Fulaihe

Fulaihe est indiqué comme un supplément au régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 qui ont déjà été traités avec du méglitinide et de la metformine HCl ou un contrôle inadéquat de la glycémie dans un méglitinide seul ou de la metformine HCl seul à avoir.

Restrictions d'application importantes

Fulaihe ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour traiter l'acidocétose diabétique, car cela ne serait pas efficace dans ces contextes.

Posologie recommandée

La posologie de fulaihe doit être individualisée en fonction du régime actuel, de l'efficacité et de la tolérabilité du patient. Fulaihe peut être administré 2 à 3 fois par jour jusqu'à une dose quotidienne maximale de 10 mg de répaglinide / 2500 mg de metformine HCl. Pas plus de 4 mg de répaglinide / 1000 mg de metformine HCl doivent être pris par repas. L'initiation et le maintien d'une thérapie combinée avec Fulaihe doivent être individualisés pour le patient et à la discrétion du professionnel de la santé. Une surveillance de la glycémie doit être effectuée pour déterminer la réaction thérapeutique au fulaihe.

Les doses de Fulaihe doivent généralement être prises dans les 15 minutes suivant le repas, mais le temps peut varier immédiatement avant le repas à 30 minutes avant le repas. Les patients qui manquent un repas doivent être informés de l'évitement de la dose de fulaihe pour ce repas.

Patients insuffisamment contrôlés avec la metformine HCl en monothérapie

Quand thérapie avec un comprimé combiné, qui contient du répaglinide et de la metformine HCl, est considéré comme approprié pour un patient atteint de diabète sucré de type 2, qui est insuffisamment contrôlé avec la metformine HCl, est la dose initiale recommandée de Fulaihe 1 mg de répaglinide / 500 mg de metformine-HCl, qui est administré deux fois par jour avec les repas, la dose dégénère progressivement (répondre sur la base du glycémique) réduire le risque d'hypoglycémie avec du répaglinide.

Patients insuffisamment contrôlés avec la monothérapie au méglitinide

Quand thérapie avec un comprimé combiné, qui contient du répaglinide et de la metformine HCl, est considéré comme approprié pour un patient atteint de diabète sucré de type 2, insuffisamment contrôlé par le répaglinide, la dose initiale recommandée du composant de metformine HCl de Fulaihe doit être de 500 mg de metformine HCl deux fois par jour, la dose dégénère progressivement (répondre sur la base du glycémique) réduire les effets secondaires gastro-intestinaux associés à la metformine HCl.

Patients utilisant actuellement du répaglinide et de la metformine HCl en même temps

Chez les patients, celui du répaglinide, qui est administré simultanément avec de la metformine HCl, changeur, Fulaihe peut être démarré avec la dose de répaglinide et de metformine HCl, similaire aux doses actuelles du patient (mais ne dépasse pas) puis titré au maximum dose quotidienne, pour obtenir un contrôle glycémique ciblé.

Aucune étude n'a été menée pour étudier l'innocuité et l'efficacité du fulaihe chez des patients précédemment traités avec d'autres agents antihyperglycémiques oraux et passés au fulaihe. Tout changement de traitement doit être effectué avec prudence et une surveillance adéquate car des changements dans le contrôle de la glycémie peuvent survenir.

Fulaihe est contre-indiqué dans :

• Dysfonctionnement rénal (par ex. taux sériques de créatinine ≥1,5 mg / dL [hommes], ≥1,4 mg / dL [femmes] ou clairance anormale de la créatinine).
• Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.
• Patients qui gemfibrozil.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au répaglinide, à la metformine HCl ou aux ingrédients inactifs de Fulaihe.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Acidose lactique

chlorhydrate de metformine

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui peut survenir en raison de l'accumulation de metformine pendant le traitement par fulaihe; si cela se produit, il est mortel dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut également survenir en conjonction avec un certain nombre de conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'il y a une hypoperfusion tissulaire et une hypoxémie importantes. L'acidose lactique se caractérise par une augmentation des taux de lactate dans le sang (> 5 mmol / L), une réduction du pH sanguin, des troubles électrolytiques avec une distance d'anions accrue et un rapport lactate / pyruvate accru. Lorsque la metformine est associée comme cause d'acidose lactique, des taux plasmatiques de metformine> 5 μg / ml sont généralement trouvés.

