Rapaflo (Oral)

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Efectos ortostáticos

Hipotensión postural, con o sin síntomas (Z., Mareos) pueden desarrollarse al comienzo del tratamiento con RAPAFLO. Como otros alfabloqueante, existe la posibilidad de síncope. Los pacientes deben ser advertidos sobre conducir, operar máquinas o realizar tareas peligrosas si Iniciar terapia.

Insuficiencia renal

Concentraciones plasmáticas en un estudio farmacológico clínico (AUC y Cmax) de silodosina fueron aproximadamente tres veces más altos en los sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos con insuficiencia renal normal Función mientras que la vida media de la silodosina se duplicó en duración. La dosis de RAPAFLO debe reducirse a 4 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada. Tenga cuidado y controle a dichos pacientes para detectar eventos adversos.

RAPAFLO está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave Deterioro.

Insuficiencia hepática

RAPAFLO no se usó en pacientes con gravedad Por lo tanto, el deterioro hepático no debe prescribirse a dichos pacientes.

Interacciones entre drogas y drogas

En un estudio de interacción farmacológica, administración conjunta de a Dosis única de 8 mg de RAPAFLO con 400 mg de ketoconazol, un CYP3A4 fuerte inhibidor, provoca un aumento de 3.8 veces en la basilodosina plasmática máxima Concentraciones y aumento de 3.2 veces en la exposición a silodosina (D.H. AUC). Uso simultáneo de ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4 (Z., Por lo tanto, el itraconazol, la claritromicina, el ritonavir) está contraindicado.

Interacciones farmacodinámicas entre drogas y drogas

Las interacciones farmacodinámicas entre silodosina y otros alfabloqueantes no fueron determinados. Sin embargo, las interacciones pueden ser esperado, y RAPAFLO no debe usarse en combinación con otros alfabloqueante.

Un estudio específico de interacción farmacodinámica entre no se han realizado silodosina y agentes antihipertensivos. Sin embargo, pacientes en los estudios clínicos de fase 3 que toman medicamentos antihipertensivos que lo acompañan con RAPAFLO no hay un aumento significativo en la incidencia de Síncope, mareos u ortostasis. Sin embargo, tenga cuidado uso simultáneo con antihipertensivos y monitoreo de pacientes para posible eventos adversos.

También se debe tener precaución cuando se bloquea alfa-adrenérgico Las sustancias activas, incluido RAPAFLO, se administran conjuntamente con inhibidores de PDE5. Los bloqueadores alfa-adrenérgicos y los inhibidores de PDE5 son vasodilatadores presión arterial baja. El uso simultáneo de estas dos clases de drogas puede potencialmente Causa hipotensión sintomática.

Cáncer de próstata

El carcinoma de próstata y BPH causa muchos de los mismos Descripción del problema. Estas dos enfermedades a menudo coexisten. Por lo tanto, los pacientes pensaron tener BPH debe examinarse antes de comenzar la terapia con RAPAFLO para gobernar de la presencia de carcinoma de próstata.

Síndrome de iris con disquete intraoperatorio

Se ha observado el síndrome de iris del disquete intraoperatorio durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes con bloqueadores alfa-1 o antes tratado con bloqueadores alfa-1. Esta variante del síndrome de la pupila pequeña es caracterizado por la combinación de un iris flácido que responde corrientes de lavado intraoperatorias; miosis intraoperatoria progresiva a pesar dilatación preoperatoria con fármacos midriáticos estándar; y posible prolapso de El iris en dirección a las incisiones de facoemulsificación. Los pacientes planean cataratas Se debe decir que la cirugía informa a su oftalmólogo que está tomando RAPAFLO .

Interacciones con pruebas de laboratorio

No se observaron interacciones con pruebas de laboratorio durante revisiones clínicas. El tratamiento con RAPAFLO por hasta 52 semanas no tuvo ninguno efecto significativo sobre el antígeno prostático específico (PSA).

