Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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Гликамби est une combinaison d'empagliflozine et de linagliptine indiquée en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsque le traitement par l'empagliflozine et la linagliptine est approprié.
L'empagliflozine est indiquée pour réduire le risque de décès cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires établies. Cependant, l'efficacité de Гликамби sur la réduction du risque de décès cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires n'a pas été établie.
Limitations d'utilisation
Гликамби n'est pas recommandé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Гликамби n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de Гликамби.
Posologie recommandée
La dose recommandée de Гликамби est de 10 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine une fois par jour le matin, à prendre avec ou sans nourriture. Chez les patients tolérant Гликамби, la dose peut être augmentée à 25 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine une fois par jour.
Chez les patients présentant une déplétion volumique, il est recommandé de corriger cette condition avant le début de Гликамби.
Aucune étude n'a été réalisée spécifiquement sur l'innocuité et l'efficacité de Гликамби chez des patients précédemment traités avec d'autres agents antihyperglycémiques oraux et passés à Гликамби. Tout changement de traitement du diabète de type 2 doit être entrepris avec soin et une surveillance appropriée car des changements dans le contrôle glycémique peuvent survenir.
Patients atteints de déficience rénale
L'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l'initiation de Гликамби et périodiquement par la suite.
Гликамби ne doit pas être initié chez les patients dont le eGFR est inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients dont le eGFR est supérieur ou égal à 45 ml / min / 1,73 m2
Гликамби doit être arrêté si l'eGFR est constamment inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2.
Гликамби est contre-indiqué chez les patients avec:
- Insuffisance rénale sévère, insuffisance rénale terminale ou dialyse.
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à l'empagliflozine, à la linagliptine ou à l'un des excipients de Гликамби tels que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke, les affections cutanées exfoliatives, l'urticaire ou l'hyperréactivité bronchique.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Pancréatite
Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés après commercialisation, y compris une pancréatite mortelle, chez des patients prenant de la linagliptine. Prenez soigneusement note des signes et symptômes potentiels de la pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, arrêtez rapidement Гликамби et lancez une gestion appropriée. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite présentent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de Гликамби.
Insuffisance cardiaque
Une association entre le traitement des inhibiteurs de la DPP-4 et l'insuffisance cardiaque a été observée dans les essais de résultats cardiovasculaires pour deux autres membres de la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Ces essais ont évalué les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques.
Considérez les risques et les avantages de Гликамби avant de commencer le traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque, tels que ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents d'insuffisance rénale, et observez ces patients pour détecter des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement . Conseiller les patients sur les symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et signaler immédiatement ces symptômes. Si l'insuffisance cardiaque se développe, évalue et gère selon les normes de soins actuelles et envisage l'arrêt de Гликамби.
Hypotension
L'empagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire. Une hypotension symptomatique peut survenir après l'initiation de l'empagliflozine, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les personnes âgées, les patients souffrant d'une pression artérielle systolique basse et les patients sous diurétiques. Avant de lancer Гликамби, évaluez la contraction du volume et l'état correct du volume si indiqué. Surveillez les signes et symptômes d'hypotension après le début du traitement et augmentez la surveillance dans les situations cliniques où une contraction du volume est attendue.
Kétoacidose
Des rapports d'acidocétose, une affection grave mettant la vie en danger nécessitant une hospitalisation urgente ont été identifiés lors de la surveillance post-commercialisation chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 recevant des inhibiteurs du co-transporteur de glucose sodique-2 (SGLT2), y compris de l'empagliflozine. Des cas mortels d'acidocétose ont été rapportés chez des patients prenant de l'empagliflozine. Гликамби n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de diabète sucré de type 1.
Les patients traités par Гликамби qui présentent des signes et symptômes compatibles avec une acidose métabolique sévère doivent être évalués pour l'acidocétose, quelle que soit la présence de glycémie, car l'acidocétose associée à Гликамби peut être présente même si la glycémie est inférieure à 250 mg / dL. Si l'acidocétose est suspectée, Гликамби doit être arrêté, le patient doit être évalué, et un traitement rapide doit être instauré. Le traitement de l'acidocétose peut nécessiter un remplacement de l'insuline, des fluides et des glucides.
Dans de nombreux rapports post-commercialisation, et en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1, la présence d'acidocétose n'a pas été immédiatement reconnue et l'institution du traitement a été retardée car la présence de glycémie était inférieure à celle généralement attendue pour l'acidocétose diabétique (souvent inférieure à 250 mg / dL). Les signes et symptômes lors de la présentation étaient compatibles avec la déshydratation et l'acidose métabolique sévère et comprenaient des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un malaise généralisé et un essoufflement. Dans certains cas, mais pas dans tous, des facteurs prédisposant à l'acidocétose tels que la réduction de la dose d'insuline, une maladie fébrile aiguë, une diminution de l'apport calorique dû à une maladie ou à une intervention chirurgicale, des troubles pancréatiques suggérant une carence en insuline (par ex., le diabète de type 1, les antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique) et l'abus d'alcool ont été identifiés.
