Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 04.04.2022
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Trajenta Duo ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus zu verbessern, wenn eine Behandlung mit linagliptin und metformin angemessen ist.
Wichtige Nutzungsbeschränkungen
Trajenta Duo sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-diabetes oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose angewendet werden, da es in diesen Umgebungen nicht wirksam wäre.
Trajenta Duo wurde nicht bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis haben, während Sie Trajenta Duo anwenden.
Posologie recommandée
La posologie de Trajenta Duo doit être individualisée sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose quotidienne totale maximale recommandée de linagliptine 5 mg et de chlorhydrate de metformine 2000 mg n'étant pas dépassée. Trajenta Duo doit être administré une fois par jour pour un repas. Formes posologiques disponibles et renforcer voir [Darrangements et forces].
Dose initiale recommandée
- chez les patients qui ne sont pas actuellement traités par la metformine, commencer le traitement par Trajenta Duo avec 5 mg de linagliptine / 1000 mg de chlorhydrate de metformine avec libération prolongée une fois par jour avec un repas.
- chez les patients qui ont déjà été traités par la metformine, commencer Trajenta Duo une fois par jour avec une dose totale de 5 mg de linagliptine et une dose quotidienne totale similaire de metformine.
- chez les patients déjà traités par la linagliptine et la metformine ou JENTADUETO, passez au Trajenta Duo, qui contient un total de 5 mg de linagliptine et une dose quotidienne similaire de metformine une fois par jour avec un repas.
Trajenta Duo doit être avalé entier. Les comprimés ne doivent pas être cassés, écrasés, dissous ou mâchés avant d'être avalés. Des comprimés incomplètement dissous ont été signalés qui ont été éliminés dans les fèces pour d'autres comprimés contenant de la metformine à libération prolongée. Si un patient signale avoir vu des comprimés dans les fèces, le médecin doit évaluer l'adéquation du contrôle de la glycémie.
Trajenta Duo 5 mg linagliptine / 1000 mg, comprimé retard de chlorhydrate de metformine doit être pris en un seul comprimé une fois par jour. Les patients prenant 2,5 mg de linagliptine / 1000 mg de comprimés de metformine retard doivent prendre deux comprimés ensemble une fois par jour.
Aucune étude n'a été menée spécifiquement pour étudier l'innocuité et l'efficacité du Trajenta Duo chez des patients précédemment traités avec d'autres agents antihyperglycémiques oraux et passés au Trajenta Duo. Tout changement dans le traitement du diabète sucré de type 2 doit être effectué avec des soins et une surveillance adéquate car des changements dans le contrôle de la glycémie peuvent survenir.
Posologie recommandée pour la dysfonction rénale
Évaluez la fonction rénale avant et périodiquement après le début de JENTADUETO XR
Trajenta Duo est contre-indiqué chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire (eGFR) est inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².
L'introduction du Trajenta Duo chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 45 ml / min / 1,73 m² n'est pas recommandée.
Chez les patients prenant Trajenta Duo dont l'eGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min / 1, 73 m², vous évaluez le risque de poursuite du traitement.
Quittez Trajenta Duo si l'eGFR du patient tombe plus tard en dessous de 30 ml / min / 1,73 m².
Abandonner dans l'imagerie contrastée iodée
Quittez Trajenta Duo au moment ou avant une procédure de contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 60 ml / min / 1, 73 m²; chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients ayant reçu un contraste iodé intra-artériel. Évaluez à nouveau l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie. redémarrez JENTADUETO XR si la fonction rénale est stable.
Trajenta Duo est contre-indiqué chez les patients avec:
- Dysfonctionnement rénal sévère (eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline
- des antécédents de réaction d'hypersensibilité à la linagliptine tels que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke, les maladies exfoliatives de la peau, l'urticaire ou l'hyperréactivité bronchique
- Hypersensibilité à la metformine
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
Metformine
Il y a eu des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine, y compris des cas mortels. Ces cas ont commencé subtilement et se sont accompagnés de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgie, douleurs abdominales, essoufflement ou somnolence accrue; Cependant, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes sont survenues avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par une augmentation des concentrations de lactate dans le sang ( > 5 mmol / litre) Azidose d'anions (sans aucun signe de kétonurie ou de kétonémie) et un rapport pyruvate de lactate accru; taux plasmatiques de metformine généralement> 5 mcg / mL. La metformine réduit l'absorption hépatique de lactate augmentant le taux sanguin de lactate, qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier pour les patients à haut risque.
Si une acidose lactique associée à la metformine est suspectée, des mesures de soutien générales et l'arrêt immédiat du Trajenta Duo doivent être instaurés immédiatement à l'hôpital. Chez les patients traités par JENTADUETO XR avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique, une hémodialyse immédiate est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée (le chlorhydrate de metformine est dialysable, avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques) . L'hémodialyse a souvent inversé les symptômes et la récupération.
