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La lotensina está indicada para el tratamiento de la hipertensión, para bajar la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han visto en ensayos controlados de medicamentos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluida la clase a la que pertenece principalmente este medicamento.

El control de la presión arterial alta debe ser parte de un manejo integral del riesgo cardiovascular, que incluye, según corresponda, control de lípidos, manejo de la diabetes, terapia antitrombótica, dejar de fumar, ejercicio y ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener asesoramiento específico sobre objetivos y gestión, consulte las pautas publicadas, como las del Comité Nacional Conjunto de Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión arterial Alta (JNC) del Programa Nacional de Educación para la Presión de Alta Sangre.

Numerosas drogas antihipertensivas, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de los medicamentos, eso es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero también se han observado regularmente reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso reducciones modestas de hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en todas las poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo tanto, el beneficio absoluto es mayor en pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia) y se espera que dichos pacientes se beneficien de un tratamiento más agresivo para un objetivo de presión arterial más baja.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen efectos de presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej., sobre angina, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

Se puede usar solo o en combinación con diuréticos tiazídicos.

Dosis recomendada

Adultos

La dosis inicial recomendada para pacientes que no reciben un diurético es de 10 mg una vez al día. El rango de dosis de mantenimiento habitual es de 20 mg a 40 mg por día administrado como una dosis única o en dos dosis divididas en partes iguales. Una dosis de 80 mg da una mayor respuesta, pero la experiencia con esta dosis es limitada. El régimen dividido fue más efectivo para controlar la presión arterial mínima (predosis) que la misma dosis administrada que un régimen de una vez al día.

Usar con diuréticos en adultos

La dosis inicial recomendada de lotensina en un paciente con diurético es de 5 mg una vez al día. Si la presión arterial no se controla con lotensina sola, se puede agregar una dosis baja de diurético.

Pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores

La dosis inicial recomendada para pacientes pediátricos es de 0.2 mg / kg una vez al día. Titule según sea necesario a 0.6 mg / kg una vez al día. No se han estudiado dosis superiores a 0,6 mg / kg (o superiores a 40 mg diarios) en pacientes pediátricos.

La lotensina no se recomienda en pacientes pediátricos menores de 6 años o en pacientes pediátricos con TFG inferior a 30 ml / min / 1,73 m².

Ajuste de dosis por deterioro renal

Para adultos con una TFG <30 ml / min / 1,73 m² (creatinina sérica> 3 mg / dL), la dosis inicial recomendada es de 5 mg de lotensina una vez al día. La dosis puede ajustarse hacia arriba hasta que se controle la presión arterial o hasta una dosis diaria total máxima de 40 mg. La lotensina también puede empeorar la función renal.

Preparación de suspensión (para 150 ml de suspensión de A 2 mg / ml)

Añadir 75 ml de Ora-Plus^®* vehículo de suspensión oral en una botella de tereftalato de polietileno ámbar (PET) que contiene quince tabletas de Lotensina 20 mg y agitar durante al menos dos minutos. Permita que la suspensión permanezca por un mínimo de 1 hora. Después del tiempo de espera, agite la suspensión por un mínimo de un minuto adicional. Añadir 75 ml de Ora-Sweet^®* vehículo de jarabe oral en el frasco y agite la suspensión para dispersar los ingredientes. La suspensión debe refrigerarse a 2 8 ° C (36-46 ° F) y puede almacenarse hasta 30 días en la botella de PET con un cierre de tapón de rosca a prueba de niños. Agite la suspensión antes de cada uso.

* Ora-Plus^® y Ora-Sweet^® son marcas registradas de Paddock Laboratories, Inc. Ora Plus^® contiene carragenano, ácido cítrico, metilparabeno, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, sorbato de potasio, simeticona, fosfato de sodio monobásico, goma de xantano y agua. Ora- Dulce^® contiene ácido cítrico, saborizante de bayas cítricas, glicerina, metilparabeno, sorbato de potasio, fosfato de sodio monobásico, sorbitol, sacarosa y agua.

La lotensina está contraindicada en pacientes:

• que son hipersensibles al benazapril oa cualquier otro inhibidor de la ECA
• con antecedentes de angioedema con o sin tratamiento previo con inhibidores de la ECA
• No coadministre aliskiren con bloqueadores de los receptores de angiotensina, inhibidores de la ECA, incluida la lotensina en pacientes con diabetes.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Toxicidad fetal

Embarazo Categoría D

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal.

