Urief

Urief, a selective alpha-1 adrenergic receptor antagonist, is indicated for the treatment of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH). Urief is not indicated for the treatment of hypertension.

Dosing Information

The recommended dose is 8 mg orally once daily with a meal.

Patients who have difficulty swallowing pills and capsules may carefully open the Urief capsule and sprinkle the powder inside on a tablespoonful of applesauce. The applesauce should be swallowed immediately (within 5 minutes) without chewing and followed with an 8 oz glass of cool water to ensure complete swallowing of the powder. The applesauce used should not be hot, and it should be soft enough to be swallowed without chewing. Any powder/applesauce mixture should be used immediately (within 5 minutes) and not stored for future use. Subdividing the contents of a Urief capsule is not recommended.

Dosage Adjustment in Special Populations

Renal impairment

Urief is contraindicated in patients with severe renal impairment (CCr < 30 mL/min). In patients with moderate renal impairment (CCr 30-50 mL/min), the dose should be reduced to 4 mg once daily taken with a meal. No dosage adjustment is needed in patients with mild renal impairment (CCr 50-80 mL/min).

Hepatic impairment

Urief has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score ≥ 10) and is therefore contraindicated in these patients. No dosage adjustment is needed in patients with mild or moderate hepatic impairment.

• Insuficiencia renal grave (CCr <30 ml / min)
• Insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh ≥ 10)
• Administración concomitante con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. Ej., ketoconazol, claritromicina, itraconazol, ritonavir)
• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la silodosina o cualquiera de los ingredientes de Urief

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Efectos ortostáticos

Hipotensión postural, con o sin síntomas (p. Ej., mareos) pueden desarrollarse al comenzar el tratamiento de la orina. Al igual que con otros alfabloqueantes, existe la posibilidad de síncope. Se debe advertir a los pacientes sobre la conducción, la operación de maquinaria o la realización de tareas peligrosas al iniciar la terapia.

Deterioro renal

En un estudio de farmacología clínica, las concentraciones plasmáticas (AUC y Cmax) de silodosina fueron aproximadamente tres veces mayores en sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos con función renal normal, mientras que la vida media de silodosina duplicó su duración. La dosis de Uref debe reducirse a 4 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada. Tenga precaución y controle a dichos pacientes en busca de eventos adversos.

La urecera está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Urief no se ha probado en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se debe recetar a dichos pacientes.

Interacciones farmacocinéticas farmacológicas

En un estudio de interacción farmacológica, la administración conjunta de una dosis única de 8 mg de Urief con 400 mg de ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4, causó un aumento de 3.8 veces en las concentraciones máximas de silodosina plasmática y un aumento de 3.2 veces en la exposición a silodosina (p. Ej., AUC). Uso concomitante de ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., itraconazol, claritromicina, ritonavir) está, por lo tanto, contraindicado.

Interacciones farmacodinámicas farmacológicas

No se han determinado las interacciones farmacodinámicas entre la silodosina y otros alfabloqueantes. Sin embargo, se pueden esperar interacciones, y Urief no debe usarse en combinación con otros alfabloqueantes.

No se ha realizado un estudio de interacción farmacodinámica específico entre silodosina y agentes antihipertensivos. Sin embargo, los pacientes en los estudios clínicos de Fase 3 que tomaron medicamentos antihipertensivos concomitantes con Urief no experimentaron un aumento significativo en la incidencia de síncope, mareos u ortostasis. Sin embargo, tenga cuidado durante el uso concomitante con antihipertensivos y controle a los pacientes para detectar posibles eventos adversos.

También se recomienda precaución cuando los agentes bloqueantes alfa-adrenérgicos, incluido el dolor, se administran conjuntamente con inhibidores de PDE5. Los bloqueadores alfa-adrenérgicos y los inhibidores de PDE5 son vasodilatadores que pueden reducir la presión arterial. El uso concomitante de estas dos clases de drogas puede causar hipotensión sintomática.

Carcinoma de la próstata

El carcinoma de próstata y la HPB causan muchos de los mismos síntomas. Estas dos enfermedades frecuentemente coexisten. Por lo tanto, los pacientes que se cree que tienen HPB deben ser examinados antes de comenzar la terapia con Uref para descartar la presencia de carcinoma de próstata.

Síndrome de iris con disquete intraoperativo

Se ha observado el síndrome de iris con disquete intraoperatorio durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes con bloqueadores alfa-1 o tratados previamente con bloqueadores alfa-1. Esta variante del síndrome de la pupila pequeña se caracteriza por la combinación de un iris flácido que se ondula en respuesta a las corrientes de riego intraoperatorias; miosis intraoperatoria progresiva a pesar de la dilatación preoperatoria con fármacos midriáticos estándar; y posible prolapso del iris hacia las incisiones de la facoemulsificación. Se debe decir a los pacientes que planean cirugía de cataratas que informen a su oftalmólogo que están tomando dolor.