Avant de commencer Гликамби, tenez compte des facteurs de l'historique du patient qui peuvent prédisposer à l'acidocétose, y compris la carence en insuline pancréatique de toute cause, la restriction calorique et l'abus d'alcool. Chez les patients traités par Гликамби, envisager de surveiller l'acidocétose et d'arrêter temporairement Гликамби dans des situations cliniques connues pour prédisposer à l'acidocétose (par ex., jeûne prolongé dû à une maladie aiguë ou à une intervention chirurgicale).
Lésion rénale aiguë et déficience rénale
L'empagliflozine provoque une contraction du volume intravasculaire et peut provoquer une insuffisance rénale. Des cas de lésions rénales aiguës après commercialisation ont été signalés, certains nécessitant une hospitalisation et une dialyse, chez des patients recevant des inhibiteurs de SGLT2, y compris de l'empagliflozine; certains rapports concernaient des patients de moins de 65 ans.
Avant d'initier Гликамби, tenez compte des facteurs qui peuvent prédisposer les patients à une lésion rénale aiguë, notamment l'hypovolémie, l'insuffisance rénale chronique, l'insuffisance cardiaque congestive et les médicaments concomitants (diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, ARB, AINS). Envisagez d'arrêter temporairement Гликамби dans tout contexte de diminution de la prise orale (comme une maladie aiguë ou un jeûne) ou de pertes de liquide (telles que une maladie gastro-intestinale ou une exposition excessive à la chaleur); surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de lésions rénales aiguës. En cas de lésion rénale aiguë, arrêtez rapidement Гликамби et installez le traitement.
L'empagliflozine augmente la créatinine sérique et diminue l'eGFR. Les patients atteints d'hypovolémie peuvent être plus sensibles à ces changements. Des anomalies de renalfonction peuvent survenir après le lancement de Гликамби. La fonction rénale doit être évaluée avant le début de Гликамби et surveillée périodiquement par la suite. Une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est recommandée chez les patients dont le DFR est inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2 L'utilisation de Гликамби n'est pas recommandée lorsque l'eGFR est constamment inférieur à 45 ml / min / 1,73 m2 et est contre-indiqué chez les patients dont le eGFR est inférieur à 30 ml / min / 1,73 m2.
Urosepsie et pyélonéphrite
Des cas d'infections graves des voies urinaires, notamment une arosepsie et une pyélonéphrite, ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant des inhibiteurs de la SGLT2, y compris de l'empagliflozine. Le traitement par les inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Évaluez les patients pour les signes et symptômes des infections des voies urinaires et traitez rapidement, si cela est indiqué.
Hypoglycémie à usage concomitant avec des sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline
Les sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. L'utilisation d'empagliflozine ou de linagliptine en association avec un sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) ou insuline a été associée à un taux d'hypoglycémie plus élevé par rapport au placebo dans un essai clinique. Par conséquent, une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en association avec Гликамби.
Infections mycotiques génitales
L'empagliflozine augmente le risque d'infections mycotiques génitales. Les patients ayant des antécédents d'infections mycotiques génitales chroniques ou récurrentes étaient plus susceptibles de développer des infections mycotiques génitales. Surveillez et traitez selon le cas.
Réactions d'hypersensibilité
Des rapports post-commercialisation ont été signalés de réactions d'hypersensibilité graves chez des patients traités par la linagliptine (l'un des composants de Гликамби). Ces réactions comprennent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les affections cutanées exfoliatives. L'apparition de ces réactions s'est produite dans les 3 premiers mois suivant le début du traitement par la linagliptine, certains rapports se produisant après la première dose.
Un œdème de Quincke a également été signalé avec d'autres inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Faites preuve de prudence chez un patient présentant un anopyème de l'analyseur d'un autre inhibiteur de la DPP-4, car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à un œdème de Quincke avec Гликамби.
Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions d'hypersensibilité graves (par ex., œdème de Quincke) chez les patients traités par l'empaglifozine (l'un des composants de Гликамби).
En cas de réaction d'hypersensibilité, arrêtez Гликамби, traitez rapidement selon la norme de soins et surveillez jusqu'à ce que les signes et symptômes disparaissent. Гликамби est contre-indiqué chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité grave antérieure à la linagliptine ou à l'empagliflozine.
Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C)
Des augmentations de LDL-C peuvent survenir avec l'empagliflozine. Surveillez et traitez selon le cas.
Arthralgie sévère et invalidante
Des cas d'arthralgie sévère et invalidante ont été signalés après la commercialisation chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4. Le délai d'apparition des symptômes après le début de la thérapie médicamenteuse variait d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes à l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a connu une récidive de symptômes lors du redémarrage du même médicament ou d'un autre inhibiteur de la DPP-4. Considérez comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêtez le médicament si nécessaire.