Los oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta un embarazo, suspenda la lotensina lo antes posible.

Angioedema y reacciones anafilactoides

Angioedema

Angioedema de cabeza y cuello

Se han producido angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe, incluidas algunas reacciones fatales, en pacientes tratados con lotensina. Es probable que los pacientes con afectación de la lengua, la glotis o la laringe experimenten obstrucción de las vías respiratorias, especialmente aquellos con antecedentes de cirugía de las vías respiratorias. La lotensina debe suspenderse de inmediato y se debe proporcionar la terapia y el monitoreo adecuados hasta que se haya producido una resolución completa y sostenida de los signos y síntomas del angioedema.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionados con la terapia con inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un inhibidor de la ECA. Los inhibidores de la ECA se han asociado con una mayor tasa de angioedema en pacientes negros que en pacientes no negros.

Pacientes que reciben administración conjunta de inhibidor de la ECA e inhibidor de mTOR (objetivo de mamíferos de rapamicina) (p. Ej., la terapia con temsirolimus, sirolimus, everolimus) puede tener un mayor riesgo de angioedema.

Angioedema intestinal

Se ha producido angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo antecedentes de angioedema facial y los niveles de C-1 esterasa fueron normales. En algunos casos, el angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyen tomografía computarizada abdominal o ultrasonido, o en cirugía, y los síntomas se resolvieron después de suspender el inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización

Dos pacientes sometidos a un tratamiento desensibilizante con veneno de himenópteros mientras recibían inhibidores de la ECA sufrieron reacciones anafilactoides potencialmente mortales.

Reacciones anafilactoides durante la diálisis

Se han producido reacciones anafilactoides repentinas y potencialmente mortales en algunos pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados concomitantemente con un inhibidor de la ECA. En tales pacientes, la diálisis debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse una terapia agresiva para las reacciones anafilactoides. Los síntomas no han sido aliviados por los antihistamínicos en estas situaciones. En estos pacientes, se debe considerar el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de agente antihipertensivo. También se han informado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con absorción de sulfato de dextrano.

Función renal deteriorada

Monitoree la función renal periódicamente en pacientes tratados con lotensina. Los cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda, pueden ser causados por medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina.

Pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (p. Ej., los pacientes con estenosis de la arteria renal, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva grave, infarto de miocardio posterior o agotamiento del volumen) pueden tener un riesgo particular de desarrollar insuficiencia renal aguda en la lotensina. Considere la retención o la interrupción de la terapia en pacientes que desarrollan una disminución clínicamente significativa de la función renal con lotensina.

Hipotensión

La lotensina puede causar hipotensión sintomática, a veces complicada por la oliguria, azotemia progresiva, insuficiencia renal aguda o muerte. Los pacientes con riesgo de hipotensión excesiva incluyen aquellos con las siguientes condiciones o características: insuficiencia cardíaca con presión arterial sistólica inferior a 100 mmHg, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad cerebrovascular, hiponatremia, dosis altas de terapia diurética, diálisis renal o volumen severo y / o agotamiento de la sal de cualquier etiología.

En tales pacientes, siga de cerca durante las primeras 2 semanas de tratamiento y siempre que aumente la dosis de benazepril o diurético. Evite el uso de lotensina en pacientes que son hemodinámicamente inestables después de un IM agudo

Cirugía / Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, la lotensina puede bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina. Si se produce hipotensión, corrija por expansión de volumen.

Hipercalemia

El potasio sérico debe controlarse periódicamente en pacientes que reciben lotensina. Los medicamentos que inhiben el sistema de renina angiotensina pueden causar hipercalemia. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipercalemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y / o sustitutos de la sal que contienen potasio.

Insuficiencia hepática

Los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa a necrosis hepática fulminante y (a veces) muerte. El mecanismo de este síndrome no se entiende. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA que desarrollan ictericia o elevaciones marcadas de enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y recibir un seguimiento médico adecuado.

