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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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La silosina, un antagonista selectivo del receptor alfa-1-adrenérgico, está indicada para el tratamiento de los signos y síntomas de la hiperplasia prostática benigna (HPB). La silosina no está indicada para el tratamiento de la presión arterial alta.
Información de dosificación
La dosis recomendada es de 8 mg por vía oral una vez al día con una comida.
Los pacientes que tienen dificultad para tragar píldoras y cápsulas pueden abrir cuidadosamente la cápsula de silosina y espolvorear el polvo sobre una cucharada de salsa de manzana. La salsa de manzana debe tragarse inmediatamente (dentro de los 5 minutos) sin masticar y seguir con un vaso de agua fría de 8 oz para garantizar que el polvo se trague por completo. La salsa de manzana utilizada no debe ser lo suficientemente caliente y suave como para tragarla sin masticar. La mezcla de polvo / manzana debe usarse inmediatamente (dentro de los 5 minutos) y no debe almacenarse para uso futuro. No se recomienda dividir el contenido de una cápsula de silo.
Ajuste de dosis en poblaciones especiales
Insuficiencia renal
La silosina se encuentra en pacientes con insuficiencia renal grave (CCr <30 ml / min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (CCr 30-50 ml / min), la dosis debe reducirse a 4 mg una vez al día con una comida. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CCr 50-80 ml / min).
disfunción hepática
La silosina no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática grave (puntaje de Child-Pugh ≥ 10) y, por lo tanto, está contraindicada en estos pacientes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada.
- Disfunción renal grave (CCr <30 ml / min)
- Disfunción hepática grave (puntaje de Child-Pugh ≥ 10)
- Uso simultáneo con fuerte citocromo P450 3A4 (CYP3A4) - inhibidores (p. Ej. ketoconazol, claritromicina, itraconazol, ritonavir)
- Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la silodosina o cualquiera de los componentes de la silosina
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Efectos ortostáticos
Hipotensión postural con o sin síntomas (p. Ej. mareos) pueden desarrollarse al comienzo del tratamiento con silosina. Al igual que con otros alfabloqueantes, existe la posibilidad de síncope. Se debe advertir a los pacientes que conduzcan, operen maquinaria o realicen tareas peligrosas al comienzo de la terapia.
Insuficiencia renal
En un estudio farmacológico clínico, las concentraciones plasmáticas (AUC y Cmax) de silodosina fueron aproximadamente tres veces mayores en pacientes con insuficiencia renal moderada que en pacientes con función renal normal, mientras que la vida media de la silodosina duplicó su duración. La dosis de silosina debe reducirse a 4 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada. Tenga cuidado y controle a dichos pacientes para detectar eventos adversos.
La silosina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
La silosina no se ha probado en pacientes con disfunción hepática grave y, por lo tanto, no se debe recetar a dichos pacientes.
Interacciones entre drogas y drogas
En un estudio de interacción farmacológica, la administración concomitante de una dosis única de 8 mg de silosina con 400 mg de ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4, causó un aumento de 3.8 veces en las concentraciones plasmáticas máximas de basilodosina y un aumento de 3.2 veces en la exposición a la silodosina (DH AUC). Uso concomitante de ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej. itraconazol, claritromicina, ritonavir) está, por lo tanto, contraindicado.
Interacciones farmacodinámicas entre drogas y drogas
No se han determinado las interacciones farmacodinámicas entre la silodosina y otros alfabloqueantes. Sin embargo, se pueden esperar interacciones y la silosina no se debe usar en combinación con otros alfabloqueantes.
No se ha realizado un estudio de interacción farmacodinámica específico entre silodosina y agentes antihipertensivos. Sin embargo, los pacientes en ensayos clínicos de fase 3 que recibieron simultáneamente medicamentos para bajar la presión arterial con silosina no vieron un aumento significativo en la incidencia de síncope, mareos u ortostasis. Sin embargo, tenga cuidado al usar antihipertensivos y controle a los pacientes para detectar posibles eventos adversos.
También se debe tener precaución cuando los bloqueadores alfa-adrenérgicos, incluida la silosina, se administran conjuntamente con inhibidores de PDE5. Los bloqueadores alfa-adrenérgicos y los inhibidores de PDE5 son vasodilatadores que pueden reducir la presión arterial. La administración conjunta de estas dos clases de medicamentos puede provocar hipotensión sintomática.