Informez les patients et vos familles des symptômes de l'acidose lactique et, si ces symptômes apparaissent, dites-leur d'arrêter d'utiliser Trajenta Duo et de signaler ces symptômes à votre médecin.
Pour chacun des facteurs de risque connus et possibles d'acidose lactique associée à la metformine, des recommandations sont données ci-dessous pour réduire le risque d'acidose lactique associée à la metformine et comment y faire face:
Insuffisance rénale: des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine sont survenus principalement chez des patients présentant une insuffisance rénale significative. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'insuffisance rénale sévère, car la metformine est essentiellement excrétée par voie rénale. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient comprennent:
- Avant de lancer Trajenta Duo, vous recevrez un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR).
- Trajenta Duo est contre-indiqué chez les patients avec un eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².
- l'initiation du Trajenta Duo n'est pas recommandée chez les patients avec eGFR entre 30 - 45 ml / min / 1,73 m².
- Recevez un eGFR au moins une fois par an chez tous les patients prenant Trajenta Duo. Chez les patients présentant un risque accru de développer une insuffisance rénale (par ex., personnes âgées), la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment.
- chez les patients prenant Trajenta Duo dont l'eGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min / 1,73 m & sup2;, utiliser et évaluer le risque de poursuite du traitement.
Interactions médicamenteuses: L'utilisation concomitante de Trajenta Duo avec certains médicaments peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: ceux qui altèrent la fonction rénale entraînent un changement hémodynamique significatif, perturbent l'équilibre acide-base ou augmentent l'accumulation de metformine (par ex. médicaments cationiques). Par conséquent, envisagez une surveillance plus fréquente des patients.
65 ans ou plus: le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient, car les patients plus âgés sont plus susceptibles d'avoir une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Évaluez la fonction rénale plus souvent chez les personnes âgées.
Études radiologiques avec des agents de contraste: l'administration d'agents de contraste iodés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a entraîné une diminution aiguë de la fonction rénale et la survenue d'une acidose lactique. Arrêter le duo Trajenta au moment ou avant une procédure de contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 60 ml / min / 1, 73 m²; chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients ayant reçu un contraste iodé intraartériel. Évaluez à nouveau l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrez JENTADUETO XR si la fonction rénale est stable.
Chirurgie et autres procédures: la réticence des aliments et des fluides pendant la chirurgie ou d'autres procédures peut augmenter le risque d'épuisement volumique, d'hypotension et d'insuffisance rénale. Trajenta Duo doit être temporairement arrêté tandis que les patients ont un apport alimentaire et un apport hydrique limités.
Conditions hypoxiques: Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine sont survenus dans une insuffisance cardiaque aiguë (en particulier hypoperfusion et hypoxémie). L'effondrement cardiovasculaire (choc), l'infarctus aigu du myocarde, la septicémie et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements se produisent, arrêtez Trajenta Duo.
Consommation excessive d'alcool: L'alcool potentialise les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine. Avertissez les patients d'une consommation excessive d'alcool lors de la prise de Trajenta Duo.
Insuffisance hépatique: Les patients présentant une dysfonction hépatique ont développé des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être attribué à une clairance du lactate perturbée, ce qui entraîne des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez d'utiliser Trajenta Duo chez les patients présentant des tests cliniques ou de laboratoire pour une maladie du foie.
Pancréatite
Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés après la commercialisation, y compris une pancréatite mortelle, chez des patients recevant de la linagliptine. Faites attention aux signes et symptômes possibles de pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, arrêtez de prendre le Trajenta Duo immédiatement et commencez un traitement approprié. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développer une pancréatite lors de l'utilisation du Trajenta Duo.
Utilisation Avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie
Linagliptine
Les sécrétagogues à l'insuline et l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. L'utilisation de la linagliptine en association avec un sécrétagogue à insuline (par ex. sulfonylurée) a été associée à un taux d'hypoglycémie plus élevé par rapport au placebo dans une étude clinique. Par conséquent, une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie en association avec Trajenta Duo.
Metformine
L'hypoglycémie ne survient pas chez les patients qui reçoivent de la metformine seule dans des conditions normales d'utilisation, mais peut se produire si l'apport calorique est médiocre, si l'entraînement intense n'est pas compensé par une supplémentation en calories, ou lorsqu'il est utilisé simultanément avec d'autres agents hypoglycémiants (tels que les SU et l'insuline) ou l'éthanol . Les patients âgés, affaiblis ou mal nourris ainsi que les patients atteints de glande surrénale - ou d'insuffisance hypophysaire ou d'intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à détecter chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des médicaments de blocage β-adrénergiques.
réactions d'hypersensibilité
Des rapports post-commercialisation ont été signalés de réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par la linagliptine (l'un des composants de Trajenta Duo). Ces réactions comprennent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les maladies exfoliatives de la peau. Ces réactions ont commencé dans les 3 premiers mois suivant le début du traitement par la linagliptine, avec certains rapports après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité sévère est suspectée, arrêtez Trajenta Duo, recherchez d'autres causes possibles de l'événement et introduisez un traitement alternatif pour le diabète.