L'incidence signalée d'acidose lactique chez les patients recevant de la metformine HCl est très faible (environ 0,03 cas / 1 000 patients-années d'exposition, avec environ 0,015 cas mortels / 1 000 patients-années d'exposition). Aucun rapport d'acidose lactique n'a été signalé chez plus de 20 000 patients-années d'exposition à la metformine HCl dans les études cliniques. Les cas signalés sont principalement survenus chez des diabétiques présentant une insuffisance rénale importante, y compris à la fois une maladie rénale intrinsèque et une hypoperfusion rénale, souvent avec de multiples problèmes médicaux / chirurgicaux d'accompagnement et plusieurs médicaments d'accompagnement. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive qui nécessitent un traitement pharmacologique, en particulier les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive instable ou aiguë qui sont à risque d'hypoperfusion et d'hypoxémie, présentent un risque accru d'acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Le risque d'acidose lactique peut donc être considérablement réduit en surveillant régulièrement la fonction rénale chez les patients prenant du fulaihe et en utilisant la dose efficace minimale de fulaihe. En particulier, le traitement des personnes âgées doit s'accompagner d'une surveillance attentive de la fonction rénale. Le traitement par fulaihe ne doit pas être instauré chez les patients de moins de 80 ans, sauf si la mesure de la clairance de la créatinine montre que la fonction rénale n'est pas altérée car ces patients sont plus sensibles au développement de l'acidose lactique. De plus, le fulaihe doit être retenu immédiatement s'il existe une affection associée à une hypoxémie, une déshydratation ou une septicémie. Étant donné qu'une insuffisance hépatique peut limiter considérablement la capacité de nettoyage du lactate, le fulaihe doit généralement être évité chez les patients présentant des tests cliniques ou de laboratoire pour une maladie du foie. Les patients doivent être avertis de la consommation excessive d'alcool aigu ou chronique lors de la prise de Fulaihe, car l'alcool potentialise les effets de la metformine HCl sur le métabolisme du lactate. De plus, fulaihe doit être temporairement interrompu avant chaque étude et chirurgie du radiocontraste intravasculaire.

L'apparition de l'acidose lactique est souvent subtile et ne s'accompagne que de symptômes non spécifiques tels que malaise, myalgie, essoufflement, somnolence croissante et détresse abdominale non spécifique. Une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes avec une acidose prononcée peuvent survenir. Le patient et le médecin du patient doivent être conscients de l'importance potentielle de ces symptômes, et le patient doit être informé immédiatement le médecin si vous vous présentez. Fulaihe devrait être retiré jusqu'à ce que la situation soit résolue. Des électrolytes sériques, des cétones, de la glycémie et, si cela est indiqué, des taux de pH sanguin, de lactate et même de metformine sanguine peuvent être utiles. Une fois qu'un patient est stabilisé à n'importe quel niveau de dose de fulaihe, il est peu probable que les symptômes gastro-intestinaux courants au début du traitement soient liés au médicament. Plus tard, les symptômes gastro-intestinaux peuvent être dus à une acidose lactique ou à d'autres maladies graves.

Taux d'actate plasmatique veineux rapides au-dessus de la limite supérieure normale, mais moins de 5 mmol / L chez les patients, prenez le fulaihe, n'indiquent pas nécessairement une acidose lactique imminente et peuvent être contrôlés par d'autres mécanismes tels que le diabète mal contrôlé ou l'obésité, une forte activité physique ou des problèmes techniques de manipulation des échantillons peuvent être expliqués.

L'acidose lactique doit être suspectée dans tout diabétique avec acidose métabolique sans signes d'acidocétose (cétonurie et cétonémie).

L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient atteint d'acidose lactique qui prend du fulaihe, le médicament doit être arrêté immédiatement et des mesures de soutien générales doivent être prises. Étant donné que la metformine HCl est dialysable (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée. Une telle prise en charge entraîne souvent une inversion immédiate des symptômes et une récupération.

Fonction rénale altérée

Les patients atteints d'insuffisance rénale ne doivent pas recevoir de fulaihe.

Étant donné que la metformine est essentiellement excrétée dans le rein, la fonction rénale doit être évaluée et vérifiée comme d'habitude avant de commencer le traitement par fulaihe et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients qui devraient développer une insuffisance rénale aiguë, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment et les fulae doivent être arrêtés s'il n'y a aucun signe d'insuffisance rénale.