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratas dosis administradas hasta 150 mg / kg / día [aproximadamente 8 veces la exposición de la dosis máxima recomendada para humanos (MRHE) basada en auc de silodosina], un aumento La incidencia de tumores de células foliculares en la tiroides se observó en ratas macho. Dosis de 150 mg / kg / día. Estimulación estimulada inducida por silodosina de la glándula tiroides Secreción hormonal (TSH) en la rata macho como resultado del aumento del metabolismo y disminución de los niveles circulantes de tiroxina (T4). Se cree que estos cambios producen cambios morfológicos y funcionales específicos en la tiroides de rata, incluidos Hipertrofia, hiperplasia y neoplasia. La silodosina no ha cambiado TSH o T4 Niveles en ensayos clínicos y no tuvo efecto en los exámenes de tiroides señalado. La relevancia para el riesgo humano de estos tumores tiroideos en ratas no lo es conocido.

En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratones dosis administradas hasta 100 mg / kg / día en hombres (aproximadamente nueve veces el MRHE basado en el AUC de silodosina) y 400 mg / kg / día en mujeres (aproximadamente 72 veces el MRHE basado en AUC) no hubo hallazgos tumorales significativos en ratones machos. Hembra Ratones tratados con dosis de 150 mg / kg / día durante 2 años (aproximadamente 29 veces el MRHE basado en AUC) o mayores aumentos estadísticamente significativos en el Incidencia de adenoacantomas mamarios y adenocarcinomas. Aumentar La incidencia de neoplasias mamarias en ratones hembras se consideró secundaria hiperprolactinemia inducida por silodosina, medida en los ratones tratados. Aumentado Los niveles de prolactina no se han observado en estudios clínicos. La relevancia para los humanos Se desconoce el riesgo de tumores endocrinos mediados por prolactina en ratones. Ratas y ratones no produce silodosina glucuronidada en suero humano aproximadamente cuatro veces el nivel de silodosina circulante y eso tiene actividad farmacológica similar a la de la silodosina.

La silodosina no mostró evidencia de mutágenos o genotóxicos Potencial en in vitro Ensayo de Ames, ensayo de linfoma de ratón, ADN no programado prueba de síntesis y prueba de micronúcleos de ratón in vivo. Una débilmente positiva La respuesta fue en dos in vitro Pruebas de pulmón de hámster chino (CHL) para pruebas de aberración cromosómica a altas concentraciones citotóxicas.

Tratamiento de ratas macho con silodosina durante 15 días resultó en una disminución de la fertilidad a la dosis alta de 20 mg / kg / día (aproximadamente dos veces el MRHE), que era reversible después de un período de recuperación de dos semanas. Sin efecto se observó a 6 mg / kg / día. La relevancia clínica de este hallazgo no lo es conocido.

En un estudio de fertilidad en ratas hembras, la dosis alta de 20 mg / kg / día (aproximadamente 1 a 4 veces el MRHE) condujo a cambios en el ciclo del estro, sin embargo sin efecto sobre la fertilidad. No se observó ningún efecto sobre el ciclo del estro a las 6 mg / kg / día.

En un estudio de fertilidad en ratas macho, la viabilidad y el conteo de espermatozoides fueron significativamente más bajos después de la administración de 600 mg / kg / día (aproximadamente 65 veces) el MRHE) durante un mes. Examen histopatológico de hombres estériles cambios revelados en los testículos y el epidídimo a 200 mg / kg / día (aprox. veces el MRHE).

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Embarazo categoría B RAPAFLO no es para usar en. Mujer.

Un estudio embrionario / fetal en conejos mostró uno reducido peso corporal materno a 200 mg / kg / día (aproximadamente 13-25 veces el máximo exposición humana recomendada o MRHE de silodosina a través de AUC). No estadísticamente Se observó teratogenicidad significativa a esta dosis.