Un œdème de Quincke a également été signalé avec d'autres inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). La prudence s'impose chez un patient ayant des antécédents d'œdème de Quincke contre un autre inhibiteur de la DPP-4, car on ne sait pas si ces patients sont prédisposés à l'œdème de Quincke avec un duo de trajentas.
Niveaux de vitamine B 12
Dans des essais cliniques contrôlés de 29 semaines avec la metformine, une diminution des taux de vitamine B 12 auparavant normaux dans le sérum a été observée chez environ 7% des patients traités par la metformine sans manifestations cliniques à des niveaux sous-normaux. Une telle diminution, peut-être due à un trouble L'absorption de B 12 du complexe du facteur intrinsèque B 12, est très rarement associée à une anémie ou à des manifestations neurologiques (<1 an) des études cliniques en raison de la courte durée. Ce risque peut être plus pertinent pour les patients recevant un traitement à long terme par la metformine, et des réactions hématologiques et neurologiques indésirables ont été rapportées après la commercialisation. La diminution des taux de vitamine B12 semble rapidement réversible avec l'arrêt de la metformine ou de la supplémentation en vitamine B-12. La mesure annuelle des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients atteints de Trajenta Duo, et toutes les anomalies évidentes doivent être étudiées et traitées de manière adéquate. Certaines personnes (personnes insuffisantes en vitamine B 12 ou absorption ou absorption de calcium) semblent prédisposées au développement de niveaux de vitamine B 12 sous-normaux. Des mesures de routine de la vitamine B12 sérique à des intervalles de 2 à 3 ans peuvent être utiles chez ces patients.
Arthralgie sévère et invalidante
Des cas d'arthralgie sévère et invalidante ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la DPP-4. Le délai de présentation des symptômes après le début de la pharmacothérapie variait d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes après l'arrêt du médicament. Les symptômes sont réapparus chez un sous-ensemble de patients lorsque le même médicament ou un autre inhibiteur de la DPP-4 a été redémarré. Considérez les inhibiteurs de la DPP-4 comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêtez de prendre le médicament si nécessaire.
Pemphigoïde bulleux
Des cas post-commercialisation de pemphigoïde bulleux nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec un inhibiteur de la DPP-4. Dans les cas rapportés, les patients se sont généralement rétablis avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Demandez aux patients de signaler le développement de la vessie ou de l'érosion pendant que vous recevez Trajenta Duo. Si vous soupçonnez un pemphigoïde nul, Trajenta Duo doit être arrêté et référé à un dermatologue pour diagnostic et traitement approprié.
Résultats macrovasculaires
Aucune étude clinique n'a fourni de preuve concluante de réduction du risque macrovasculaire avec la linagliptine ou la metformine.
Informations sur les conseils aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Guide de médicaments )
Guide de médicaments
avant de commencer la thérapie Trajenta Duo et de relire chaque fois que la prescription est renouvelée. Demandez aux patients d'informer votre médecin si vous développez des symptômes dérangeants ou inhabituels ou si un symptôme persiste ou s'aggrave.
Informez les patients sur les risques et avantages potentiels du Trajenta Duo et des options de thérapie alternative. Informer également les patients sur l'importance de respecter les instructions nutritionnelles, l'activité physique régulière, la surveillance régulière de la glycémie et les tests A1C, la détection et le traitement de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie, et l'évaluation des complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin dans des situations stressantes telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, car le besoin de médicaments peut changer.
Acidose lactique
Informez les patients sur les risques d'acidose lactique dus au composant metformine, vos symptômes et conditions qui prédisposent à votre développement. Recommander au patient d'arrêter de prendre Trajenta Duo immédiatement et d'informer immédiatement votre médecin si une hyperventilation inexpliquée, un malaise, une myalgie, une somnolence inhabituelle, un rythme cardiaque lent ou irrégulier, une sensation de froid (en particulier aux extrémités) ou d'autres symptômes non spécifiques se produisent. Les symptômes gastro-intestinaux surviennent souvent au début du traitement par la metformine et peuvent survenir au début du traitement par Trajenta Duo; cependant, conseillez aux patients de consulter votre médecin si vous développez des symptômes inexpliqués. Bien qu'il soit peu probable que les symptômes gastro-intestinaux qui surviennent après la stabilisation soient liés au médicament, les symptômes doivent être examinés pour déterminer s'ils peuvent être dus à une acidose lactique induite par la metformine ou à toute autre affection grave.