Pemphigoïde bulleux
Des cas post-commercialisation de pemphigoïde bulleux nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas rapportés, les patients se sont généralement rétablis avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur de la DPP-4. Dites aux patients de signaler le développement de cloques ou d'érosions lors de la réception de Гликамби. Si un pemphigoïde bulleux est suspecté, Гликамби doit être arrêté et la référence à un dermatologue doit être envisagée pour le diagnostic et le traitement approprié.
Résultats macrovasculaires
Il n'y a eu aucune étude clinique établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec Гликамби.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Instructions
Demandez aux patients de lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement par Гликамби et de le relire chaque fois que la prescription est renouvelée. Demandez aux patients d'informer leur médecin ou leur pharmacien s'ils développent un symptôme inhabituel ou si un symptôme connu persiste ou s'aggrave.
Informer les patients des risques et avantages potentiels de Гликамби et des modes de thérapie alternatifs. Informez également les patients sur l'importance du respect des instructions alimentaires, de l'activité physique régulière, de la surveillance périodique de la glycémie et des tests HbA1c, de la reconnaissance et de la gestion de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie, et de l'évaluation des complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter rapidement un médecin pendant les périodes de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, car les exigences en matière de médicaments peuvent changer.
Demandez aux patients de prendre Гликамби uniquement comme prescrit. Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient. Conseillez aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose.
Conseiller les femmes enceintes et les femmes en potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus avec un traitement par Гликамби. Demandez aux femmes en âge de procréer de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.
Informez les femmes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Гликамби.
Pancréatite
Informer les patients que la pancréatite aiguë a été rapportée lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine. Informez les patients que les douleurs abdominales sévères persistantes, rayonnant parfois vers le dos, qui peuvent ou non être accompagnées de vomissements, sont le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Demandez aux patients d'arrêter rapidement Гликамби et contactez leur médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.
Insuffisance cardiaque
Informer les patients des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque. Avant de commencer Гликамби, les patients doivent être interrogés sur les antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, y compris une insuffisance rénale modérée à sévère. Demandez aux patients de contacter leur professionnel de la santé dès que possible s'ils présentent des symptômes d'insuffisance cardiaque, notamment une essoufflement croissant, une augmentation rapide du poids ou un gonflement des pieds.
Hypoglycémie
Informez les patients que l'incidence de l'hypoglycémie est augmentée lorsque de l'empagliflozine, de la linagliptine ou de la Гликамби est ajoutée à une sulfonylurée ou à une insuline et qu'une dose plus faible de sulfonylurée ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie.
Hypotension
Informez les patients que l'hypotension peut survenir avec Гликамби et conseillez-leur de contacter leur professionnel de la santé s'ils présentent de tels symptômes. Informer les patients que la déshydratation peut augmenter le risque d'hypotension et avoir un apport hydrique adéquat.
Kétoacidose
Informez les patients que l'acidocétose est une maladie grave mettant la vie en danger. Des cas d'acidocétose ont été rapportés lors de l'utilisation de l'empagliflozine. Demandez aux patients de vérifier les cétones (si possible) si des symptômes compatibles avec l'acidocétose surviennent même si la glycémie n'est pas élevée. Si des symptômes d'acidocétose (y compris des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue et une respiration laborieuse) surviennent, demandez aux patients d'arrêter Гликамби et de consulter immédiatement un médecin.
Blessures rénales aiguës
Informer les patients qu'une lésion rénale aiguë a été rapportée lors de l'utilisation de l'empagliflozine. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils ont une prise orale réduite (par exemple en raison d'une maladie aiguë ou d'un jeûne) ou des pertes de liquide accrues (par exemple en raison de vomissements, de diarrhée ou d'une exposition excessive à la chaleur), car il peut être approprié d'arrêter temporairement Гликамби utiliser dans ces paramètres.
Infections graves des voies urinaires
Informer les patients du potentiel d'infections des voies urinaires, qui peut être grave. Fournissez-leur des informations sur les symptômes des infections des voies urinaires. Conseillez-leur de consulter un médecin si de tels symptômes surviennent.
Infections mycotiques génitales chez les femmes (par ex., Vulvovaginite)
Informez les patientes que des infections vaginales à levures peuvent survenir et fournissez-leur des informations sur les signes et symptômes des infections vaginales à levures. Les conseiller sur les options de traitement et quand consulter un médecin.
Infections mycotiques génitales chez les hommes (par ex., Balanitis ou Balanoposthitis)
Informer les patients masculins que la levure infectée par le pénis (par ex., balanite ou balanoposthite) peut survenir, en particulier chez les hommes non circoncis et les patients atteints d'infections chroniques et récurrentes. Fournissez-leur des informations sur les signes et symptômes de la balanite et de la balanoposthite (éruption cutanée ou rougeur du gland ou prépuce du pénis). Les conseiller sur les options de traitement et quand consulter un médecin.