La silodosina no fue teratogénica cuando se administró ratas preñadas durante la organogénesis a 1000 mg / kg / día (estimado aproximadamente 20 veces el MRHE). No se observaron efectos maternos o fetales en esta dosis. Las ratas y los conejos no producen silodosina glucuronidada, es decir presente en el suero humano aproximadamente 4 veces el nivel circulante silodosina, que tiene una actividad farmacológica similar a la de la silodosina.

Sin impacto en el desarrollo físico o conductual de Se observaron descendientes cuando las ratas fueron tratadas durante el embarazo y la lactancia hasta 300 mg / kg / día.

Uso pediátrico

RAPAFLO no está indicado para su uso en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Aplicación geriátrica

En clínica doble ciego, controlada con placebo, de 12 semanas Los estudios de RAPAFLO, 259 (55,6%) tenían menos de 65 años, 207 (44,4%) los pacientes tenían 65 años o más, mientras que 60 (12.9%) pacientes tenían 75 años de edad y mayores. La hipotensión ortostática se informó en el 2.3% de RAPAFLO Pacientes <65 años (1.2% para placebo), 2.9% de pacientes con RAPAFLO ≥ 65 años (1.9% para placebo) y 5.0% de pacientes y ge; 75) Edad (0% para placebo). De lo contrario, no hubo diferencias significativas en seguridad o efectividad entre pacientes mayores y menores.

Insuficiencia renal

Los efectos de la disfunción renal sobre la silodosina La farmacocinética se incluyó en un estudio de dosis única de seis pacientes varones insuficiencia renal moderada y siete sujetos masculinos con función renal normal. Las concentraciones plasmáticas de silodosina fueron aproximadamente tres veces más altas Sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos con normalidad Función renal.

RAPAFLO debe reducirse a 4 mg por día en pacientes con insuficiencia renal moderada. Tenga cuidado y controle a los pacientes eventos adversos.

RAPAFLO no se usó en pacientes con gravedad Insuficiencia renal. RAPAFLO está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave Deterioro.

Insuficiencia hepática

En un estudio que compara nueve pacientes varones con gravedad moderada disfunción hepática (valores de Child-Pugh 7 a 9) en nueve sujetos masculinos sanos La dosis única de farmacocinética de silodosina no ha cambiado significativamente Pacientes con disfunción hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada.

RAPAFLO no se usó en pacientes con gravedad disfunción hepática. RAPAFLO está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática grave Deterioro.

Embarazo categoría B RAPAFLO no es para usar en. Mujer.

Un estudio embrionario / fetal en conejos mostró uno reducido peso corporal materno a 200 mg / kg / día (aproximadamente 13-25 veces el máximo exposición humana recomendada o MRHE de silodosina a través de AUC). No estadísticamente Se observó teratogenicidad significativa a esta dosis.

La silodosina no fue teratogénica cuando se administró ratas preñadas durante la organogénesis a 1000 mg / kg / día (estimado aproximadamente 20 veces el MRHE). No se observaron efectos maternos o fetales en esta dosis. Las ratas y los conejos no producen silodosina glucuronidada, es decir presente en el suero humano aproximadamente 4 veces el nivel circulante silodosina, que tiene una actividad farmacológica similar a la de la silodosina.

Sin impacto en el desarrollo físico o conductual de Se observaron descendientes cuando las ratas fueron tratadas durante el embarazo y la lactancia hasta 300 mg / kg / día.

Experiencia en estudios clínicos

Porque los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes condiciones, efectos secundarios, uno en los estudios clínicos El medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro Droga y no puede reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

En ensayos clínicos en los Estados Unidos, 897 pacientes con HPB expuesto a 8 mg de RAPAFLO diariamente. Esto incluye 486 pacientes que están expuestos durante 6 meses y 168 pacientes expuestos durante 1 año. La población tenía entre 44 y 87 años y sobre todo caucásico. De estos pacientes, el 42.8% tenían 65 años o los mayores y los mayores tenían 75 años o más.