Pancréatite
Dites aux patients qu'une pancréatite aiguë a été rapportée lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine. Dites aux patients que les douleurs abdominales sévères persistantes, qui peuvent parfois irradier dans le dos et être accompagnées de vomissements ou non, sont le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Demandez aux patients d'arrêter de prendre Trajenta Duo immédiatement et contactez votre médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.
Surveillance de la fonction rénale
Informer les patients sur l'importance des tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lorsqu'ils sont traités par Trajenta Duo.
Demandez aux patients d'informer votre médecin avant toute intervention chirurgicale ou radiologique que vous prenez Trajenta Duo, car un arrêt temporaire de Trajenta Duo peut être nécessaire jusqu'à ce que la fonction rénale soit confirmée comme normale.
Hypoglycémie
Dites aux patients que le risque d'hypoglycémie est augmenté lorsque Trajenta Duo est utilisé en association avec un sécrétagogue à l'insuline (par ex. sulfonylurée) et qu'une dose plus faible d'insuline sécrétagogum peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie .
réactions d'hypersensibilité
Informez les patients que des réactions allergiques graves telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les maladies exfoliatives de la peau ont été rapportées lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine (l'un des composants de JENTADUETO XR). Si des symptômes de réactions allergiques (telles que des éruptions cutanées, des pellicules ou des pelures, de l'urticaire, un gonflement de la peau ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge, qui peuvent entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) surviennent, les patients doivent arrêter de prendre Trajenta Duo et immédiatement voir un médecin.
Dose oubliée
Demandez aux patients de prendre Trajenta Duo uniquement comme prescrit. Si une dose est oubliée, conseillez au patient de ne pas doubler votre prochaine dose.
Consommation d'alcool
Avertissez les patients d'une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, tout en recevant Trajenta Duo.
Instructions pour l'administration
Dites aux patients prenant Trajenta Duo que les comprimés doivent être avalés entiers et jamais cassés, écrasés, dissous ou mâchés et que les comprimés de Trajenta Duo incomplètement dissous peuvent être excrétés dans les fèces. Les patients doivent être informés que si vous voyez des comprimés dans les fèces, vous devez signaler cette découverte à votre médecin.
Surveillance de la glycémie et de l'A1C
Dites aux patients que la réponse à toutes les thérapies diabétiques doit être surveillée par des mesures régulières de la glycémie et du niveau A1C pour abaisser ces niveaux à la normale. La surveillance A1C est particulièrement utile pour évaluer le contrôle glycémique à long terme.
Fonction rénale et surveillance d'autres paramètres hématologiques
Informer les patients qu'au moins une fois par an une surveillance initiale et régulière des paramètres hématologiques (par ex. hémoglobine / hématocrite et globules rouges) et fonction rénale (par ex. eGFR) doit être réalisée.
Arthralgie sévère et invalidante
Dites aux patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent survenir dans cette classe de médicaments. Le temps des symptômes peut aller d'un jour à l'autre. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère.
Pemphigoïde bulleux
Dites aux patients que cette classe de médicaments peut provoquer une mauvaise pemphigoïde. Demandez aux patients de consulter un médecin s'ils présentent des cloques ou des érosions.
Grossesse
Informer les patientes que le traitement par la metformine peut entraîner une grossesse non intentionnelle chez certaines femmes anovulatoires préménopausiques en raison de leur effet sur l'ovulation.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Trajenta Duo
Aucune étude animale n'a été réalisée avec les produits combinés de Trajenta Duo pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Des études générales de toxicité chez le rat jusqu'à 13 semaines ont été réalisées avec la linagliptine / metformine.
Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études avec la linagliptine et la metformine individuellement.
Linagliptine
La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats mâles et femelles dans une étude de 2 ans à des doses de 6, 18 et 60 mg / kg. La dose la plus élevée de 60 mg / kg est d'environ 418 fois la dose clinique de 5 mg / jour en fonction de l'exposition à l'aruc. La linagliptine a augmenté l'incidence des tumeurs chez la souris dans une étude de 2 ans non à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg (hommes) et 25 mg / kg (femmes) ou environ 35 et 270 fois la dose clinique en fonction de l'exposition à l'arène. Des doses plus élevées de linagliptine chez la souris femelle (80 mg / kg) ont augmenté l'incidence du lymphome à environ 215 fois la dose clinique en fonction de l'exposition à l'ASC.
La linagliptine était dans le test de mutagénicité bactérienne d'Ames, un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et un in vivo - Dosage du micronoyau non mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique.