Toxicología no clínica

Carciniogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se encontró evidencia de carcinogenicidad cuando se administró benazepril a ratas y ratones durante hasta dos años a dosis de hasta 150 mg / kg / día. Cuando se compara en función de los pesos corporales, esta dosis es 110 veces la dosis humana máxima recomendada. Cuando se compara en función de las áreas de superficie corporal, esta dosis es 18 y 9 veces (ratas y ratones, respectivamente) la dosis humana máxima recomendada (los cálculos suponen un peso del paciente de 60 kg). No se detectó actividad mutagénica en la prueba de Ames en bacterias (con o sin activación metabólica), en un in vitro prueba de mutaciones hacia adelante en células de mamíferos cultivadas, o en una prueba de anomalía del núcleo. En dosis de 50-500 mg / kg / día (6-60 veces la dosis humana máxima recomendada en función de mg / m² comparación y 37-375 veces la dosis humana máxima recomendada en base a una comparación mg / kg), la lotensina no tuvo un efecto adverso sobre el rendimiento reproductivo de ratas machos y hembras.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal.

Los oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta un embarazo, suspenda la lotensina lo antes posible. Estos resultados adversos generalmente se asocian con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido los medicamentos que afectan el sistema renina angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo apropiado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto.

En el caso inusual de que no exista una alternativa apropiada a la terapia con medicamentos que afecten el sistema de reninangiotensina para un paciente en particular, informe a la madre del riesgo potencial para el feto. Realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Si se observan oligohidramnios, suspenda la lotensina, a menos que se considere que salva vidas para la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana del embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben tener en cuenta que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con historias de en el útero exposición a lotensina para hipotensión, oliguria e hipercalemia.

Madres lactantes

Las cantidades mínimas de benazepril sin cambios y de benazeprilato se excretan en la leche materna de las mujeres lactantes tratadas con benazepril. Un niño recién nacido que ingiere leche materna por completo recibiría menos del 0.1% de la dosis materna de mg / kg de benazepril y benazeprilato.

Uso pediátrico

Los efectos antihipertensivos de la lotensina se han evaluado en un estudio doble ciego en pacientes pediátricos de 7 a 16 años de edad. La farmacocinética de lotensina se ha evaluado en pacientes pediátricos de 6 a 16 años de edad.

Los bebés menores de 1 año no deben recibir lotensina debido al riesgo de efectos sobre el desarrollo renal.

La seguridad y la eficacia de la lotensina no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 6 años o en niños con una tasa de filtración glomerular <30 ml / min / 1,73 m².

Neonatos con una historia de exposición en el útero a la lotensina :

Si se produce oliguria o hipotensión, atención directa hacia el soporte de la presión arterial y la perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio como un medio para revertir la hipotensión y / o sustituir la función renal desordenada. Benazepril, que cruza la placenta, teóricamente puede eliminarse de la circulación neonatal por estos medios; Hay informes ocasionales de beneficios de estas maniobras con otro inhibidor de la ECA, pero la experiencia es limitada.

Uso geriátrico

Del número total de pacientes que recibieron benazepril en estudios clínicos de lotensina en EE. UU., El 18% tenía 65 años o más, mientras que el 2% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la efectividad o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Benazepril y benazeprilat se excretan sustancialmente por el riñón. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal.

Raza

Los inhibidores de la ECA, incluida la lotensina, como monoterapia, tienen un efecto sobre la presión arterial que es menor en pacientes negros que en no negros.

Deterioro renal

Se requiere un ajuste de dosis de lotensina en pacientes sometidos a hemodiálisis o cuyo aclaramiento de creatinina es ≤30 ml / min. No se requiere ajuste de dosis de lotensina en pacientes con aclaramiento de creatinina> 30 ml / min.

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Se ha evaluado la seguridad de la lotensina en más de 6000 pacientes con hipertensión; Más de 700 de estos pacientes fueron tratados durante al menos un año. La incidencia general de eventos adversos informados fue similar en pacientes con lotensina y placebo.

Los efectos secundarios informados fueron generalmente leves y transitorios, y no hubo relación entre los efectos secundarios y la edad, la duración de la terapia o la dosis total dentro del rango de 2 a 80 mg.

Se requirió la interrupción de la terapia debido a un efecto secundario en aproximadamente el 5% de los pacientes estadounidenses tratados con lotensina y en el 3% de los pacientes tratados con placebo. Las razones más comunes para la interrupción fueron dolor de cabeza (0.6%) y tos (0.5%).