Examens radiologiques avec des agents de contraste iodés intravasculaires

Des études de contraste intravasculaire avec des matériaux iodés peuvent entraîner un changement aigu de la fonction rénale et ont été associées à une acidose lactique chez des patients recevant de la metformine HCl. Par conséquent, fulaihe doit être temporairement interrompu au moment ou avant la procédure chez les patients qui prévoient de le faire, et retenu 48 heures après la procédure et uniquement restauré après que la fonction rénale a été réévaluée et jugée normale.

Fonction hépatique altérée

Une insuffisance hépatique a été associée à certains cas d'acidose lactique. Par conséquent, le fulaihe doit généralement être évité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Consommation d'alcool

L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent être avertis de la consommation excessive d'alcool lorsqu'ils reçoivent du fulaihe.

Combinaison avec de la nph-insuline

répaglinide

Le répaglinide n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec de l'insuline nph.

Dans sept essais cliniques contrôlés, il y a eu six événements indésirables graves (1,4%) d'ischémie myocardique avec du répaglinide en association avec de l'insuline NPH par rapport à un événement (0,3%) chez des patients qui ont reçu à eux seuls de l'insuline.

Interaction avec les drogues

Le répaglinide est partiellement métabolisé par le CYP2C8 et le CYP3A4 et semble être un substrat pour le transporteur hépatique actif (protéine de transport d'anions organiques OATP1B1). Médicaments qui inhibent le CYP2C8, le CYP3A4 ou l'OATP1B1 (par ex. cyclosporine) peut augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide. Une réduction de la dose de répaglinide peut être nécessaire.

Le gemfibrozil a considérablement augmenté l'exposition au répaglinide. Par conséquent, les patients ne doivent pas prendre de fulaihe avec du gemfibrozil.

Hypoglycémie

La plupart des médicaments hypoglycémiants, y compris le répaglinide, peuvent provoquer une hypoglycémie. Les patients qui n'ont pas été traités auparavant avec du méglitinide doivent être démarrés avec la plus faible composante de répaglinide disponible de Fulaihe afin de réduire le risque d'hypoglycémie. Les patients âgés, les patients affaiblis ou souffrant de malnutrition et les patients atteints d'insuffisance surrénale ou hypophysaire ou d'intoxication alcoolique sont particulièrement sensibles à l'hypoglycémie. L'hypoglycémie peut être difficile à détecter chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des médicaments de blocage β-adrénergiques.

Niveau de vitamine B12

Dans les études cliniques contrôlées avec la metformine HCl d'une durée de 29 semaines, une diminution des taux de vitamine B12 auparavant normaux dans le sérum a été observée chez environ 7% des patients sans manifestations cliniques à des niveaux sous-normaux. Cette découverte, peut-être due à une perturbation de l'absorption du B12 du complexe de facteurs intrinsèques B12, est rarement associée à une anémie et semble rapidement réversible avec l'arrêt de la supplémentation en metformine HCl ou en vitamine B12. La mesure annuelle des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients sous fulaihe, et toute anomalie apparente doit être étudiée et traitée de manière adéquate.

Certaines personnes (personnes avec une absorption ou une absorption de calcium insuffisante B12 ou une absorption de calcium) semblent prédisposées au développement de niveaux de vitamine B12 sous-normaux. Des mesures de routine de la vitamine B12 sérique à des intervalles de 2 à 3 ans peuvent être utiles chez ces patients.

Interventions chirurgicales

L'utilisation de fulaihe doit être temporairement suspendue pour la chirurgie (à l'exception des interventions mineures qui n'impliquent pas d'apport alimentaire et hydrique restreint) et ne doit être reprise que lorsque l'apport oral du patient est repris et que la fonction rénale est considérée comme normale a été évaluée.

Perte de contrôle de la glycémie

Si un patient qui s'est stabilisé dans un diabétique est exposé à un stress tel que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, il peut y avoir une perte temporaire de contrôle de la glycémie. À ces moments, il peut être nécessaire de retenir fulaihe et d'administrer temporairement de l'insuline. Fulaihe peut être restauré après la fin de l'épisode aigu.

Utilisation de médicaments concomitants qui affectent la fonction rénale ou l'élimination de la metformine

Les médicaments concomitants qui affectent la fonction rénale ou provoquent des changements hémodynamiques importants ou peuvent affecter la disposition de la metformine, tels que les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale, doivent être utilisés avec prudence.

Conditions hypoxiques L'effondrement cardiovasculaire (choc) pour quelque cause que ce soit, l'insuffisance cardiaque aiguë, l'infarctus aigu du myocarde et d'autres conditions caractérisées par une hypoxémie ont été associés à une acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements surviennent chez des patients recevant du fulaihe, le médicament doit être arrêté immédiatement.

