Rasilamlo (Aliskiren_Amlodipine)

Klinische Studien Erfahrung

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts Ausführlicher erörtert:

• fetale Toxizität
• Anaphylaktische Reaktionen und Kopf-Hals-Angioödem
• Hypotonie

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin)

Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin) wurde bei mehr als 2800 Patienten, darunter 372 Patienten über einen Zeitraum von 1 Jahr oder länger, auf Sicherheit untersucht.

In einer placebokontrollierten Studie gab es 51% Männer, 62% kaukasier, 20% schwarze, 18% Hispanics und 17%, die über 65 Jahre alt waren. In dieser Studie war die gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse bei der Therapie mit Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin) den einzelnen Komponenten ähnlich. Ein absetzen der Therapie aufgrund eines klinischen unerwünschten Ereignisses in dieser Studie trat bei 1, 7% der mit Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin) behandelten Patienten (2, 2% in der Gruppe mit der höchsten Dosis) gegenüber 1, 5% der Patienten auf, denen placebo verabreicht wurde.

Peripheres ödem ist eine bekannte, dosisabhängige Nebenwirkung von Amlodipin. Die Inzidenz von peripheren ödemen für Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin) in kurzfristigen doppelblinden placebokontrollierten Studien war niedriger oder gleich der entsprechenden Amlodipin-Dosen.

Das unerwünschte Ereignis in einer placebokontrollierten Studie, das bei mindestens 2% der mit Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin) behandelten Patienten und bei einer höheren Inzidenz als placebo auftrat, war ein peripheres ödem (6, 2% gegenüber 1, 0%). Die Inzidenzrate von peripheren ödemen bei hoher Dosis Betrug 8,9%.

In einer langzeitsicherheitsstudie war das Sicherheitsprofil unerwünschter Ereignisse ähnlich dem in den kurzfristig kontrollierten Studien.

Aliskiren

Aliskiren wurde bei 6460 Patienten auf Sicherheit untersucht, darunter 1740, die länger als 6 Monate und 1250 länger als 1 Jahr behandelt wurden. In placebokontrollierten klinischen Studien kam es bei 2,2% der mit aliskiren behandelten Patienten zu einem Abbruch der Therapie aufgrund eines klinischen unerwünschten Ereignisses, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, gegenüber 3,5% der mit placebo behandelten Patienten. Diese Daten enthalten keine Informationen aus der HÖHENSTUDIE, in der die Verwendung von aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs bewertet wurde.

In den klinischen Studien wurden zwei Fälle von Angioödemen mit respiratorischen Symptomen bei Anwendung von aliskiren berichtet. Zwei weitere Fälle von periorbitalem ödem ohne respiratorische Symptome wurden als mögliches Angioödem berichtet und führten zum absetzen. Die rate dieser angioödemfälle in den abgeschlossenen Studien Betrug 0, 06%.

Darüber hinaus wurden 26 weitere Fälle von ödemen im Gesicht, an den Händen oder am ganzen Körper mit aliskiren berichtet, darunter 4, die zum absetzen führten.

In den placebokontrollierten Studien Betrug die Häufigkeit von ödemen im Gesicht, an den Händen oder am ganzen Körper jedoch 0, 4% bei aliskiren im Vergleich zu 0, 5% bei placebo. In einer Langzeit-aktiv-kontrollierten Studie mit aliskiren-und HCTZ-Armen Betrug die Häufigkeit von ödemen im Gesicht, an den Händen oder am ganzen Körper 0,4% in beiden behandlungsarmen.