Réactions d'hypersensibilité
Informer les patients que des réactions allergiques graves, telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et des affections cutanées exfoliatives, ont été rapportées lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine ou de l'empagliflozine, composants de Гликамби. Si des symptômes de réactions allergiques (telles qu'une éruption cutanée, des desquamations ou des desquamations cutanées, un gonflement de la peau ou un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) surviennent, les patients doivent cesser de prendre Гликамби et consulter rapidement un médecin.
Arthralgie sévère et invalidante
Informez les patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent survenir avec cette classe de médicaments. Le délai d'apparition des symptômes peut aller d'un jour à l'autre. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère.
Pemphigoïde bulleux
Informez les patients que des pemphigoïdes bulleux peuvent survenir avec cette classe de médicaments. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de cloques ou d'érosions.
Tests de laboratoire
Informer les patients que la fonction rénale doit être évaluée avant le début de Гликамби et surveillée périodiquement par la suite.
Informez les patients qu'une augmentation du glucose dans l'analyse d'urine est attendue lors de la prise de Гликамби.
Informez les patients que la réponse à toutes les thérapies diabétiques doit être surveillée par des mesures périodiques de la glycémie et des taux d'HbA1c, dans le but de réduire ces niveaux vers la plage normale. L'hémoglobine A1c est particulièrement utile pour évaluer le contrôle glycémique à long terme.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Gликамби
Aucune étude animale n'a été menée avec la combinaison d'empagliflozine et de linagliptine pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Des études générales de toxicité chez le rat jusqu'à 13 semaines ont été réalisées avec les composants combinés. Ces études ont indiqué qu'aucune toxicité additive n'est causée par l'association de l'empagliflozine et de la linagliptine.
Empagliflozine
La cancérogenèse a été évaluée dans des études de 2 ans menées chez des souris CD-1 et des rats Wistar. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats femelles dosées à 100, 300 ou 700 mg / kg / jour (jusqu'à 72 fois l'exposition à partir de la dose clinique maximale de 25 mg). Chez les rats mâles, les hémangiomes du ganglion lymphatique mésentérique ont augmenté de manière significative à 700 mg / kg / jour ou environ 42 fois l'exposition à une dose clinique de 25 mg. L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les souris femelles dosées à 100, 300 ou 1000 mg / kg / jour (jusqu'à 62 fois l'exposition à une dose clinique de 25 mg). Des adénomes et des carcinomes des tubules rénaux ont été observés chez des souris mâles à 1000 mg / kg / jour, soit environ 45 fois l'exposition à la dose clinique maximale de 25 mg. Ces tumeurs peuvent être associées à une voie métabolique principalement présente dans le rein de souris mâle.
L'empagliflozine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique dans le in vitro Dosage de mutagénicité bactérienne Ames, le in vitro L5178Y tk+/- test de cellules de lymphome de souris, et un in vivo test du micronoyau chez le rat.
L'empagliflozine n'a eu aucun effet sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles ou femelles traités jusqu'à la dose élevée de 700 mg / kg / jour (environ 155 fois la dose clinique de 25 mg chez les mâles et les femelles, respectivement).
Linagliptine
La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats mâles et femelles dans une étude de 2 ans à des doses de 6, 18 et 60 mg / kg. La dose la plus élevée de 60 mg / kg est d'environ 418 fois la dose clinique de 5 mg / jour en fonction de l'exposition à l'ASC. La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez la souris dans une étude de 2 ans à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg (hommes) et 25 mg / kg (femmes), soit environ 35 et 270 fois la dose clinique basée sur Exposition à l'ASC. Des doses plus élevées de linagliptine chez la souris femelle (80 mg / kg) ont augmenté l'incidence du lymphome à environ 215 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'ASC.
La linagliptine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité bactérienne Ames, un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et un in vivo test du micronoyau.
Dans les études de fertilité chez le rat, la linagliptine n'a eu aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement, la fertilité ou le port vivant jeune jusqu'à la dose la plus élevée de 240 mg / kg (environ 943 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'ASC).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Sur la base de données animales montrant des effets rénaux indésirables, de l'empagliflozine, Гликамби n'est pas recommandé pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Les données disponibles limitées avec Гликамби, linagliptine ou empagliflozine chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures et de fausses couches. La mère et le fœtus présentent des risques de diabète mal contrôlé pendant la grossesse (voir Considérations cliniques).
Dans les études animales, des modifications rénales indésirables ont été observées chez le rat lorsque l'empagliflozine a été administrée pendant une période de développement rénal correspondant aux deuxième et troisième trimestres tardifs de la grossesse humaine. Les doses environ 13 fois la dose clinique maximale ont provoqué des dilatations rénales pelviennes et tubulaires réversibles. Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque l'association de la linagliptine et de l'empagliflozine a été administrée à des rates gravides pendant la période d'organogenèse à des expositions d'environ 253 et 353 fois l'exposition clinique (voir Données).
