadministré en mélange racémique de warfarine;
fadministré sous forme de Microgynon® ;
gadministré en ramipril
Linagliptine
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses
La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré de l'isozyme CYP3A4 du CYP mais n'inhibe pas d'autres isozymes du CYP et n'est pas un inducteur des isozymes du CYP, y compris les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2 et 4A1111111 et 4.
La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et inhibe le transport médié par la P-gp de la digoxine à des concentrations élevées. Sur la base de ces résultats et d'études d'interaction médicamenteuse in vivo, la linagliptine est considérée comme peu susceptible de provoquer des interactions avec d'autres substrats de la P-gp à des concentrations thérapeutiques.
Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses
Inducteurs puissants du CYP3A4 ou de la P-gp (par ex., rifampicine) diminuer l'exposition à la linagliptine à des concentrations sous-thérapeutiques et probablement inefficaces . Des études in vivo ont indiqué des preuves d'une faible propension à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C8, de la P-gp et du transporteur cationique organique (PTOM).
Tableau 3: Effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique à la linagliptine
Médicament co-administré | Dosage du médicament co-administréa | Dosage de linagliptinea | Rapport moyen géométrique (rapport avec / sans médicament co-administré) Aucun effet = 1,0 | |
AUCd | Cmax | |||
Metformine | 850 mg trois fois par jour | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Glyburide | 1,75 mgc | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | 200 mg deux fois par jour | 5 mgc | 2.01 | 2.96 |
Rifampinb | 600 mg QD | 5 mg QD | 0,60 | 0,56 |
aDose multiple (état d'équilibre) sauf indication contraire bPour des informations concernant les recommandations cliniques . cDose unique dAUC = ASC (0 à 24 heures) pour les traitements à dose unique et ASC = ASC (TAU) pour les traitements à doses multiples QD = une fois par jour BID = deux fois par jour TID = trois fois par jour |
Tableau 4: Effet de la linagliptine sur l'exposition systémique des médicaments co-administrés
Médicament co-administré | Dosage du médicament co-administréa | Dosage de linagliptinea | Rapport moyen géométrique (rapport avec / sans médicament co-administré) Aucun effet = 1,0 | ||
AUCc | Cmax | ||||
Metformine | 850 mg trois fois par jour | 10 mg QD | metformine | 1.01 | 0,89 |
Glyburide | 1,75 mgb | 5 mg QD | glyburide | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazone | 0,94 | 0,86 |
métabolite M-III | 0,98 | 0,96 | |||
métabolite M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxine | 0,25 mg QD | 5 mg QD | digoxine | 1.02 | 0,94 |
Simvastatine | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatine | 1.34 | 1.10 |
acide simvastatine | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarine | 10 mgb | 5 mg QD | R-warfarine | 0,99 | 1.00 |
S-warfarine | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0,93d | 1.04d | |||
PT | 1.03d | 1.15d | |||
Éthinylestradiol et | éthinylestradiol 0,03 mg et | 5 mg QD | éthinylestradiol | 1.01 | 1.08 |
lévonorgestrel | lévonorgestrel 0,150 mg QD | lévonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |
aDose multiple (état d'équilibre) sauf indication contraire bDose unique cAUC = AUC (INF) pour les traitements à dose unique et AUC = AUC (TAU) pour les traitements à doses multiples dAUC = AUC (0-168) et Cmax = Emax pour les points finaux pharmacodynamiques INR = International Normalized Ratio PT = temps de prothrombine QD = une fois par jour TID = trois fois par jour |
Metformine HCl
Tableau 5: Effet du médicament co-administré sur l'exposition systémique à la metformine plasmatique
Médicament co-administré | Dosage du médicament co-administré * | Dose de metformine HCl * | Rapport moyen géométrique (rapport avec / sans médicament co-administré) Aucun effet = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg ≠ | metformine | 0,98 ‡ | 0,99 ‡ |
Furosémide | 40 mg | 850 mg | metformine | 1,09 ‡ | 1,22 ‡ |
Nifedipine | 10 mg | 850 mg | metformine | 1.16 | 1.21 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | metformine | 0,90 | 0,94 |
Ibuprofène | 400 mg | 850 mg | metformine | 1,05 ‡ | 1,07 ‡ |
Les médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale peuvent réduire l'élimination de la metformine . | |||||
Cimétidine | 400 mg | 850 mg | metformine | 1.40 | 1.61 |
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent provoquer une acidose métabolique . | |||||
Topiramate ** | 100 mg | 500 mg | metformine | 1.25 | 1.17 |
* Toutes les médicaments metformines et co-administrés ont été administrés en doses uniques † AUC = AUC (INF) ≠ Métformine HCl comprimés à libération prolongée 500 mg ‡ Ratio de moyens arithmétiques ** À l'état d'équilibre avec 100 mg de topiramate toutes les 12 heures et 500 mg de metformine toutes les 12 heures; AUC = AUC (0-12 heures) |
Tableau 6: Effet de la metformine sur l'exposition systémique au médicament co-administré
Médicament co-administré | Dosage du médicament co-administré * | Dose de metformine HCl * | Rapport moyen géométrique (rapport avec / sans metformine) Aucun effet = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg§ | glyburide | 0,78 ‡ | 0,63 ‡ |
Furosémide | 40 mg | 850 mg | furosémide | 0,87 ‡ | 0,69 ‡ |
Nifedipine | 10 mg | 850 mg | nifédipine | 1.10§ | 1.08 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | propranolol | 1.01§ | 0,94 |
Ibuprofène | 400 mg | 850 mg | ibuprofène | 0,97¶ | 1.0¶ |
Cimétidine | 400 mg | 850 mg | cimétidine | 0,95§ | 1.01 |
Études cliniques
Thérapie combinée à l'empagliflozine et à la linagliptine avec la metformine pour le contrôle glycémique
Au total, 686 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude en double aveugle et contrôlée par l'activité pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg en association avec la linagliptine 5 mg, par rapport aux composants individuels.