Aliskiren produziert dosisabhängige gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen. Durchfall wurde berichtet von 2.3% der Patienten bei 300 mg, verglichen mit 1.2% bei placebo-Patienten. Bei Frauen und älteren Menschen (Alter 65 Jahre und älter) war ein Anstieg der Diarrhoe-raten ab einer Dosis von 150 mg täglich offensichtlich, wobei die raten für diese Untergruppen bei 150 mg ähnlich denen bei 300 mg für Männer oder jüngere Patienten waren (alle raten über 2%). Andere GI-Symptome waren Bauchschmerzen, Dyspepsie und gastroösophagealer reflux, obwohl erhöhte raten für Bauchschmerzen und Dyspepsie nur bei 600 mg täglich von placebo unterschieden wurden. Durchfall und andere GI-Symptome waren typischerweise mild und führten selten zum absetzen.

Aliskiren war in den placebokontrollierten Studien mit einem leichten Anstieg des Hustens verbunden (1, 1% bei jeder Anwendung von aliskiren gegenüber 0, 6% bei placebo). In aktiv kontrollierten Studien mit ACE-Hemmer (ramipril, lisinopril) - Armen Betrug die hustenrate für die aliskiren-Arme etwa ein Drittel bis die Hälfte der raten in den ACE-Hemmer-Armen.

Andere Nebenwirkungen mit erhöhten aliskiren-raten im Vergleich zu placebo waren Hautausschlag (1% gegenüber 0,3%), erhöhte Harnsäure (0,4% gegenüber 0,1%), Gicht (0,2% gegenüber 0,1%) und Nierensteine (0,2% gegenüber 0%).

Einzelne Episoden von tonisch-klonischen Anfällen mit Bewusstlosigkeit wurden bei 2 Patienten berichtet, die in den klinischen Studien mit aliskiren behandelt wurden. Ein patient hatte prädisponierende Ursachen für Anfälle und hatte nach den Anfällen ein negatives Elektroenzephalogramm (EEG) und eine zerebrale Bildgebung; für den anderen Patienten wurden keine EEG-und bildgebungsergebnisse berichtet. Aliskiren wurde eingestellt und es gab in beiden Fällen keine rechallenge.

Bei Patienten, die mit aliskiren behandelt wurden, wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Vitalzeichen oder des EKG (einschließlich des QTc-Intervalls) beobachtet.

Amlodipinbesylat

Amlodipin (Norvasc_®) wurde für die Sicherheit in mehr als 11.000 Patienten in US-amerikanischen und ausländischen klinischen Studien bewertet. Andere unerwünschte Ereignisse, über die weniger als 1%, aber mehr als 0, 1% der Patienten in kontrollierten klinischen Studien oder unter Bedingungen offener Studien oder Marketingerfahrung berichtet wurden, bei denen ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist, waren:

Herz-Kreislauf: Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Tachykardie und Vorhofflimmern), Bradykardie, Brustschmerzen, periphere Ischämie, Synkope, Tachykardie, Vaskulitis

zentrales und Peripheres Nervensystem: hypästhesie, periphere Neuropathie, Parästhesien, tremor, Schwindel

Magen-Darm: Anorexie, Verstopfung, Dysphagie, Durchfall, Blähungen, Pankreatitis, Erbrechen, zahnfleischhyperplasie

allgemein: allergische Reaktion, Asthenie,* * Rückenschmerzen, Hitzewallungen, Unwohlsein, Schmerzen, Strapazen, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

Bewegungsapparat: Arthralgie, Arthrose, Muskelkrämpfe, * * Myalgie

Psychiatrisch: sexuelle Dysfunktion (Männlich** und weiblich), Schlaflosigkeit, Nervosität, depression, abnormale Träume, Angstzustände, depersonalisierung

Atemwege: Dyspnoe, * * epistaxis

Haut und Gliedmaßen: Angioödem, erythema multiforme, pruritus, * * Hautausschlag, * * Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulopapulös

**Diese Ereignisse traten in weniger als 1% in placebokontrollierten Studien auf, aber die Inzidenz dieser Nebenwirkungen lag in allen Studien mit mehreren Dosen zwischen 1% und 2%.