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et 15 à 20%, respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie: Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d'avortements spontanés, d'accouchement prématuré, de mortinatalité et de complications d'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, de morbidité liée à la morbidité et à la macrosomie.
Données
Données animales
Les composants combinés administrés pendant la période d'organogenèse n'étaient pas tératogènes chez le rat jusqu'à une dose combinée de 700 mg / kg / jour d'empagliflozine et de 140 mg / kg / jour de linagliptine, soit 253 et 353 fois l'exposition clinique. Aucune étude de développement pré et postnatal n'a été menée avec les composants combinés de Гликамби.
Empagliflozine : Empagliflozine a administré directement aux rats juvéniles du jour postnatal (PND) 21 jusqu'à PND 90 à des doses de 1, dix, 30 et 100 mg / kg / jour ont provoqué une augmentation du poids rénal et une dilatation tubulaire et pelvienne rénale à 100 mg / kg / jour, qui se rapproche 13 fois la dose clinique maximale de 25 mg, basé sur l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés après une période de récupération sans drogue de 13 semaines. Ces résultats sont survenus avec une exposition au médicament pendant les périodes de développement rénal chez le rat qui correspondent aux deuxième et troisième trimestres tardifs du développement rénal humain.
Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, l'empagliflozine a été administrée pendant des intervalles coïncidant avec la première période d'organogenèse du trimestre chez l'homme. Des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour, ce qui correspond à environ 48 fois (rats) et 128 fois (lapins) la dose clinique maximale de 25 mg (sur la base de l'ASC), n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur le développement. Chez le rat, à des doses plus élevées d'empagliflozine provoquant une toxicité maternelle, les malformations des os des membres ont augmenté chez les fœtus à 700 mg / kg / jour ou 154 fois la dose clinique maximale de 25 mg. L'empagliflozine traverse le placenta et atteint les tissus fœtaux chez le rat. Chez le lapin, des doses plus élevées d'empagliflozine ont entraîné une toxicité maternelle et fœtale à 700 mg / kg / jour, soit 139 fois la dose clinique maximale de 25 mg.
Dans les études de développement pré et postnatal chez la rate enceinte, l'empagliflozine a été administrée du jour de gestation au jour de lactation 20 (sevrage) jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 16 fois la dose clinique maximale de 25 mg) sans toxicité maternelle. Une réduction du poids corporel a été observée chez la progéniture à une dose supérieure ou égale à 30 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose clinique maximale de 25 mg).
Linagliptine: Aucun résultat adversevelopmental n'a été observé lorsque la linagliptine a été administrée à des rates Wistar Han enceintes et à des lapins de l'Himalaya pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg / jour et 150 mg / kg / jour, respectivement. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique maximale de 5 mg, en fonction de l'exposition. Aucun résultat fonctionnel, comportemental ou reproductif indésirable n'a été observé chez la progéniture après l'administration de linagliptine à des rats Wistar Han du jour de gestation 6 au jour de lactation 21 à une dose 49 fois la dose humaine maximale recommandée, en fonction de l'exposition.
La linagliptine traverse le placenta dans le fœtus après administration orale chez des rates et des lapines gravides.
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a aucune information concernant la présence de Гликамби, ou ses composants individuels dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait effectson. L'empagliflozine et la linagliptine sont présentes dans le lait de rat (voir Données). Depuis la maturation rénale humaine se produit in utero et au cours des 2 premières années de vie où une exposition lactationnelle peut survenir, il peut y avoir un risque de rein humain en développement.
En raison du potentiel d'effets indésirables graves chez un nourrisson allaité, y compris le potentiel d'empagliflozine à affecter le développement rénal postnatal, informez les patients que l'utilisation de Гликамби n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
Données
L'empagliflozine était présente à un faible niveau dans les tissus fœtaux des rats après une seule dose orale aux mères au jour de gestation 18. Dans le lait de rat, le rapport lait / plasma moyen variait de 0,634 à 5 et était supérieur à un de 2 à 24 heures après l'administration. Le rapport moyen maximal lait / plasma de 5 s'est produit 8 heures après l'administration, ce qui suggère une accumulation d'empagliflozine dans le lait. Les rats juvéniles directement exposés à l'empagliflozine ont montré un risque pour le rein en développement (dilatations pelviennes et tubulaires rénales) pendant la maturation.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Гликамби chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Gликамби
L'empagliflozine est associée à une diurèse osmotique, qui pourrait affecter l'état d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus.