Las reacciones adversas observadas en al menos un 1% más de frecuencia en pacientes tratados con lotensina que con placebo fueron dolor de cabeza (6% frente a 4%), mareos (4% frente a 2%), somnolencia (2% frente a 0%) y mareos posturales (2% vs 0%).

Las reacciones adversas informadas en ensayos clínicos controlados (menos del 1% más en benazepril que en dolor de cabeza (6% frente a 4%), mareos (4% frente a 2%), somnolencia (2% frente a 0%) y mareos posturales (2% vs 0%).

Las reacciones adversas informadas en ensayos clínicos controlados (menos del 1% más en benazepril que en placebo), y los eventos más raros observados en la experiencia posterior a la comercialización, incluyen lo siguiente (en algunos, una relación causal con el uso de drogas es incierta):

Dermatológico : Síndrome de Stevens-Johnson, pemphigus, reacciones de hipersensibilidad aparentes (manifestadas por dermatitis, prurito o erupción cutánea), fotosensibilidad y enrojecimiento.

Gastrointestinal: Náuseas, pancreatitis, estreñimiento, gastritis, vómitos y melena.

Hematológico: Trombocitopenia y anemia hemolítica.

Neurológico / Psiquiátrico : Ansiedad, disminución de la libido, hipertonía, insomnio, nerviosismo y parestesia

Otro: Fatiga, asma, bronquitis, disnea, sinusitis, infección del tracto urinario, micción frecuente, infección, artritis, impotencia, alopecia, artralgia, mialgia, astenia, sudoración.

Anomalías de laboratorio

Se han informado elevaciones de ácido úrico, glucosa en sangre, bilirrubina sérica y enzimas hepáticas, al igual que incidentes de hiponatremia, cambios electrocardiográficos, eosinofilia y proteinuria

Las dosis únicas y múltiples de 10 mg o más de lotensina causan la inhibición de la actividad de la ECA plasmática en al menos un 80% -90% durante al menos 24 horas después de la administración. Las respuestas del prensador a la angiotensina I exógena se inhibieron en un 60% -90% (hasta 4 horas después de la dosis) a la dosis de 10 mg.

Interacciones farmacológicas

La lotensina se ha utilizado concomitantemente con agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, agentes bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos, digoxina e hidralazina, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente importantes. Benazepril, como otros inhibidores de la ECA, ha tenido efectos menos que aditivos con bloqueadores betaadrenérgicos, presumiblemente porque ambos fármacos reducen la presión arterial al inhibir partes del sistema renina-angiotensina

La farmacocinética de benazepril es aproximadamente proporcional a la dosis dentro del rango de dosificación de 10-80 mg.

Después de la administración oral de lotensina, las concentraciones plasmáticas máximas de benazepril y su metabolito activo benazeprilato se alcanzan en 0.5-1.0 horas y 1-2 horas, respectivamente. Si bien la biodisponibilidad de benazepril no se ve afectada por los alimentos, el tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de benazeprilato se retrasa de 2 a 4 horas.

La unión a proteínas séricas de benazepril es de aproximadamente 96.7% y la de benazeprilato de aproximadamente 95.3%, medida por diálisis de equilibrio; sobre la base de in vitro estudios, el grado de unión a proteínas no debe verse afectado por la edad, la disfunción hepática o la concentración (en el rango de concentración de 0.24-23.6 µmol / L).

Benazepril se metaboliza casi por completo a benazeprilato por escisión del grupo éster (principalmente en el hígado). Tanto el benazepril como el benazeprilato sufren glucuronidación.

Benazepril y benazeprilato se eliminan predominantemente por excreción renal. Alrededor del 37% de una dosis administrada por vía oral se recuperó en orina como benazeprilato (20%), glucurónido de benazeprilato (8%), glucurónido de benazepril (4%) y como pequeñas cantidades de benazepril. No renal (p. Ej., biliar) la excreción representa aproximadamente el 11% -12% de la excreción de benazeprilato. La vida media efectiva de benazeprilato después de la administración oral repetida una vez al día de clorhidrato de benazepril es de 10-11 horas. Por lo tanto, las concentraciones en estado estacionario de benazeprilato deben alcanzarse después de 2 o 3 dosis de clorhidrato de benazepril administradas una vez al día.

La relación de acumulación basada en el AUC de benazeprilato fue de 1.19 después de la administración una vez al día.