En clínica doble ciego, controlada con placebo, de 12 semanas Estudios, 466 pacientes recibieron RAPAFLO y 457 pacientes placebo administrado. Al menos un tratamiento emergente fue una reacción indeseable informado por el 55,2% de los pacientes tratados con RAPAFLO (36,8% tratados con placebo). Los la mayoría (72.1%) de los efectos secundarios en pacientes tratados con RAPAFLO (59.8% tratados para placebo) fueron calificados como leves por el investigador. En general desde El 6,4% de los pacientes tratados con RAPAFLO (2,2% tratados con placebo) fueron descontinuados Terapia debida a un efecto secundario (tratamiento emergente), el más común Reacción a la eyaculación retrógrada (2.8%) para pacientes tratados con RAPAFLO. La eyaculación retrógrada es reversible después de suspender el tratamiento.

Efectos secundarios observados en al menos el 2% de los pacientes:

La frecuencia de los efectos secundarios emergentes del tratamiento en la siguiente tabla se dividieron en dos multicéntricos de 12 semanas estudios clínicos doble ciego controlados con placebo con RAPAFLO 8 mg diarios en BPH Paciente. Efectos secundarios que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con RAPAFLO y más a menudo que con placebo se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Efectos secundarios en ≥ 2% de la Pacientes en ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas

En las dos 12 semanas, ensayos clínicos controlados con placebo, se han informado los siguientes eventos adversos entre 1% y 2% de los pacientes que recibieron RAPAFLO y fueron más comunes que con placebo: insomnio, aumento de PSA, sinusitis, dolor abdominal, astenia, etc y rinorrea. Un caso de síncope en un paciente que toma prazosina al mismo tiempo y se ha informado un caso de priapismo en el grupo de tratamiento RAPAFLO.

En una seguridad abierta de 9 meses Estudio de RAPAFLO, fue un caso de síndrome de disquete intraoperatorio (IFIS) reporte.

Experiencia post marketing

Se han identificado los siguientes efectos secundarios uso de silodosina durante la aprobación posterior. Porque estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño inseguro, no siempre es posible calcule de manera confiable su frecuencia o establezca una relación causal con las drogas Exposición:

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: tóxico Sarpullido, púrpura, erupción cutánea, prurito y urticaria

Trastornos hepatobiliares : Ictericia, deteriorada Función hepática en relación con el aumento de los valores de transaminasas

Trastornos del sistema inmunitario: tipo alérgico Reacciones, no limitadas a reacciones cutáneas, incluyendo lengua hinchada y edema faringe, que conduce a resultados serios.

Efectos ortostáticos

Se realizó una prueba de hipotensión postural de 2 a 6 Horas después de la primera dosis en las dos 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo estudios clínicos. Después de que el paciente esté en paz en la posición supina durante 5 Se le pidió al paciente que se pusiera de pie por minutos. La presión arterial y la frecuencia cardíaca fueron clasificado después de 1 minuto y 3 minutos después de estar de pie. Un resultado positivo fue definido como una disminución> 30 mmHg en la presión arterial sistólica o> 20 disminución de mmHg en la presión arterial diastólica o un aumento de> 20 lpm en el corazón Precio.

Tabla 2: Resumen de los resultados de las pruebas ortostáticas en Ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas

Electrofisiología cardíaca

El efecto de RAPAFLO en QT El intervalo se evaluó en una doble ciego, aleatorizado, activo (moxifloxacina)) y estudio grupal paralelo controlado con placebo en 189 sujetos varones sanos de edad 18 a 45 años. Los sujetos recibieron RAPAFLO 8 mg, RAPAFLO 24 mg o placebo una vez al día durante cinco días o una dosis única de moxifloxacina 400 mg Día 5 solamente. La dosis de 24 mg de RAPAFLO se seleccionó para incluir los niveles sanguíneos silodosina que se puede ver en una exposición del escenario del "peor de los casos" (es decir,. en el Interrupción de la enfermedad renal concomitante o uso de inhibidores severos de CYP3A4). Se midió el intervalo QT durante un período de 24 horas después de la dosificación el día 5 (en estado estacionario de silodosina).