Empagliflozine
Aucun changement de dosage d'empagliflozine n'est recommandé en fonction de l'âge. Au total, 2721 (32%) patients traités par l'empagliflozine avaient 65 ans et plus et 491 (6%) avaient 75 ans et plus. L'empagliflozine devrait avoir une efficacité réduite chez les patients âgés atteints d'insuffisance rénale. Le risque d'effets indésirables liés à l'épuisement volumique a augmenté chez les patients âgés de 75 ans et plus à 2,1%, 2,3% et 4,4% pour le placebo, l'empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg. Le risque d'infections des voies urinaires a augmenté chez les patients âgés de 75 ans et plus à 10,5%, 15,7% et 15,1% chez les patients randomisés pour un placebo, de l'empagliflozine 10 mg et de l'empagliflozine 25 mg, respectivement.
Linagliptine
4040 patients diabétiques de type 2 ont été traités avec 5 mg de linagliptine dans le cadre de 15 essais cliniques sur la linagliptine; 1085 (27%) avaient 65 ans et plus, tandis que 131 (3%) avaient 75 ans et plus. Parmi ces patients, 2566 ont été inscrits dans 12 études contrôlées versus placebo en double aveugle; 591 (23%) avaient 65 ans et plus, tandis que 82 (3%) avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez la population âgée. Bien que les études cliniques sur la linagliptine n'aient pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Insuffisance rénale
Empagliflozine
L'efficacité et l'innocuité de l'empagliflozine n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, un ESRD ou une dialyse. L'empagliflozine ne devrait pas être efficace dans ces populations de patients.
Le bénéfice hypoglycémiant de l'empagliflozine 25 mg a diminué chez les patients présentant une aggravation de la fonction rénale. Les risques d'insuffisance rénale, d'effets indésirables liés à l'épuisement du volume et d'effets indésirables liés à l'infection des voies urinaires ont augmenté avec l'aggravation de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique
Гликамби peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Les effets indésirables importants suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:
- Pancréatite
- Insuffisance cardiaque
- Hypotension
- Kétoacidose
- Blessures rénales aiguës et déficience rénale
- Urosepsie et pyélonéphrite
- Hypoglycémie avec utilisation concomitante avec des sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline
- Infections mycotiques génitales
- Réactions d'hypersensibilité
- Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C)
- Arthralgie sévère et invalidante
- Pemphigoïde bulleux
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Empagliflozine et linagliptine
L'innocuité de l'empagliflozine (dose quotidienne 10 mg ou 25 mg) et de la linagliptine (dose quotidienne 5 mg) a été évaluée chez un total de 1363 patients atteints de diabète de type 2 traités jusqu'à 52 semaines dans des essais cliniques contrôlés actifs. Les effets indésirables les plus courants avec administration concomitante d'empagliflozine et de linagliptine sur la base d'une analyse groupée de ces études sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables signalés chez ≥ 5% des patients traités par l'empagliflozine et la linagliptine
Gликамби 10 mg / 5 mg n = 272 | Gликамби 25 mg / 5 mg n = 273 | |
n (%) | n (%) | |
Infection des voies urinairesa | 34 (12,5) | 31 (11,4) |
Nasopharyngite | 16 (5,9) | 18 (6,6) |
Infection des voies respiratoires supérieures | 19 (7,0) | 19 (7,0) |
aGroupe d'événements indésirables prédéfinis, y compris, mais sans s'y limiter, l'infection des voies urinaires, la bactériurie asymptomatique, la cystite |
Empagliflozine
Effets indésirables survenus chez ≥2% des patients recevant de l'empagliflozine et plus fréquemment que chez les patients sous placebo inclus (10 mg, 25 mg, et placebo): infection des voies urinaires (9,3%, 7,6%, et 7,6%) infections mycotiques génitales féminines (5,4%, 6,4%, et 1,5%) infection des voies respiratoires supérieures (3,1%, 4,0%, et 3,8%) miction accrue (3,4%, 3,2%, et 1,0%) dyslipidémie (3,9%, 2,9%, et 3,4%) arthralgie (2,4%, 2,3%, et 2,2%) infections mycotiques génitales masculines (3,1%, 1,6%, et 0,4%) et nausées (2,3%, 1,1%, et 1,4%).
La soif (y compris la polydipsie) a été rapportée dans 0%, 1,7% et 1,5% pour le placebo, l'empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg, respectivement.
L'empagliflozine provoque une diurèse osmotique, qui peut entraîner une contraction du volume intravasculaire et des effets indésirables liés à l'épuisement du volume.
Linagliptine
Les effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traités par linagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo comprenaient: rhinopharyngite (7,0% et 6,1%), diarrhée (3,3% et 3,0%) et toux (2,1% et 1,4%).
D'autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec le traitement de la monothérapie à la linagliptine étaient une hypersensibilité (par ex., urticaire, œdème de Quincke, exfoliation cutanée localisée ou hyperréactivité bronchique) et myalgie.
Dans le programme d'essais cliniques, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour 10 000 patients-années d'exposition alors qu'elle était traitée avec de la linagliptine, contre 3,7 cas pour 10 000 patients, tout en étant traitée avec un comparateur (placebo et comparateur actif, sulfonylurée). Trois autres cas de pancréatite ont été signalés après la dernière dose de linagliptine administrée.