Cáncer de próstata
El carcinoma de próstata y BPH causa muchos de los mismos síntomas. Estas dos enfermedades a menudo coexisten. Por lo tanto, los pacientes que se cree que tienen HPB deben ser examinados antes de comenzar la terapia con silosina para descartar la presencia de cáncer de próstata.
Síndrome de iris con disquete intraoperatorio
Se ha observado el síndrome de iris con disquete intraoperatorio durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes que recibieron bloqueadores alfa-1 o que fueron tratados previamente con bloqueadores alfa-1. Esta variante del síndrome de la pupila pequeña se caracteriza por la combinación de un iris flácido que se infla en respuesta a las corrientes de riego intraoperatorias; miosis intraoperatoria progresiva a pesar de la dilatación preoperatoria con fármacos midriáticos estándar; y posibles prolaps de iris en la dirección de los cortes de facoemulsificación. Los pacientes que planean una cirugía de cataratas deben informar a su oftalmólogo que está tomando silosina.
Interacciones con pruebas de laboratorio
No se observaron interacciones con pruebas de laboratorio durante las evaluaciones clínicas. El tratamiento con silosina durante hasta 52 semanas no tuvo un efecto significativo sobre el antígeno prostático específico (PSA).
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratas, se administraron dosis de hasta 150 mg / kg / día [aproximadamente 8 veces la exposición de la dosis humana máxima recomendada (MRHE) basado en el auc de silodosina] Las dosis en ratas macho fueron de 150 mg / kg / día, Un aumento en la glándula tiroides. Estimulación inducida por silodosina de la hormona estimulante de la tiroides (TSH): secreción en la rata macho como resultado del aumento del metabolismo y la reducción de los niveles circulantes de tiroxina (T4). Se cree que estos cambios causan cambios morfológicos y funcionales específicos en la glándula tiroides de la rata, incluida la hipertrofia, la hiperplasia y la neoplasia. La silodosina no cambió los niveles de TSH o T4 en ensayos clínicos y no se encontraron efectos en los exámenes de tiroides. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de estos tumores tiroideos en ratas.
En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratones, dosis de hasta 100 mg / kg / día en hombres (aproximadamente nueve veces el MRHE basado en auc de silodosina) y 400 mg / kg / día en mujeres (aproximadamente 72 veces el MRHE basado en AUC) no hubo hallazgos tumorales significativos en ratones machos. Los ratones hembras tratados con dosis de 150 mg / kg / día durante 2 años (aproximadamente 29 veces MRHE según el AUC) o más, mostraron aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de adenoacantomas y adenocarcinomas mamarios. La mayor incidencia de neoplasias mamarias en ratones hembras se consideró secundaria a la hiperprolactinemia inducida por silodosina, que se midió en los ratones tratados. No se han observado niveles elevados de prolactina en estudios clínicos. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de tumores endocrinos mediados por prolactina en ratones. Las ratas y los ratones no producen silodosina glucuronidada, que es aproximadamente cuatro veces el nivel de silodosina circulante en suero humano y tiene una actividad farmacológica similar a la de la silodosina.
La silodosina no mostró evidencia de potencial mutagénico o genotóxico en el in vitro Ensayo de ames, en el ensayo de linfoma de ratón, en la prueba de síntesis de ADN no programada y en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Una reacción débilmente positiva fue en dos in vitro Pruebas de pulmón de hámster chino (CHL) para pruebas de aberración cromosómica a altas concentraciones citotóxicas.
El tratamiento de ratas macho con silodosina durante 15 días resultó en una disminución de la fertilidad a la dosis alta de 20 mg / kg / día (aproximadamente el doble que el MRHE), que fue reversible después de un período de recuperación de dos semanas. No se observó ningún efecto a 6 mg / kg / día. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.
En un estudio de fertilidad en ratas hembras, la dosis alta de 20 mg / kg / día (aproximadamente 1 a 4 veces el MRHE) condujo a cambios en el ciclo del estro, pero no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad. No se observó ningún efecto sobre el ciclo del estro a 6 mg / kg / día.