Interacciones de prueba de laboratorio

No se observaron interacciones de pruebas de laboratorio durante las evaluaciones clínicas. El tratamiento con dolor de hasta 52 semanas no tuvo un efecto significativo sobre el antígeno prostático específico (PSA).

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratas, se administraron dosis de hasta 150 mg / kg / día [aproximadamente 8 veces la exposición de la dosis humana máxima recomendada (MRHE ) basado en el AUC de silodosina] Se observó un aumento en la incidencia de tumores de células foliculares tiroideas en ratas macho que recibieron dosis de 150 mg / kg / día. La silodosina indujo la estimulación de la secreción de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la rata macho como resultado del aumento del metabolismo y la disminución de los niveles circulantes de tiroxina (T4). Se cree que estos cambios producen cambios morfológicos y funcionales específicos en la tiroides de rata, incluida la hipertrofia, la hiperplasia y la neoplasia. La silodosina no alteró los niveles de TSH o T4 en ensayos clínicos y no se observaron efectos basados en los exámenes de tiroides. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de estos tumores tiroideos en ratas.

En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratones que recibieron dosis de hasta 100 mg / kg / día en hombres (aproximadamente nueve veces el MRHE basado en el AUC de silodosina) y 400 mg / kg / día en mujeres (aproximadamente 72 veces el MRHE basado en AUC), no hubo hallazgos tumorales significativos en ratones machos. Las ratones hembras tratadas durante 2 años con dosis de 150 mg / kg / día (aproximadamente 29 veces el MRHE basado en el AUC) o más tuvieron aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de adenoacantomas y adenocarcinomas de la glándula mamaria. La mayor incidencia de neoplasias de la glándula mamaria en ratones hembras se consideró secundaria a la hiperprolactinemia inducida por silodosina medida en los ratones tratados. No se observaron niveles elevados de prolactina en ensayos clínicos. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de tumores endocrinos mediados por prolactina en ratones. Las ratas y los ratones no producen silodosina glucuronidada, que está presente en el suero humano aproximadamente a cuatro veces el nivel de silodosina circulante y que tiene una actividad farmacológica similar a la silodosina.

La silodosina no produjo evidencia de potencial mutagénico o genotóxico en el in vitro Ensayo de Ames, ensayo de linfoma de ratón, ensayo de síntesis de ADN no programado y ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Se obtuvo una respuesta débilmente positiva en dos in vitro Pruebas de pulmón de hámster chino (CHL) para ensayos de aberración cromosómica a altas concentraciones citotóxicas.

El tratamiento de ratas macho con silodosina durante 15 días resultó en una disminución de la fertilidad a la dosis alta de 20 mg / kg / día (aproximadamente el doble de MRHE) que fue reversible después de un período de recuperación de dos semanas. No se observó ningún efecto a 6 mg / kg / día. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

En un estudio de fertilidad en ratas hembras, la dosis alta de 20 mg / kg / día (aproximadamente 1 a 4 veces el MRHE) resultó en cambios en el ciclo del estro, pero no tuvo efecto sobre la fertilidad. No se observó ningún efecto sobre el ciclo del estro a 6 mg / kg / día.

En un estudio de fertilidad de ratas macho, la viabilidad y el recuento de espermatozoides fueron significativamente más bajos después de la administración de 600 mg / kg / día (aproximadamente 65 veces el MRHE) durante un mes. El examen histopatológico de los machos infértiles reveló cambios en los testículos y epidídimos a 200 mg / kg / día (aproximadamente 30 veces el MRHE).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B El dolor no está indicado para su uso en mujeres.

Un estudio embrionario / fetal en conejos mostró una disminución del peso corporal materno a 200 mg / kg / día (aproximadamente 13-25 veces la exposición humana máxima recomendada o MRHE de silodosina a través de AUC). No se observó teratogenicidad estadísticamente significativa a esta dosis.

La silodosina no fue teratogénica cuando se administró a ratas preñadas durante la organogénesis a 1000 mg / kg / día (se estima que es aproximadamente 20 veces el MRHE). No se observaron efectos maternos o fetales a esta dosis. Las ratas y los conejos no producen silodosina glucuronidada, que está presente en el suero humano aproximadamente a 4 veces el nivel de silodosina circulante y que tiene una actividad farmacológica similar a la silodosina.

No se observaron efectos sobre el desarrollo físico o conductual de la descendencia cuando las ratas fueron tratadas durante el embarazo y la lactancia hasta 300 mg / kg / día.