Besondere Sinne: Sehstörungen, Konjunktivitis, Diplopie, Augenschmerzen, tinnitus

Harnsystem: Miktionsfrequenz, miktionsstörung, nocturie

Autonomes Nervensystem: trockener Mund, vermehrtes Schwitzen

Stoffwechsel und Ernährung: Hyperglykämie, Durst

Hämopoetische: Leukopenie, purpura, Thrombozytopenie

Andere mit Amlodipin gemeldete Ereignisse mit einer Häufigkeit von weniger als oder gleich 0.1% der Patienten umfassen: Herzinsuffizienz, pulsunregelmäßigkeiten, Extrasystolen, Hautverfärbungen, Urtikaria, Hauttrockenheit, Alopezie, dermatitis, Muskelschwäche, zucken, Ataxie, Hypertonie, Migräne, kalte und klamme Haut, Apathie, Erregung, Amnesie, gastritis, gesteigerter Appetit, weicher Stuhl, rhinitis, Dysurie, Polyurie, parosmie, geschmacksperversion, abnormale visuelle akkommodation und Xerophthalmie. Andere Reaktionen traten sporadisch auf und können nicht von Medikamenten oder gleichzeitigen Krankheitszuständen wie Myokardinfarkt und angina unterschieden werden.

Anomalien Klinischer Labortests

RBC-Zahl, Hämoglobin und Hämatokrit:

Bei Patienten, die sowohl mit Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin) als auch mit aliskiren-Monotherapie behandelt wurden, wurden geringe mittlere Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei der RBC-Anzahl, Hämoglobin und Hämatokrit beobachtet. Dieser Effekt wird auch bei anderen Wirkstoffen beobachtet, die auf das renin-angiotensin-system einwirken. In aliskiren-Monotherapie-Studien führten diese Abnahmen zu einem leichten Anstieg der Anämie-raten im Vergleich zu placebo (0, 1% für aliskiren, 0, 3% für aliskiren 600 mg täglich gegenüber 0% für placebo). Keine Patienten wegen Anämie abgesetzt.

Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)/Kreatinin:

Bei Patienten mit Hypertonie, die nicht gleichzeitig mit einem ARB oder ACEI behandelt wurden, Lagen die Erhöhungen von BUN (mehr als 40 mg/dL) und Kreatinin (mehr als 2,0 mg/dL) bei Patienten, die mit Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin) behandelt wurden, unter 1,0%.

Serumkalium:

Bei Patienten mit Hypertonie, die nicht gleichzeitig behandelt mit einem ARB oder ACEI, Erhöhungen der serum-Kalium mehr als 5,5 mmol/L wurden selten (0.9% im Vergleich zu 0,6% bei placebo).

Postmarketing Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der postapprovalen Anwendung von aliskiren oder Amlodipin festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur arzneimittelexposition herzustellen:

Aliskiren

Periphere ödeme, schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria, Erhöhung des leberenzyms mit klinischen Symptomen von Leberfunktionsstörungen, pruritus, Erythem, Hyponatriämie, übelkeit, Erbrechen

Überempfindlichkeit

anaphylaktische Reaktionen und angioödeme, die ein atemwegsmanagement und einen Krankenhausaufenthalt erfordern

Amlodipin

Das folgende postmarketing-Ereignis wurde selten gemeldet, wenn ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist: Gynäkomastie. In der postmarketing-Erfahrung wurden Gelbsucht-und leberenzymerhöhungen (meist im Einklang mit Cholestase oder hepatitis), die in einigen Fällen schwer genug sind, um einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern, in Verbindung mit der Anwendung von Amlodipin berichtet.

Aliskiren

Es liegen nur begrenzte Daten zur überdosierung beim Menschen vor. Die wahrscheinlichste manifestation einer überdosierung wäre Hypotonie. Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, sollten Sie eine unterstützende Behandlung durchführen.

Aliskiren ist schlecht dialysiert. Daher ist die Hämodialyse nicht ausreichend, um aliskiren-überbelichtung zu behandeln.