En un estudio de fertilidad en ratas macho, la viabilidad y el número de espermatozoides después de la administración de 600 mg / kg / día (aproximadamente 65 veces el MRHE) fueron significativamente más bajos durante un mes. El examen histopatológico de hombres estériles mostró cambios en los testículos y el epidídimo a 200 mg / kg / día (aproximadamente 30 veces el MRHE).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría B La silosina no está indicada para su uso en mujeres.
Un estudio embrionario / fetal en conejos mostró un peso corporal reducido de la madre a 200 mg / kg / día (aproximadamente 13-25 veces la exposición máxima recomendada o MRHE de silodosina a través de AUC). No se observó teratogenicidad estadísticamente significativa a esta dosis.
La silodosina no fue teratogénica cuando se administró a ratas preñadas a 1000 mg / kg / día durante la organogénesis (se estima que 20 veces el MRHE). No se observaron efectos maternos o fetales a esta dosis. Las ratas y los conejos no producen silodosina glucuronidada, que es aproximadamente cuatro veces el nivel de silodosina circulante en el suero humano y tiene una actividad farmacológica similar a la de la silodosina.
No se observaron efectos sobre el desarrollo físico o conductual de la descendencia cuando las ratas fueron tratadas con hasta 300 mg / kg / día durante el embarazo y la lactancia.
Uso pediátrico
La silosina no está indicada para su uso en pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
En ensayos clínicos de 12 semanas doble ciego, controlados con placebo con silosina, 259 (55, 6%) tenían menos de 65 años, 207 (44, 4%) pacientes tenían 65 años o más, mientras que 60 (12, 9 %) pacientes tenían 75 años o más. Se informó hipotensión ortostática en 2.3% de pacientes con silosina <65 años (1.2% para placebo), 2.9% de pacientes con silosina ≥ 65 años (1.9% para placebo) y 5.0% de pacientes ≥ 75 años (0% para placebo). De lo contrario, no hubo diferencias significativas en seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.
Insuficiencia renal
El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de silodosina se investigó en un estudio de dosis única en seis pacientes varones con insuficiencia renal moderada y siete sujetos varones con función renal normal. Las concentraciones plasmáticas de silodosina fueron aproximadamente tres veces mayores en sujetos con insuficiencia renal moderada que en sujetos con función renal normal.
La silosina debe reducirse a 4 mg por día en pacientes con insuficiencia renal moderada. Tenga cuidado y controle a los pacientes para detectar eventos adversos.
La silosina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. La silosina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
En un estudio que comparó a nueve pacientes varones con disfunción hepática moderada (puntajes de Child-Pugh de 7 a 9) con nueve sujetos masculinos sanos, la farmacocinética de la dosis única de silodosina en pacientes con disfunción hepática no cambió significativamente. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada.
La silosina no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática grave. La silosina está contraindicada en pacientes con disfunción hepática grave.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
En ensayos clínicos en EE. UU., 897 pacientes con HPB fueron expuestos a 8 mg de silosina al día. Estos incluyen 486 pacientes que estuvieron expuestos durante 6 meses y 168 pacientes que estuvieron expuestos durante 1 año. La población tenía entre 44 y 87 años y era principalmente caucásica. De estos pacientes, 42, 8% tenían 65 años o más y 10, 7% tenían 75 años o más.
En estudios clínicos de 12 semanas doble ciego, controlados con placebo, 466 pacientes recibieron silosina y 457 pacientes con placebo. Se notificó al menos una reacción adversa emergente del tratamiento en el 55,2% de los pacientes tratados con silosina (36,8% tratados con placebo). La mayoría (72.1%) de los efectos secundarios en pacientes tratados con silosina (59.8% tratados con placebo) fueron clasificados como leves por el investigador. Un total de 6.4% de los pacientes tratados con silosina (2.2% tratados con placebo) interrumpieron la terapia debido a un efecto secundario (emergente para el tratamiento), la reacción más común es la eyaculación retrógrada (2.8%) para los pacientes tratados con silosina. La eyaculación retrógrada es reversible después de suspender el tratamiento.