Hypoglycémie
Le tableau 2 résume les rapports d'hypoglycémie avec l'empagliflozine et la linagliptine sur une période de traitement de 52 semaines.
Tableau 2: Incidence de l'ensemblea et sévèreb Effets hypoglycémiques indésirables
Add-on à Metformin (52 semaines) | Gликамби 10 mg / 5 mg (n = 136) | Gликамби 25 mg / 5 mg (n = 137) |
Globalement (%) | 2,2% | 3,6% |
Grave (%) | 0% | 0% |
aÉvénements hypoglycémiques globaux: glucose plasmatique ou capillaire inférieur ou égal à 70 mg / dLor nécessitant une assistance bÉvénements hypoglycémiques graves: nécessitant une assistance quelle que soit la glycémie |
Tests de laboratoire
Empagliflozine et linagliptine
Les changements dans les résultats de laboratoire chez les patients traités par l'association d'empagliflozine et de linagliptine comprenaient une augmentation du cholestérol et de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale.
Empagliflozine
Augmentation du cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C): Des augmentations liées à la dose de cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C) ont été observées chez des patients traités par l'empagliflozine. Le LDL-C a augmenté de 2,3%, 4,6% et 6,5% chez les patients traités par placebo, l'empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg, respectivement. La plage de niveaux moyens de LDL-C de base était de 90,3 à 90,6 mg / dL dans tous les groupes de traitement.
Augmentation de l'hématocrite : L'hématocrite médian a diminué de 1,3% dans le placebo et a augmenté de 2,8% dans l'empagliflozine 10 mg et de 2,8% chez les patients traités par l'empagliflozine 25 mg. À la fin du traitement, 0,6%, 2,7% et 3,5% des patients atteints d'hématocrite initialement dans la plage de référence avaient des valeurs supérieures à la limite supérieure de la plage de référence avec le placebo, l'empagliflozine 10 mg et l'empagliflozine 25 mg, respectivement.
Linagliptine
Augmentation de l'acide urique : Les changements dans les valeurs de laboratoire qui se sont produits plus fréquemment dans le groupe linagliptine et ≥1% de plus que dans le groupe placebo ont été des augmentations d'acide urique (1,3% dans le groupe placebo, 2,7% dans le groupe linagliptine).
Augmentation de la lipase :Dans un essai clinique contrôlé par placebo avec de la linagliptine dans une micro-oralbuminurie de diabète sucré de type 2, une augmentation moyenne de 30% des concentrations de lipase de la valeur initiale à 24 semaines a été observée dans le bras de la linagliptine par rapport à une diminution moyenne de 2% dans le bras placebo. Les taux de lipase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés dans 8,2%, contre 1,7% pour les patients dans les bras thelinagliptine et placebo, respectivement.
Expérience post-commercialisation
Des effets indésirables supplémentaires ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la linagliptine et de l'empagliflozine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
- Pancréatite aiguë, y compris pancréatite mortelle
- Kétoacidose
- rosepsie et pyélonéphrite
- Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et affections cutanées exfoliatives
- Arthralgie sévère et invalidante
- Pemphigoïde bulleux
- Réactions cutanées (par ex., éruption cutanée, urticaire)
- Ulcération de la bouche, stomatite
En cas de surdosage avec Гликамби, contactez le Centre de contrôle des poisons. Utiliser les mesures de soutien habituelles (par ex., éliminer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, recourir à une surveillance clinique et instaurer un traitement de soutien) tel que dicté par l'état clinique du patient. L'élimination de l'empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée et l'élimination de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale est peu probable.
Empagliflozine
Excrétion urinaire de glucose
Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'excrétion urinaire de glucose a augmenté immédiatement après une dose d'empagliflozine et a été maintenue à la fin d'une période de traitement de 4 semaines en moyenne à environ 64 grammes par jour avec 10 mg d'empagliflozine et 78 grammes par jour avec 25 mg d'empagliflozine une fois par jour.
Volume urinaire
Dans une étude de 5 jours, l'augmentation moyenne du volume d'urine sur 24 heures par rapport à l'inclusion était de 341 ml au jour 1 et de 135 ml au jour 5 de l'empagliflozine 25 mg une fois par jour.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo et sur le comparateur actif, 30 sujets sains ont reçu une dose orale unique d'empagliflozine 25 mg, d'empagliflozine 200 mg (8 fois la dose maximale recommandée), de moxifloxacine et de placebo. Aucune augmentation du QTc n'a été observée avec 25 mg ou 200 mg d'empagliflozine.