Uso pediátrico

Urief no está indicado para su uso en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

En estudios clínicos de 12 semanas doble ciego, controlados con placebo, de Uref, 259 (55,6%) tenían menos de 65 años, 207 (44,4%) pacientes tenían 65 años o más, mientras que 60 (12,9%) pacientes tenían 75 años de edad y mayores. Se informó hipotensión ortostática en el 2.3% de los pacientes con dolor <65 años de edad (1.2% para placebo), 2.9% de los pacientes con dolor ≥ 65 años (1.9% para placebo) y 5.0% de los pacientes ≥ 75 años de edad (0 % para placebo). De lo contrario, no hubo diferencias significativas en seguridad o efectividad entre pacientes mayores y menores.

Deterioro renal

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de silodosina se evaluó en un estudio de dosis única de seis pacientes varones con insuficiencia renal moderada y siete sujetos varones con función renal normal. Las concentraciones plasmáticas de silodosina fueron aproximadamente tres veces mayores en sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos con función renal normal.

La urecera debe reducirse a 4 mg por día en pacientes con insuficiencia renal moderada. Tenga precaución y controle a los pacientes para detectar eventos adversos.

Urief no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. La urecera está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

En un estudio que comparó nueve pacientes varones con insuficiencia hepática moderada (puntajes de Child-Pugh de 7 a 9), con nueve sujetos varones sanos, la farmacocinética de la dosis única de silodosina no se alteró significativamente en pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Urief no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Urief está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

En ensayos clínicos en EE. UU., 897 pacientes con HPB fueron expuestos a 8 mg de dolor diario. Esto incluye 486 pacientes expuestos durante 6 meses y 168 pacientes expuestos durante 1 año. La población tenía entre 44 y 87 años, y era predominantemente caucásica. De estos pacientes, el 42.8% tenían 65 años de edad o más y el 10.7% tenían 75 años de edad o más.

En ensayos clínicos de 12 semanas doble ciego, controlados con placebo, 466 pacientes recibieron Uref y 457 pacientes recibieron placebo. Al menos una reacción adversa emergente del tratamiento fue informada por el 55,2% de los pacientes tratados con Urief (36,8% para los tratados con placebo). La mayoría (72.1%) de las reacciones adversas para los pacientes tratados con Urief (59.8% para los tratados con placebo) fueron calificadas por el investigador como leves. Un total de 6.4% de los pacientes tratados con Urief (2.2% para el tratamiento con placebo) interrumpieron la terapia debido a una reacción adversa (emergente del tratamiento), siendo la reacción más común la eyaculación retrógrada (2.8%) para los pacientes tratados con Urief. La eyaculación retrógrada es reversible tras la interrupción del tratamiento.

Reacciones adversas observadas en al menos el 2% de los pacientes:

La incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento enumeradas en la siguiente tabla se derivó de dos estudios clínicos de 12 semanas, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo de 8 mg de Urief al día en pacientes con HPB. Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con dolor y con mayor frecuencia que con placebo se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 2% de los pacientes en ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas

En los dos ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas, los siguientes eventos adversos fueron informados entre el 1% y el 2% de los pacientes que recibieron dolor y ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo: insomnio, aumento de PSA, sinusitis, dolor abdominal, astenia y rinorrea. Un caso de síncope en un paciente que toma prazosina concomitantemente y un caso de priapismo se informaron en el grupo de tratamiento de Urief.

En un estudio de seguridad abierto de 9 meses de Urief, se informó un caso de Síndrome de Iris de Disquete Intraoperativo (IFIS).

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de silodosina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas :

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea tóxica, púrpura, erupción cutánea, prurito y urticaria

Trastornos hepatobiliares : ictericia, insuficiencia hepática asociada con un aumento de los valores de transaminasas

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de tipo alérgico, no limitadas a reacciones cutáneas, como lengua hinchada y edema faríngeo, que dan como resultado resultados graves.

Urief se evaluó a dosis de hasta 48 mg / día en sujetos varones sanos. El evento adverso limitante de la dosis fue la hipotensión postural.

Si la sobredosis de Urief conduce a hipotensión, el apoyo al sistema cardiovascular es de primera importancia. La restauración de la presión arterial y la normalización de la frecuencia cardíaca se pueden lograr manteniendo al paciente en posición supina. Si esta medida es inadecuada, se debe considerar la administración de líquido intravenoso. Si es necesario, se podrían usar vasopresores, y la función renal se debe controlar y apoyar según sea necesario. Es poco probable que la diálisis sea de gran beneficio ya que la silodosina está altamente (97%) unida a proteínas.

Efectos ortostáticos

Se realizó una prueba de hipotensión postural de 2 a 6 horas después de la primera dosis en los dos estudios clínicos de 12 semanas, doble ciego, controlados con placebo. Después de que el paciente había estado en reposo en posición supina durante 5 minutos, se le pidió al paciente que se pusiera de pie. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se evaluaron a 1 minuto y 3 minutos después de estar de pie. Un resultado positivo se definió como una disminución> 30 mmHg en la presión arterial sistólica, o una disminución> 20 mmHg en la presión arterial diastólica, o un aumento> 20 bpm en la frecuencia cardíaca.