Efectos secundarios observados en al menos el 2% de los pacientes:
Los efectos secundarios relacionados con el tratamiento enumerados en la siguiente tabla se derivaron de dos estudios clínicos de 12 semanas, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo con silosina 8 mg diarios en pacientes con HPB. Los efectos secundarios que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con silosina y con mayor frecuencia que con placebo se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1: Efectos secundarios que ocurren en ≥ 2% de los pacientes en estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas
| Efectos secundarios | Silosina N = 466 n (%) | Placebo N = 457 n (%) | ||
| Eyaculación retrógrada | / td> | 131 (28,1) | 4 (0.9) | |
| < | 15 (3.2) | 5 (1.1) | ||
| < | 12 (2.6) | 6 (1.3) | ||
| Hipotensión ortostática | 12 (2.6) | 7 (1.5) | ||
| < | 11 (2.4) | 4 (0.9) | ||
| Nasofaringitis | 11 (2.4) | 10 (2.2) | ||
| Nariz obstruida | 10 (2.1) | 1 (0.2) |
En los dos ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas, se informaron los siguientes eventos adversos en 1% a 2% de los pacientes que recibieron silosina y fueron más comunes que el placebo: insomnio, aumento de PSA, sinusitis, dolor abdominal, astenia y rinorrea. Se ha informado un caso de síncope en un paciente que toma prazosina al mismo tiempo y un caso de priapismo en el grupo de tratamiento con silosina.
Se informó un caso de síndrome de iris disquete intraoperatorio (IFIS) en un estudio de seguridad abierto de 9 meses con silosina.
Experiencia post marketing
Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa silodosina después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción tóxica, púrpura, erupción cutánea, prurito y urticaria
Trastornos hepatobiliares : Ictericia, insuficiencia hepática en relación con el aumento de los valores de transaminasas
Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, no limitadas a reacciones cutáneas, incluido edema hinchado de lengua y garganta, que tienen graves consecuencias.
La silosina se estudió en sujetos masculinos sanos a dosis de hasta 48 mg / día. El evento adverso limitante de la dosis fue la hipotensión postural.
Si una sobredosis de silosina conduce a hipotensión, el soporte del sistema cardiovascular es de primera importancia. La restauración de la presión arterial y la normalización de la frecuencia cardíaca se pueden lograr manteniendo al paciente en posición supina. Si esta medida es inadecuada, se debe considerar la administración de líquido intravenoso. Si es necesario, se pueden usar vasopresores y se debe controlar y apoyar la función renal si es necesario. Es poco probable que la diálisis sea de uso significativo ya que la silodosina está fuertemente (97%) unida a proteínas.
Efectos ortostáticos
Se realizó una prueba de hipotensión postural de 2 a 6 horas después de la primera dosis en los dos estudios clínicos de 12 semanas, doble ciego, controlados con placebo. Después de que el paciente estuvo en paz durante 5 minutos, se le pidió al paciente que se pusiera de pie. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se evaluaron después de 1 minuto y 3 minutos después de estar de pie. Un resultado positivo se definió como una disminución> 30 mmHg en la presión arterial sistólica o una disminución> 20 mmHg en la presión arterial diastólica o un aumento> 20 bpm en la frecuencia cardíaca.
Tabla 2: Resumen de los resultados de las pruebas ortostáticas en estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas
| Medición del tiempo | Resultado de la prueba | Silosina N = 466 n (%) | Placebo N = 457 n (%) |
| 1 minuto después de estar de pie | negativo | 459 (98,7) | 454 (99,6) |
| Positivo | 6 (1.3) | 2 (0.4) | |
| 3 minutos después de estar de pie | Negativo | 456 (98,1) | 454 (99,6) |
| Positivo | 9 (1.9) | 2 (0.4) |
Electrofisiología cardíaca
El efecto de la silosina en el intervalo QT se investigó en un estudio grupal paralelo doble ciego, aleatorizado, activo (moxifloxacina) y controlado con placebo en 189 sujetos varones sanos de 18 a 45 años. Los sujetos recibieron 8 mg de silosina, 24 mg de silosina o placebo una vez al día durante cinco días o una dosis única de moxifloxacina 400 mg solo el día 5. Día. La dosis de 24 mg de silosina se eligió para alcanzar los niveles sanguíneos de silodosina que se pueden ver en una exposición del escenario del "peor de los casos" (p. Ej., con enfermedad renal simultánea o uso de inhibidores severos de CYP3A4). El intervalo QT se midió durante un período de 24 horas después de la dosificación el día 5 (en estado estacionario de silodosina).