Linagliptine
La linagliptine se lie au DPP-4 dans un réversible et augmente les concentrations d'hormones incrétines. La linagliptine, dépendante du glucose, augmente la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon, ce qui entraîne une meilleure régulation de l'homéostasie du glucose. La linagliptine se lie sélectivement au DPP-4 et inhibe sélectivement l'activité DPP-4, mais pas DPP-8 ou DPP-9 in vitro à des concentrations se rapprochant des expositions thérapeutiques.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude croisée randomisée, contrôlée contre placebo et à 4 voies, 36 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 5 mg de linagliptine, 100 mg de linagliptine (20 fois la dose recommandée), de moxifloxacine et d'un placebo. Aucune augmentation du QTc n'a été observée avec la dose recommandée de 5 mg ou la dose de 100 mg. À la dose de 100 mg, les concentrations plasmatiques maximales de linagliptine étaient environ 38 fois supérieures aux concentrations maximales après une dose de 5 mg.
Gликамби
Les résultats de l'étude de bioéquivalence chez des sujets sains ont démontré que les comprimés combinés Гликамби (25 mg d'empagliflozine / 5 mg de linagliptine) sont bioéquivalents à la co-administration des doses correspondantes d'empagliflozine et de linagliptine en comprimés individuels. L'administration de la combinaison à dose fixe avec des aliments n'a entraîné aucun changement dans l'exposition globale à l'empagliflozine ou à la linagliptine; cependant, l'exposition maximale a diminué de 39% et 32% pour l'empagliflozine et la linagliptine, respectivement. Ces changements ne semblent pas être cliniquement significatifs.
Absorption
Empagliflozine
La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été caractérisée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2 et aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les deux populations. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine ont été atteintes 1,5 heure après l'administration. Par la suite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. L'ASC et la Cmax plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre étaient respectivement de 1870 nmol · h / L et 259 nmol / L, avec 10 mg d'empagliflozine une fois par jour, et 4740 nmol · h / L et 687 nmol / L, respectivement, avec 25 mg d'empagliflozine une fois par jour. L'exposition systémique à l'empagliflozine a augmenté de manière proportionnelle à la dose dans la plage de doses thérapeutiques. Les paramètres pharmacocinétiques à dose unique et à l'état d'équilibre de l'empagliflozine étaient similaires, ce qui suggère une pharmacocinétique linéaire en ce qui concerne le temps.
L'administration de 25 mg d'empagliflozine après la prise d'un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition légèrement plus faible; L'ASC a diminué d'environ 16% et la Cmax a diminué d'environ 37% par rapport à l'état à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent et l'empagliflozine peut être administrée avec ou sans nourriture.
Linagliptine
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La farine riche en graisses a réduit la Cmax de 15% et augmenté l'ASC de 4%; cet effet n'est pas cliniquement pertinent. La linagliptine peut être administrée avec ou sans nourriture.
Distribution
Empagliflozine
Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 L sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. Après administration d'un oral [14Solution de C] -empagliflozine à des sujets sains, le partage des globules rouges était d'environ 36,8% et la liaison aux protéines plasmatiques était de 86,2%.
Linagliptine
Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine à des sujets sains est d'environ 1110 L, ce qui indique que la linagliptine se distribue largement dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine dépend de la concentration, passant d'environ 99% à 1 nmol / L à 75% à 89% à ≥30 nmol / L, reflétant la saturation de la liaison au DPP-4 avec une concentration croissante de linagliptine. Concentrations d'athiges, où le DPP-4 est entièrement saturé, 70% à 80% de la linagliptine reste liée aux protéines plasmatiques et 20% à 30% n'est pas liée au plasma. La liaison plasmatique n'est pas altérée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Métabolisme
Empagliflozine
Aucun métabolite majeur de l'empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain et les métabolites les plus abondants étaient trois conjugués glucuronides (2-O-, 3-O- et 6-O-glucuronide). L'exposition systémique de chaque métabolite était inférieure à 10% du total des matières liées au médicament. In vitro des études ont suggéré que la principale voie de métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.
Linagliptine
Après administration orale, la majorité (environ 90%) de la linagliptine est excrétée sous forme inchangée, ce qui indique que le métabolisme représente une voie d'élimination mineure. Une petite fraction de la linagliptine absorbée est métabolisée en un métabolite pharmacologiquement inactif, qui montre une exposition à l'état d'équilibre de 13,3% par rapport à la linagliptine.
Élimination
Empagliflozine
La demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 h et la clairance orale apparente était de 10,6 L / h sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population. Après une administration une fois par jour, une accumulation allant jusqu'à 22%, par rapport à l'ASC plasmatique, a été observée à l'état d'équilibre, ce qui correspondait à la demi-vie de l'empagliflozine. Après administration d'un oral [14Solution de C] -empagliflozine chez des sujets sains, environ 95,6% de la radioactivité liée au médicament a été éliminée dans les excréments (41,2%) ou l'urine (54,4%). La majorité de la radioactivité liée au médicament récupérée dans les excréments était un médicament parental inchangé et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l'urine était un médicament parental inchangé.
Linagliptine
Après administration d'un oral [14Dose de C] -linagliptine à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée via le système entérohépatique (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre était d'environ 70 ml / min.