Changement de l'état clinique des patients atteints de diabète de type 2 précédemment contrôlé

Un patient atteint de diabète de type 2 qui a déjà été bien contrôlé dans le cas du fulaihe et développe des anomalies biologiques ou des maladies cliniques (en particulier des maladies vagues et mal définies) doit être examiné immédiatement pour détecter tout signe d'acidocétose ou d'acidose lactique. L'évaluation doit inclure les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et, si cela est indiqué, le pH sanguin, le lactate, le pyruvate et les niveaux de metformine. Si l'acidose se produit sous l'une ou l'autre forme, le fulaihe doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être prises.

Résultats macrovasculaires

Il n'y a eu aucune étude clinique montrant des preuves concluantes d'une réduction du risque macrovasculaire avec le fulaihe ou tout autre antidiabétique oral.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Fulaihe

Aucune expérience animale n'a été réalisée avec les produits combinés de Fulaihe pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse et l'altération de la fertilité. Les données suivantes sont basées sur des études réalisées avec les composants individuels.

répaglinide

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 120 mg / kg / jour, la présence d'adénomes bénins de la thyroïde et du foie a augmenté chez le rat mâle. Les taux d'incidence plus élevés des tumeurs thyroïdiennes et hépatiques chez les rats mâles étaient à une dose plus faible de 30 mg / kg / jour ou. 60 mg / kg / jour non observé (qui au-dessus du 15 ou.

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour, aucun signe de cancérogénicité chez la souris n'a été trouvé (ce qui correspond environ à 125 fois l'exposition clinique en mg / m²).

Le répaglinide était dans un certain nombre d'in vivo et études in vitro non génotoxiques : Mutagenèse bactérienne (test d'Ames), in vitro test de mutation sur cellules avant dans les cellules V79 (HGPRT), in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, synthèse d'ADN imprévue et répliquante dans le foie de rat et tests in vivo de micronoyaux de souris et de rats.

Dans une étude de fertilité chez le rat, le répaglinide a été administré à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (qui sont plus de 40 fois l'exposition clinique en mg / m²).

Metformine HCl

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour, l'incidence des polypes de l'utérus stromal bénin a augmenté chez les rats femelles à 900 mg / kg / jour (qui est environ quatre fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg de composant HCl de metformine de Fulaihe à base de mg.

Dans une étude de cancérogénicité de 91 semaines chez la souris à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour, aucun signe de cancérogénicité chez la souris n'a été trouvé (qui est environ quatre fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg de metformine-HCl correspond à la composante de fulaihe en mg / m²).

Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de metformine-HCl dans le seul texte suivant in vitro - tests: test d'Ames (S. typhimurium), test de mutation génique (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberration chromosomique (lymphocytes humains). Les résultats du test in vivo du micronoyau chez la souris étaient également négatifs.

Dans une étude de fertilité chez le rat, la metformine HCl a été administrée à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (ce qui représente environ trois fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg de méthformine HCl composant fulaihe en mg / m²).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes avec fulaihe ou ses composants individuels. Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse humaine, le fulaihe, comme les autres médicaments antidiabétiques, ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Aucune expérience animale n'a été réalisée avec les produits combinés à Fulaihe. Les données suivantes sont basées sur des études qui ont été réalisées individuellement avec du répaglinide ou de la metformine.

répaglinide

Le répaglinide n'a pas été tératogène chez le rat à des doses 40 fois et le lapin à environ 0,8 fois l'exposition clinique (en mg / m²) pendant la grossesse. Descendants des mères de rat exposés au répaglinide à une exposition clinique de 15 fois en mg / m² - base pendant les jours 17 à 22 de la grossesse et pendant l'allaitement ont développé des déformations squelettiques non tératogènes consistant à raccourcir, épaissir et plier l'humérus pendant la période postnatale . Cet effet n'a pas été observé à des doses allant jusqu'à 2,5 fois l'exposition clinique (en mg / m & sup2; - base) les jours 1 à 22 de la grossesse ou à des doses plus élevées pendant les jours 1 à 16 de la grossesse. L'exposition humaine pertinente n'a pas encore eu lieu et, par conséquent, la sécurité de l'administration de répaglinide pendant la grossesse ou l'allaitement ne peut pas être démontrée.