Dans les études de fertilité chez le rat, la linagliptine n'a eu aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement, la fertilité ou le port de jeunes vivants jusqu'à la dose la plus élevée de 240 mg / kg (environ 943 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'arène).
chlorhydrate de metformine
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées sur des rats Sprague Dawley à des doses de 150, 300 et 450 mg / kg / jour chez les hommes et de 150, 450, 900 et 1200 mg / kg / jour chez les femmes. Ces doses sont à la fois d'environ 2, 4 et 8 fois chez les hommes et de 3, 7, 12 et 16 fois chez les femmes de la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg / kg / jour, en fonction de la surface corporelle.. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine chez les rats mâles ou femelles n'a été trouvé. Une étude de cancérogénicité a également été réalisée en Tg. Des souris transgéniques AC à des doses allant jusqu'à 2000 mg / kg / jour cutanées ont été utilisées. Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé chez les souris mâles ou femelles.
Évaluations de la génotoxicité dans le test d'Ames, test de mutation génique (cellules de lymphome de souris), test d'aberration chromosomique (lymphocytes humains) et in vivo les tests du micronoyau chez la souris étaient négatifs.
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'elle est administrée à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour, soit environ 2 fois le MRHD, sur la base de comparaisons de la surface corporelle.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Aperçu des risques
Les données limitées sur l'utilisation du duo de trajenta et de la linagliptine chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé au duo de trajenta ou associé à la linagliptine pour les malformations congénitales graves et les fausses couches. Les études publiées avec la metformine pendant la grossesse n'ont montré aucun lien clair avec la metformine et une anomalie congénitale majeure ou un risque de fausse couche. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à un diabète mal contrôlé pendant la grossesse.
Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé dans les études de reproduction animale lorsque l'association de linagliptine et de rates gravides à la metformine a été administrée pendant l'organogenèse à des doses similaires à la dose clinique maximale recommandée en fonction de l'exposition.
Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète gestationnel avec HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population spécifiée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal lié à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie et de complications non contraignantes. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales graves, de morbidité liée à la morbidité et à la macrosomie.
Données
Données humaines
Les données publiées des études post-commercialisation n'ont pas signalé de lien clair avec la metformine et les malformations congénitales graves, les fausses couches ou les résultats indésirables chez les mères ou les fœtus lorsque la metformine a été utilisée pendant la grossesse. Cependant, en raison de limitations méthodologiques, y compris de petites tailles d'échantillon et des groupes de comparaison incohérents, ces études ne peuvent pas démontrer définitivement qu'il existe un risque associé à la metformine.
Données animales
La linagliptine et la metformine, qui sont des composants de JENTADUETO XR, ont été co-administrées sur des rats Wistar Han gravides pendant l'organogenèse. Aucun résultat de développement indésirable n'a été observé à des doses similaires à la dose clinique maximale recommandée en fonction de l'exposition. À des doses plus élevées associées à la toxicité maternelle, la composante metformine de l'association a été associée à une incidence accrue de malformations des côtes et des omoplates fœtales à une dose clinique de 2000 mg ≥ 9 fois basée sur l'exposition.
Linagliptine
Aucun résultat de développement indésirable n'a été observé lorsque des rats Wistar Han et des lapins de l'Himalaya gravides à la linagliptine ont été administrés à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg ou. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique de 5 mg en fonction de l'exposition. Après administration de linagliptine à des rats Wistar Han du jour de la grossesse 6 au jour de l'allaitement 21 dans une dose 49 fois la fraude clinique à la dose de 5 mg, aucun résultat fonctionnel, comportemental ou reproductif n'a été observé chez la progéniture en fonction de l'exposition.
chlorhydrate de metformine
Le chlorhydrate de metformine n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement lorsqu'il a été administré à des lapines gravides jusqu'à 600 mg / kg / jour pendant l'organogenèse. Cela correspond à une exposition d'environ 6 fois la dose clinique de 2000 mg en fonction de la surface corporelle.
Allaitement
Aperçu des risques
Il n'y a aucune information sur la présence de duo de trajenta ou de linagliptine dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Cependant, la linagliptine est présente dans le lait de rat. Des études publiées limitées indiquent que la metformine est présente dans le lait maternel. Cependant, les informations sont insuffisantes pour déterminer les effets de la metformine sur l'enfant allaité et aucune information n'est disponible sur les effets de la metformine sur la production laitière. Par conséquent, les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Trajenta Duo et les effets indésirables possibles sur l'enfant allaité de Trajenta Duo ou l'état maternel sous-jacent.
Données
Des études cliniques publiées sur la lactation indiquent que la metformine est présente dans le lait maternel, conduisant à des doses acides d'environ 0,11% à 1% de la posologie maternelle ajustée en fonction du poids et à un rapport lait / plasma compris entre 0,13 et 1. Cependant, les études n'ont pas été conçues pour déterminer définitivement le risque d'utilisation de la metformine pendant l'allaitement en raison de la petite taille de l'échantillon et des données limitées sur les événements indésirables collectés chez les nourrissons.