RAPAFLO no estaba asociado con un aumento en el intervalo QT corregido individual (QTcI) en cualquier momento durante medición en estado estacionario mientras que la moxifloxacina era el control activo combinado con un aumento máximo de 9.59 ms en QTcI .

No había señal de Torsade de Pointes en la experiencia posterior a la comercialización con silodosina fuera de Estados Unidos.

La farmacocinética de silodosina Se examinaron sujetos varones con dosis de 0.1 mg a 24 mg en adultos mg por día. La farmacocinética de silodosina es lineal a esta dosis Palet.

Absorción

Farmacocinético Las propiedades de silodosina 8 mg una vez al día se determinaron en una dosis múltiple estudio farmacocinético abierto de 7 días, completado en 19 sanos, de edad objetivo (≥ 45 años) sujetos masculinos. La tabla 3 muestra el estado estacionario Farmacocinética de este estudio.

Tabla 3: Promedio (± DE) estable Condición Parámetros farmacocinéticos en hombres sanos Después de silodosina 8 mg una vez Con comida todos los días

Figura 1: Media (± DE) Perfil de tiempo de concentración plasmática de Silodosin Steady State en grupos objetivo sanos Los siguientes temas Silodosina 8 mg una vez al día con alimentos

La biodisponibilidad absoluta es alrededor del 32%.

Efecto alimenticio

El efecto máximo de los alimentos (D. H. uso simultáneo con una comida rica en grasas y calorías) en el PK de la silodosina no fue evaluada. El efecto de grasas moderadas, calorías moderadas La comida fue variable y disminuyó la silodosina Cmax en aproximadamente un 18-43% y AUC en 4-49% en tres estudios diferentes.

En un solo centro, etiqueta abierta, Estudio cruzado de dos períodos aleatorizado en dosis única en veinte hombres sanos Sujetos, de 21 a 43 años, en condiciones de alimentación, se realizó un estudio evaluar la biodisponibilidad relativa del contenido de una cápsula de 8 mg (tamaño # 1) espolvoreado sobre salsa de manzana por silodosina en comparación con el producto administrado como una cápsula intacta. Basado en AUC0-24 y Cmax, silodosina administrada por espolvoree el contenido de una cápsula RAPAFLO en una cucharada de salsa de manzana se encontró que manejaba bioequivalente, la cápsula por completo.

Distribución

La silodosina tiene una obvia Volumen de distribución de 49.5 L y está aproximadamente 97% unido a proteínas.

Metabolismo

La silodosina está sujeta a extensos Metabolismo a través de glucuronidación, alcohol y aldehído deshidrogenasa, y Rutas del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El metabolito principal de la silodosina es un conjugado de glucurónido (KMD-3213G), que es causado por la conjugación directa de silodosina por UDP-glucuronosiltransferasa 2B7 (UGT2B7). Administración conjunta con Inhibidores de UGT2B7 (p. Ej., probenecid, ácido valproico, fluconazol) exposición potencialmente mayor a la silodosina. KMD-3213G, que se mostró en ser activo vitro tiene una vida media extendida (aprox. alcanza la carga plasmática (AUC) aproximadamente cuatro veces mayor que la de silodosina. El segundo metabolito principal (KMD-3293) se forma a través del alcohol y aldehído deshidrogenasas y alcanza exposiciones plasmáticas de manera similar silodosina. Es poco probable que KMD-3293 sea significativo para el general actividad farmacológica de RAPAFLO .

Eliminación

Después de la administración oral de ₁₄C-marcado silodosina, recuperación de radiactividad después de 10 días de fraude, alrededor del 33.5% en la orina y 54.9% en las heces. Después de la administración intravenosa, el plasma la eliminación del fraude de silodosina alrededor de 10 L / hora.