Metformine HCl

La metformine HCl seule n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela correspond à une exposition d'environ deux et six fois la dose quotidienne humaine efficace presque maximale de 2000 mg de la composante HCl de la metformine de Fulaihe sur la base de comparaisons de la surface corporelle pour les rats ou. La détermination des concentrations fœtales a montré une barrière placentaire partielle contre la metformine.

Mères qui allaitent

Aucune étude n'a été réalisée sur des animaux en lactation avec la combinaison de doses fixes de fulaihe. Dans les études avec des composants individuels, le répaglinide et la metformine sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

répaglinide

Dans les études de reproduction chez le rat, des taux mesurables de répaglinide dans le lait maternel des mères ont été détectés et une glycémie plus faible a été observée chez les chiots. Des études de cross-favoris ont montré que des changements squelettiques pouvaient être induits dans les chiots témoins soignés par les mères traitées, bien que cela se soit produit dans une moindre mesure que chez les chiots traités par l'utérus.

Metformine HCl

Des études sur des rats allaitants atteints de metformine-HCl montrent qu'il est excrété dans le lait et atteint des valeurs comparables à celles du plasma. On ne sait pas si le répaglinide ou la metformine sont excrétés dans le lait maternel. Fulaihe n'est pas recommandé chez les mères allaitantes car il peut entraîner une hypoglycémie chez les nourrissons allaités.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du fulaihe chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Fulaihe n'est pas recommandé pour les enfants.

Application gériatrique

Les volontaires sains traités avec 2 mg de répaglinide avant chacun des 3 repas n'ont montré aucune différence significative dans la pharmacocinétique du répaglinide entre le groupe de patients <65 ans et ceux & 65 ans. Chez les patients d'âge avancé, le fulaihe doit être soigneusement titré pour déterminer la dose minimale pour des effets glycémiques suffisants car le vieillissement est associé à une diminution de la fonction rénale. Chez les patients âgés, en particulier ceux âgés de 80 ans, l'ajustement de la dose de Fulaihe doit être basé sur une évaluation minutieuse de la fonction rénale.

effets secondaires les plus fréquemment observés

répaglinide

Dans les études cliniques avec le répaglinide, l'hypoglycémie est l'effet secondaire le plus courant (> 5%), ce qui conduit au retrait des patients traités par le répaglinide.

Metformine HCl

Réactions gastro-intestinales (par ex. la diarrhée, les nausées, les vomissements) sont les effets indésirables les plus courants (> 5%) avec le traitement par la metformine HCl et sont plus fréquents avec des doses de metformine HCl plus élevées.

Expérience d'étude clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans différentes conditions, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Patients avec un contrôle glycémique inadéquat de la metformine HCl en monothérapie

Le tableau 1 résume les effets indésirables les plus courants survenus dans une étude randomisée de 6 mois avec de la metformine HCl a ajouté du répaglinide chez les patients atteints de diabète de type 2 qui n'étaient pas suffisamment contrôlés avec la metformine HCl.

Tableau 1: Repaglinide ajouté à la metformine HCl chez les patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine HCl. Effets indésirables rapportés (quelle que soit l'évaluation de la causalité par l'investigateur) chez ≥10% des patients ayant reçu un traitement d'association *

Fulaihe

Il n'y a pas de données sur le surdosage de fulaihe. Les résultats sur les substances actives individuelles sont énumérés ci-dessous.

répaglinide

Une étude clinique a signalé des étourdissements, des maux de tête et de la diarrhée chez des sujets qui ont reçu jusqu'à 80 mg de répaglinide par jour pendant 14 jours. L'hypoglycémie ne s'est pas produite lorsque les repas ont été administrés à ces fortes doses.

Les symptômes hypoglycémiques sans perte de conscience ou résultats neurologiques doivent être traités de manière agressive avec du glucose oral et des ajustements de la dose de médicament et / ou du schéma alimentaire. Une surveillance précise doit se poursuivre jusqu'à ce que le médecin soit certain que le patient est hors de danger. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 à 48 heures, car l'hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique évidente. Rien ne prouve que le répaglinide puisse être dialysé avec hémodialyse. De graves réactions hypoglycémiques avec le coma, des convulsions ou d'autres troubles neurologiques se produisent rarement, mais il s'agit d'urgences médicales qui nécessitent une hospitalisation immédiate. Si un coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit recevoir une injection intraveineuse rapide de solution de glucose concentrée (50%). Par la suite, une perfusion continue de solution de glucose plus diluée (10%) doit être effectuée à un taux qui maintient la glycémie à un niveau supérieur à 100 mg / dL

Metformine HCl

Un surdosage de metformine HCl s'est produit, y compris la prise de quantités supérieures à 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucune relation causale avec la metformine HCl n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine HCl. La metformine peut être dialysée dans de bonnes conditions hémodynamiques avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min. Par conséquent, l'hémodialyse pour éliminer le médicament peut être utile pour les patients soupçonnés d'avoir un surdosage de metformine HCl.