Femmes et hommes à potentiel reproducteur
Discutez du potentiel de grossesse non intentionnelle chez les femmes préménopausées, car le traitement par la metformine peut provoquer une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Trajenta Duo chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Application gériatrique
La linagliptine est minimement excrétée dans le rein; cependant, la metformine est essentiellement excrétée dans le rein.
Linagliptine
4040 patients diabétiques de type 2 ont été traités avec 5 mg de linagliptine dans le cadre de 15 études cliniques avec la linagliptine; 1085 (27%) patients avaient 65 ans et plus, tandis que 131 (3%) avaient 75 ans et plus. Parmi ces patients, 2566 ont été inscrits dans 12 études contrôlées versus placebo en double aveugle; 591 (23%) avaient 65 ans et plus, tandis que 82 (3%) avaient 75 ans et plus. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Par conséquent, l'ajustement de la dose n'est pas recommandé chez les personnes âgées. Bien que les études cliniques avec la linagliptine n'aient trouvé aucune différence dans la réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Metformine
Les essais cliniques contrôlés avec la metformine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer si vous répondiez différemment des patients plus jeunes, bien que d'autres expériences cliniques rapportées n'aient trouvé aucune différence dans les réactions entre les personnes âgées et les jeunes patients. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que la maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse, reflétant la risque d'acidose lactique. Évaluez la fonction rénale plus souvent chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale
La metformine est essentiellement excrétée dans le rein, et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal. Trajenta Duo est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère: patients dont le taux de filtration glomérulaire (eGFR) est inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².
Si Trajenta Duo est arrêté en raison de signes d'insuffisance rénale, la linagliptine peut être poursuivie en un seul comprimé à la même dose quotidienne totale de 5 mg. Aucun ajustement posologique de la linagliptine n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
L'utilisation de la metformine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée à certains cas d'acidose lactique. Trajenta Duo n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Expérience des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Linagliptine / metformine
L'innocuité de la linagliptine concomitante (dose quotidienne 5 mg) et de la metformine (dose quotidienne moyenne d'environ 1800 mg) a été étudiée chez 2816 patients atteints de diabète sucré de type 2 qui ont été traités dans des essais cliniques pendant 12 semaines.
Trois études contrôlées contre placebo avec la linagliptine + metformine ont été réalisées: 2 études ont duré 24 semaines, 1 étude 12 semaines. Des effets indésirables sont survenus dans les 3 essais cliniques contrôlés contre placebo, survenus chez ≥ 5% des patients ayant reçu de la linagliptine + metformine (n = 875) et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo + metformine (n = 539) nasopharyngite (5,7% contre 4,3%).
Dans une étude de conception factorielle de 24 semaines, les effets indésirables rapportés chez ≥ 5% des patients recevant de la linagliptine + metformine et survenant plus fréquemment que chez les patients sous placebo sont répertoriés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets secondaires chez ≥ 5% des patients traités par linagliptine + metformine Et plus qu'avec le placebo dans une étude de conception factorielle de 24 semaines
Placebo n = 72 n (%) | Linagliptine en monothérapie n = 142 n (%) | Métformine en monothérapie n = 291 n (%) | Combinaison de la linagliptine avec la metformine n = 286 n (%) | |
nasopharyngite | 1 (1,4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6.3) |
< | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6.3) |
D'autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec la linagliptine + metformine étaient une hypersensibilité (par ex. urticaire, œdème de Quincke ou hyperréactivité bronchique), toux, diminution de l'appétit, nausées, vomissements, prurit et pancréatite.
Linagliptine
Les effets secondaires rapportés chez ≥ 2% des patients traités par linagliptine 5 mg et plus souvent que chez les patients traités par placebo étaient: nasopharyngite (7,0% contre 6,1%), diarrhée (3,3% contre 3,0%) et toux (2,1% contre 1,4%).
Les taux d'autres effets secondaires de la linagliptine 5 mg par rapport au placebo, lorsque la linagliptine a été utilisée en association avec des médicaments antidiabétiques spécifiques, étaient: une infection des voies urinaires (3,1% contre 0%) et hypertriglycéridémie (2,4% contre 0%) si la linagliptine a été utilisée comme additif à la sulfonylurée; Hyperlipidémie (2,7% contre 0,8%) et prise de poids (2,3% contre 0,8%) si la linagliptine a été utilisée comme additif à la pioglitazone; et constipation (2,1% contre 1%) si la linagliptine a été utilisée comme additif à l'insuline basale.
D'autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec la monothérapie à la linagliptine étaient une hypersensibilité (par ex. urticaire, œdème de Quincke, desquamation cutanée localisée ou hyperréactivité bronchique) et myalgie. Dans le programme d'études cliniques, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour 10 000 patients par an pendant le traitement par la linagliptine, contre 3,7 cas pour 10 000 patients par an pendant le traitement par un comparateur (placebo et comparateur actif, sulfonylurée). Trois autres cas de pancréatite ont été rapportés après la dernière dose de linagliptine.