Les patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés avec au moins 1500 mg de metformine par jour sont entrés dans une période de rodage placebo en simple aveugle pendant 2 semaines. À la fin de la période de rodage, les patients qui sont restés insuffisamment contrôlés et avaient un HbA1c compris entre 7 et 10,5% ont été randomisés 1: 1: 1: 1: 1 à l'un des 5 bras de traitement actif d'empagliflozine 10 mg ou 25 mg, linagliptine 5 mg, ou linagliptine 5 mg en association avec 10 mg ou 25 mg d'empagliflozine en tant que comprimé à dose fixe.
À la semaine 24, l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg utilisée en association avec la linagliptine 5 mg a fourni une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c (valeur p <0,0001) et du FPG (valeur p <0,001) par rapport aux composants individuels chez les patients qui avaient été insuffisamment contrôlé sur la metformine . Le traitement par l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg utilisé en association avec la linagliptine 5 mg a également entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel par rapport à la linagliptine 5 mg (valeur p <0,0001).
Formes posologiques et forces
Comprimés TRIJARDY XR:
Force de l'empagliflozine | Force de la linagliptine | Résistance à libération prolongée de metformine HCl | Couleur / forme | Marquages des tablettes |
5 mg | 2,5 mg | 1000 mg | comprimé pelliculé gris, de forme ovale | Imprimé sur une face à l'encre blanche avec le logo BI et «395» sur la ligne supérieure et «5 / 2,5» sur la ligne inférieure |
10 mg | 5 mg | 1000 mg | comprimé pelliculé beige, de forme ovale | Imprimé sur une face à l'encre blanche avec le logo BI et «380» sur la ligne supérieure et «10/5» sur la ligne inférieure |
12,5 mg | 2,5 mg | 1000 mg | comprimé pelliculé rouge, de forme ovale | Imprimé sur une face à l'encre blanche avec le logo BI et «385» sur la ligne supérieure et «12,5 / 2,5» sur la ligne inférieure |
25 mg | 5 mg | 1000 mg | comprimé pelliculé brun, de forme ovale | Imprimé sur une face à l'encre blanche avec le logo BI et «390» sur la ligne supérieure et «25/5» sur la ligne inférieure |
Stockage et manutention
Les comprimés TRIJARDY XR sont disponibles comme suit:
Force du comprimé | Couleur / forme | Marquages des tablettes | Taille de l'emballage | Numéro NDC |
5 mg d'empagliflozine 2,5 mg de linagliptine 1000 mg de metformine HCl à libération prolongée | comprimé pelliculé gris, de forme ovale | Imprimé sur une face à l'encre blanche avec le logo BI et «395» sur la ligne supérieure et «5 / 2,5» sur la ligne inférieure | Bouteilles de 60 | 0597-0395-82 |
Bouteilles de 180 | 0597-0395-23 | |||
10 mg d'empagliflozine 5 mg de linagliptine 1000 mg de metformine HCl à libération prolongée | comprimé pelliculé beige, de forme ovale | Imprimé sur une face à l'encre blanche avec le logo BI et «380» sur la ligne supérieure et «10/5» sur la ligne inférieure | Bouteilles de 30 | 0597-0380-13 |
Bouteilles de 90 | 0597-0380-68 | |||
12,5 mg d'empagliflozine 2,5 mg de linagliptine 1000 mg de metformine HCl à libération prolongée | comprimé pelliculé rouge, de forme ovale | Imprimé sur une face à l'encre blanche avec le logo BI et «385» sur la ligne supérieure et «12,5 / 2,5» sur la ligne inférieure | Bouteilles de 60 | 0597-0385-77 |
Bouteilles de 180 | 0597-0385-86 | |||
25 mg d'empagliflozine 5 mg de linagliptine 1000 mg de metformine HCl à libération prolongée | comprimé pelliculé brun, de forme ovale | Imprimé sur une face à l'encre blanche avec le logo BI et «390» sur la ligne supérieure et «25/5» sur la ligne inférieure | Bouteilles de 30 | 0597-0390-71 |
Bouteilles de 90 | 0597-0390-13 |
Stockage
Conserver entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F et 77 ° F); excursions autorisées de 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) . Protéger de l'exposition à une humidité élevée.
Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 États-Unis. Commercialisé par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA et Eli Lilly and Company Indianapolis, IN 46285 USA. Révisé: janvier 2020