Tabla 2: Resumen de los resultados de las pruebas ortostáticas en ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas

Electrofisiología cardíaca

El efecto de Urief sobre el intervalo QT se evaluó en un estudio de grupo paralelo doble ciego, aleatorizado, activo (moxifloxacina) y controlado con placebo en 189 sujetos varones sanos de 18 a 45 años. Los sujetos recibieron 8 mg de uref, 24 mg de uref, o placebo una vez al día durante cinco días, o una dosis única de moxifloxacina 400 mg solo el día 5. La dosis de 24 mg de Uref se seleccionó para alcanzar los niveles sanguíneos de silodosina que se pueden ver en una exposición del escenario del "peor de los casos" (p. Ej., en el contexto de enfermedad renal concomitante o uso de inhibidores potentes de CYP3A4). El intervalo QT se midió durante un período de 24 horas después de la dosificación el día 5 (en estado estacionario de silodosina).

El dolor no se asoció con un aumento en el intervalo QT corregido individual (QTcI) en ningún momento durante la medición en estado estacionario, mientras que la moxifloxacina, el control activo, se asoció con un aumento máximo de 9.59 ms en QTcI

No ha habido señal de Torsade de Pointes en la experiencia posterior a la comercialización con silodosina fuera de los Estados Unidos.

La farmacocinética de silodosina se ha evaluado en sujetos adultos varones con dosis que varían de 0.1 mg a 24 mg por día. La farmacocinética de silodosina es lineal en todo este rango de dosificación.

Absorción

Las características farmacocinéticas de silodosina 8 mg una vez al día se determinaron en un estudio farmacocinético abierto de 7 días de dosis múltiples completado en 19 sujetos varones sanos de edad objetivo (≥ 45 años de edad). La Tabla 3 presenta la farmacocinética en estado estacionario de este estudio.

Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos medios (± DE) en estado estacionario en hombres sanos después de la silodosina 8 mg una vez al día con alimentos

Figura 1: Perfil medio (± DE) de tiempo de concentración de plasma en estado estacionario de silodosina en sujetos sanos de edad objetivo después de silodosina 8 mg una vez al día con alimentos

La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 32%.

Efecto alimenticio

El efecto máximo de los alimentos (p. Ej., no se evaluó la administración conjunta con una comida rica en grasas y calorías) en la PK de silodosina. El efecto de una harina moderada de grasas y calorías moderadas fue variable y disminuyó la Cmáx de silodosina en aproximadamente 18-43% y el AUC en 4-49% en tres estudios diferentes.

En un solo centro, abierto, dosis única, aleatorizado, estudio cruzado de dos períodos en veinte sujetos varones sanos de 21 a 43 años en condiciones de alimentación, Se realizó un estudio para evaluar la biodisponibilidad relativa del contenido de una cápsula de 8 mg (tamaño # 1) de silodosina espolvoreada sobre puré de manzana en comparación con el producto administrado como una cápsula intacta. Según el AUC0-24 y la Cmáx, se encontró que la silodosina administrada rociando el contenido de una cápsula de dolor en una cucharada de puré de manzana era bioequivalente a la administración de la cápsula entera.

Distribución

La silodosina tiene un volumen aparente de distribución de 49.5 L y está aproximadamente un 97% unida a proteínas.

Metabolismo

La silodosina sufre un metabolismo extenso a través de la glucuronidación, el alcohol y el aldehído deshidrogenasa, y las vías del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El metabolito principal de la silodosina es un conjugado de glucurónido (KMD-3213G) que se forma mediante conjugación directa de silodosina por UDP-glucuronosiltransferasa 2B7 (UGT2B7). Administración conjunta con inhibidores de UGT2B7 (p. Ej., probenecid, ácido valproico, fluconazol) puede aumentar potencialmente la exposición a la silodosina. KMD-3213G, que se ha demostrado in vitro que está activo, tiene una vida media prolongada (aproximadamente 24 horas) y alcanza la exposición al plasma (AUC) aproximadamente cuatro veces mayor que la de la silodosina. El segundo metabolito principal (KMD-3293) se forma a través de alcohol y aldehído deshidrogenasas y alcanza exposiciones plasmáticas similares a las de la silodosina. No se espera que KMD-3293 contribuya significativamente a la actividad farmacológica general de Urief.

Excreción

Después de la administración oral de ¹⁴Silodosina marcada en C, la recuperación de la radiactividad después de 10 días fue aproximadamente del 33,5% en orina y del 54,9% en heces. Después de la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de silodosina fue de aproximadamente 10 L / hora.