Metformine
Les effets indésirables les plus courants dus à l'initiation de la metformine sont la diarrhée, les nausées / vomissements, les flatulences, l'asthénie, l'indigestion, l'inconfort abdominal et les maux de tête. Dans un essai clinique de 24 semaines qui a ajouté de la metformine ou un placebo avec une libération prolongée au traitement par glyburide, les effets indésirables les plus courants (> 5% et plus que le placebo) dans le groupe de traitement combiné étaient l'hypoglycémie (13,7% contre 4,9%), la diarrhée (12,5% contre 5,6%) et les nausées (.
Hypoglycémie
Linagliptine / metformine
Dans une étude de conception factorielle de 24 semaines, une hypoglycémie a été rapportée chez 4 (1,4%) des 286 sujets traités par la linagliptine + metformine, 6 (2,1%) des 291 sujets traités par la metformine et 1 (1,4%) des 72 sujets traités par placebo. Lorsque la linagliptine a été administrée en association avec la metformine et une sulfonylurée, 181 (22,9%) des 792 patients ont signalé une hypoglycémie par rapport à 39 (14,8%) des 263 patients ayant reçu un placebo en association avec la metformine et la sulfonylurée. Les effets secondaires de l'hypoglycémie étaient basés sur tous les rapports d'hypoglycémie. Une mesure simultanée du glucose n'était pas nécessaire ou était normale chez certains patients. Il n'est donc pas possible de conclure que tous ces rapports reflètent une véritable hypoglycémie.
Tests de laboratoire
Linagliptine
Croissance de l'acide urique: les changements dans les valeurs de laboratoire qui étaient plus fréquents dans le groupe linagliptine et ≥ 1% de plus que dans le groupe placebo étaient des augmentations de l'acide urique (1,3% dans le groupe placebo, 2,7% dans le groupe linagliptine).
Augmentation de la lipase: dans une étude clinique contrôlée contre placebo avec de la linagliptine chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 atteints de micro ou macroalbuminurie, une augmentation moyenne des concentrations de lipase de 30% par rapport à la valeur initiale à 24 semaines a été observée dans le bras linagliptine avec une diminution moyenne de 2% dans le bras placebo. Des taux de lipase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la valeur normale ont été observés chez 8,2% contre 1,7% des patients dans les bras linagliptine et placebo.
Metformine
Diminution de l'absorption de la vitamine B 12: un traitement à long terme avec la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B 12, ce qui peut très rarement conduire à une carence en vitamine B 12 cliniquement significative (par ex. anémie mégaloblastique).
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été trouvés lorsqu'ils ont été utilisés après l'approbation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Linagliptine
- Pancréatite aiguë, y compris pancréatite mortelle
- Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et maladies exfoliatives de la peau
- Arthralgie sévère et invalidante
- Éruption cutanée
- Pemphigoïde bulleux
- Ulcères buccaux, stomatite
Metformine
- Lésion hépatique cholestatique, hépatocellulaire et hépatocellulaire mixte
Si vous faites une overdose avec un duo Trajenta, contactez le centre antipoison. Utilisez les mesures de soutien habituelles (par ex. retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser la surveillance clinique et effectuer un traitement de soutien) tel que dicté par l'état clinique du patient. L'élimination de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale est peu probable. Cependant, la metformine peut être dialysée dans de bonnes conditions hémodynamiques avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile en partie pour éliminer la metformine accumulée chez les patients suspectés de surdosage sur Trajenta Duo.
Linagliptine
Aucun effet secondaire clinique lié à la dose n'est survenu au cours d'études cliniques contrôlées chez des volontaires sains avec des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (120 fois la dose quotidienne recommandée). Il n'y a aucune expérience avec des doses supérieures à 600 mg chez l'homme.
Metformine
Un surdosage de metformine s'est produit, y compris la prise de quantités supérieures à 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucune relation causale avec la metformine n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine.
Linagliptine
La linagliptine se lie de manière réversible au DPP-4 et augmente les concentrations d'hormones incrétines. La linagliptine dépendante du glucose augmente la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon, conduisant à une meilleure régulation de l'homéostasie du glucose. La linagliptine se lie sélectivement au DPP-4 et inhibe sélectivement l'activité du DPP-4, mais pas l'activité du DPP-8 ou du DPP-9 in vitro à des concentrations qui se rapprochent des expositions thérapeutiques.