La silosina nunca se asoció con un aumento en el intervalo qtci (corregido individual) durante la medición estacionaria, mientras que la moxifloxacina, el control activo, se asoció con un aumento máximo en QTcI en 9.59 ms.
No fue una señal de Torsade de Pointes en la experiencia posterior a la comercialización con silodosina fuera de los Estados Unidos.
La farmacocinética de silodosina se estudió en sujetos adultos varones con dosis de 0.1 mg a 24 mg por día. La farmacocinética de silodosina es lineal en este rango de dosis.
Absorción
Las propiedades farmacocinéticas de silodosina 8 mg una vez al día se determinaron en un estudio farmacocinético abierto de 7 días de dosis múltiples que se completó en 19 sujetos varones sanos en edad objetivo (≥ 45 años). La Tabla 3 muestra la farmacocinética estacionaria de este estudio.
Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos medios (± DE) en estado estacionario en hombres sanos Después de silodosina 8 mg una vez al día con alimentos
| Cmax (ng / ml) | tmax (horas) | t½ (horas) | AUCss (ng • h / ml) |
| 61,6 ± 27,54 | 2.6 ± 0.90 | 13,3 ± 8,07 | 373,4 ± 164,94 |
| Cmax = concentración máxima, tmax = tiempo para alcanzar Cmax, t½ = vida media de eliminación, AUCss = rango de estado estable por debajo de la curva de concentración-tiempo |
Figura 1: Valor medio (± DE) Perfil de tiempo de concentración plasmática en estado estacionario de silodosina en voluntarios sanos en edad objetivo Después de silodosina 8 mg una vez al día con alimentos
La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 32%.
Efecto alimenticio
No se evaluó el efecto máximo de los alimentos (administración simultánea de D.H. con una comida rica en grasas y calorías) sobre la PK de la silodosina. Los efectos de una comida moderada, baja en grasas y baja en calorías fueron variables y redujeron la Cmáx de silodosina en tres estudios diferentes en aproximadamente un 18-43% y el AUC en un 4-49%.
En un solo centro, abierto, Se realizó un estudio cruzado aleatorio de dosis única con dos períodos en veinte sujetos varones sanos de 21 a 43 años en condiciones de alimentación, La biodisponibilidad relativa del contenido de una cápsula de 8 mg (Tamaño # 1) de silodosina, espolvoreado sobre salsa de manzana, en comparación con el producto administrado como una cápsula intacta. Basado en AUC0-24 y Cmax, se descubrió que la silodosina, que se administró rociando el contenido de una cápsula de silosina en una cucharada de salsa de manzana, es bioequivalente a la administración de la cápsula en su conjunto.
Distribución
La silodosina tiene un volumen aparente de distribución de 49.5 L y está aproximadamente 97% unida a proteínas.
Metabolismo
La silodosina está sujeta a un metabolismo extenso por glucuronidación, alcohol y aldehído deshidrogenasa y citocromo P450 3A4 (CYP3A4) - ferrocarriles. El metabolito principal de la silodosina es un conjugado de glucurónido (KMD-3213G), que se forma mediante conjugación directa de silodosina por UDP-glucuronosiltransferasa 2B7 (UGT2B7)). Uso simultáneo con inhibidores de UGT2B7 (p. Ej., probenecid, ácido valproico, fluconazol) puede aumentar la exposición a la silodosina. KMD-3213G, que se ha demostrado in vitro que está activo, tiene una vida media prolongada (aproximadamente 24 horas) y alcanza la exposición al plasma (AUC) que es aproximadamente cuatro veces mayor que la de la silodosina. El segundo metabolito principal (KMD-3293) está formado por alcohol y aldehidedehidrogenasas y alcanza cepas plasmáticas similares a las de la silodosina. No se espera que KMD-3293 contribuya significativamente a la actividad farmacológica general de la silosina.
Eliminación
Después de la administración oral de 14Recuperación de radiactividad del fraude de silodosina marcada en C después de 10 días, aproximadamente 33.5% en orina y 54.9% en heces. Después de la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de silodosina fue de aproximadamente 10 L / hora.