Fulaihe

Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains (tableau 2) ont montré que les comprimés combinés fulaihe (répaglinide / metformine HCl) 1 mg / 500 mg et 2 mg / 500 mg sont bioéquivalents à l'administration simultanée de doses appropriées de répaglinide et de metformine HCl en comprimés uniques. La proportionnalité de la dose de répaglinide a été démontrée pour le fulaihe (2 mg / 500 mg) et le fulaihe (1 mg / 500 mg)).

Tableau 2: paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) du répaglinide et de la metformine

Absorption et biodisponibilité

répaglinide: après administration orale unique et multiple chez des volontaires sains ou chez des patients atteints de diabète de type 2, les valeurs maximales de médicament plasmatique (CMAX) surviennent dans l'heure (Tmax). Le répaglinide est excrété de la circulation sanguine à une demi-vie d'environ 1 heure. La biodisponibilité absolue moyenne est de 56%. Lorsque le répaglinide a été administré avec de la nourriture, le Tmax moyen n'a pas été modifié, mais la Cmax et l'ASC moyennes (zone inférieure à la courbe de concentration de temps / plasma) ont été augmentées de 20% ou.

Metformine HCl: La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine HCl à 500 mg dans des conditions de jeûne est d'environ 50% à 60%. Des études avec des doses orales de comprimés de metformine HCl de 500 mg à 1 500 mg et de 850 mg à 2 550 mg indiquent que la proportionnalité de la dose fait défaut à des doses croissantes, ce qui est dû à une absorption réduite plutôt qu'à un changement d'élimination. Les aliments réduisent l'étendue et retardent légèrement l'absorption de la metformine, comme une concentration de crête inférieure de 40% (Cmax) une plage inférieure de 25% à la concentration plasmatique (AUC) et une prolongation de 35 minutes du temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) après administration d'un seul comprimé de 850 mg de metformine HCl avec de la nourriture par rapport au même comprimé avec le jeûne administré.. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnue.

Distribution

répaglinide: Après administration intraveineuse (IV) chez des volontaires sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 31 L et la clairance corporelle totale (CL) de 38 L / H. La liaison aux protéines et la liaison à l'albumine sérique humaine étaient supérieures à 98%.

Metformine HCl: le volume apparent de distribution (V / F) de la metformine après une dose unique orale de 850 mg de fraude en moyenne 654 ± 358 L. la metformine est liée par négligence aux protéines plasmatiques. La metformine est divisée en érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques et schémas posologiques habituels de metformine HCl, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la metformine sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement <1 μg / ml. Au cours d'études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales de metformine n'ont pas dépassé 5 μg / ml même à des doses maximales.

Métabolisme et élimination

répaglinide: le répaglinide est complètement métabolisé par biotransformation oxydative et conjugaison directe avec l'acide glucuronique soit après dose intraveineuse ou orale. Les principaux métabolites sont l'acide dicarboxylique oxydé (M2), l'amine aromatique (M1) et l'acylglucuronide (M7). Il a été démontré que le système enzymatique du cytochrome P-450, en particulier les 2C8 et 3A4, est impliqué dans la N-désalkylation du répaglinide en M2 et l'oxydation en M1. Les métabolites ne contribuent pas aux effets hypoglycémiants du répaglinide. Dans les 96 heures suivant l'administration ₁₄Le répaglinide C en dose unique, environ 90% du radiomarqueur dans les fèces et environ 8% dans l'urine ont été récupérés. Seulement 0,1% de la dose est supprimée dans l'urine en tant que composé d'origine. Le métabolite principal (M2) représentait 60% de la dose administrée. Moins de 2% du médicament a été récupéré dans les fèces. Le répaglinide semble être un substrat pour le transporteur actif d'absorption hépatique (anion organique qui transporte la protéine OATP1B1).

Metformine HCl: Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets normaux montrent que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou d'excrétion biliaire. La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures, la demi-vie de la sécrétion plasmatique étant d'environ 6,2 heures. La demi-vie d'élimination dans le sang est d'environ 17,6 heures, ce qui indique que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de la distribution.