Hercelectrophysiologie
Dans une étude randomisée à 4 voies contrôlée contre placebo avec un comparateur actif, 36 volontaires sains ont reçu une dose orale unique de 5 mg de linagliptine, 100 mg de linagliptine (20 fois la dose recommandée), de moxifloxacine et d'un placebo. Aucune augmentation du QTc n'a été observée à la dose recommandée de 5 mg ou à la dose de 100 mg. À la dose de 100 mg, les concentrations plasmatiques maximales de linagliptine après une dose de 5 mg étaient environ 38 fois supérieures aux concentrations maximales.
Trajenta Duo
L'administration de Trajenta Duo avec un repas riche en graisses a entraîné une réduction de l'exposition totale (ASC 0-72) de la linagliptine jusqu'à 7-22%; cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Avec la metformine à libération prolongée, les repas riches en graisses ont augmenté l'exposition systémique (ASC 0-tz) d'environ 54-71% par rapport au jeûne, tandis que C max est augmenté jusqu'à 11%. Les repas sont prolongés de T max d'environ 3 heures.
Absorption
Linagliptine
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. Après administration orale, les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent d'au moins deux phases avec une longue demi-vie terminale (> 100 heures), sur la base de la liaison saturée de la linagliptine au DPP-4. Cependant, l'élimination prolongée ne contribue pas à l'accumulation du médicament. La demi-vie efficace pour l'accumulation de linagliptine, déterminée par l'administration orale de plusieurs doses de linagliptine 5 mg, est d'environ 12 heures. Après une dose quotidienne unique, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de 5 mg de linagliptine sont atteintes à la troisième dose et C max et l'ASC sont augmentées d'un facteur 1,3 par rapport à la première dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de moins de la dose proportionnellement dans la plage de doses de 1 à 10 mg. La pharmacocinétique de la linagliptine est similaire chez les volontaires sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Metformine
Après une dose unique orale de 1000 mg (2 comprimés de 500 mg) de metformine à libération prolongée après un repas, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de metformine (Tmax) est atteint après environ 7 à 8 heures. Dans les études à dose unique et multiple chez des volontaires sains, la dose une fois par jour de 1000 mg est fournie (Comprimés à 2 x 500 mg) une exposition systémique équivalente, mesuré par l'ASC, et jusqu'à 35% de CMAX de metformine en plus par rapport à la libération immédiate, qui est administré en 500 mg deux fois par jour.
Des doses orales individuelles de metformine avec une libération prolongée de 500 mg à 2500 mg ont entraîné une augmentation moins que proportionnelle de l'ASC et du C max. Les repas faibles en gras et riches en graisses ont augmenté l'exposition systémique (mesurée par l'ASC) aux comprimés à la metformine retard d'environ 38% ou. Les deux repas ont prolongé la metformine T max d'environ 3 heures, mais C max n'a pas été affecté.
Distribution
Linagliptine
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose unique intraveineuse de 5 mg de linagliptine à des volontaires sains est d'environ 1110 L, ce qui indique que la linagliptine est largement répartie dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine dépend de la concentration et passe d'environ 99% en 1 nmol / L à 75% en ≥ 30 nmol / L, ce qui reflète la saturation de la liaison au DPP-4 avec une concentration croissante de linagliptine. À des concentrations élevées où le DPP-4 est complètement saturé, 70% à 80% de linagliptine restent liés aux protéines plasmatiques et 20% à 30% ne sont pas liés au plasma. Le contrôle du plasma n'est pas modifié chez les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique.
Metformine
Volume apparent de distribution (V / F) de metformine après des doses uniques orales de comprimés de chlorhydrate de metformine avec une fraude à libération immédiate de 850 mg en moyenne 654 & plusmn; 358 L. La metformine est liée de manière négligeable aux protéines plasmatiques, contrairement aux SU contenant plus de 90% de protéines. Partitions de metformine dans les érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques conventionnelles et aux schémas posologiques des comprimés de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la metformine sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement <1 mcg / mL. Au cours d'essais cliniques contrôlés avec la metformine, les taux plasmatiques maximaux de metformine n'ont pas dépassé 5 mcg / mL même à des doses maximales.
Métabolisme
Linagliptine
Après administration orale, la majorité (environ 90%) de la linagliptine est excrétée sous forme inchangée, ce qui indique que le métabolisme est une voie d'élimination mineure. Une petite partie de la linagliptine absorbée est métabolisée en un métabolite pharmacologiquement inactif qui a une exposition à l'état d'équilibre de 13,3% à la linagliptine.
Metformine
Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets normaux montrent que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou d'excrétion biliaire.
Élimination
Linagliptine
Après administration d'une dose orale de linagliptine [14C] à des volontaires sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les 4 jours suivant l'administration via le système entérohépatique (80%) ou l'urine (5%). La clairance rénale dans la fraude à l'état d'équilibre d'environ 70 ml / min.
Metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures, la demi-vie de la sécrétion plasmatique étant d'environ 6,2 heures. La demi-vie d'élimination dans le sang est d'environ 17,6 heures, ce qui indique que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de la distribution.