Amlodipinbesylat

Eine überdosierung kann zu einer übermäßigen peripheren Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicherweise einer reflextachykardie führen. Es wurde über eine ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis einschließlich Schock mit tödlichem Ausgang berichtet. Beim Menschen ist die Erfahrung mit einer absichtlichen überdosierung von Amlodipin begrenzt.

Einzelne orale Dosen von amlodipinmaleat, die 40 mg Amlodipin/kg und 100 mg Amlodipin/kg bei Mäusen bzw. Einzelne orale amlodipinmaleatdosen von 4 oder mehr mg Amlodipin/kg oder höher bei Hunden (11 oder mehr mal die MRHD auf mg / m₂ - basis) verursachten eine ausgeprägte periphere Vasodilatation und Hypotonie.

Wenn eine massive überdosierung auftreten sollte, initiieren Sie eine aktive Herz-und atemüberwachung. Häufige blutdruckmessungen sind unerlässlich. Sollte eine Hypotonie auftreten, bieten Sie kardiovaskuläre Unterstützung, einschließlich einer Erhöhung der Extremitäten und der vernünftigen Verabreichung von Flüssigkeiten. Wenn die Hypotonie auf diese konservativen Maßnahmen nicht reagiert, sollten Sie die Verabreichung von vasopressoren (wie Phenylephrin) in Betracht ziehen, wobei auf das zirkulierende Volumen und die Urinausscheidung geachtet wird. Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Hämodialyse wahrscheinlich nicht von Vorteil. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde freiwillige sofort oder bis zu 2 Stunden nach Einnahme von Amlodipin die amlodipinabsorption signifikant verringert.

Absorción y distribución

Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin)

Después de la administración oral de las tabletas combinadas de aliskiren / amlodipino, los tiempos medios de concentración plasmática para aliskiren son dentro de las 3 horas y para amlodipino dentro de las 8 horas. La velocidad y el grado de absorción de aliskiren y amlodipino de Rasilamlo (aliskiren_amlodipino) son los mismos que cuando se administran en tabletas individuales. Cuando se toma con alimentos, el auc y la Cmáx de aliskiren aumentan en un 79% o. Reducido un 90%, mientras que amlodipino auc y Cmax no tienen efecto sobre los alimentos.

Aliskiren

Aliskiren está mal absorbido (biodisponibilidad de aproximadamente 2.5%) con una acumulación de vida media de aproximadamente 24 horas. Los niveles sanguíneos en estado estacionario se alcanzan en aproximadamente 7 a 8 días. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan en 1 a 3 horas. Si se toma con una comida rica en grasas, el AUC y la Cmáx promedio de aliskiren son de alrededor del 71% o. En los estudios clínicos, aliskiren se administró sin una referencia fija a las comidas.

Besilato de amlodipino

Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan de 6 a 12 horas después de la administración oral de amlodipino. La biodisponibilidad absoluta se estimó en 64% a 90%. La biodisponibilidad de amlodipino no cambia por la presencia de alimentos.

El volumen aparente de distribución de amlodipino es de aproximadamente 21 L / kg. Alrededor del 93% del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos.

Metabolismo y eliminación

Aliskiren

Aproximadamente una cuarta parte de la dosis absorbida aparece en la orina como medicamento. Se desconoce cuánto de la dosis absorbida se metaboliza. Basado en el in vitro - Los estudios parecen ser la enzima principal CYP3A4 responsable del metabolismo de aliskiren. Aliskiren no inhibe las isoenzimas CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A) ni induce CYP3A4.

Transportador:

Los estudios preclínicos encontraron que Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) es el sistema de eflujo más importante involucrado en la absorción y eliminación intestinal a través de la excreción biliar de aliskiren. El potencial de interacciones farmacológicas en el sitio de Pgp probablemente depende del grado de inhibición de este transportador.

Interacción con drogas :

Los efectos de los medicamentos no registrados sobre la farmacocinética de aliskiren y viceversa se han investigado en varios estudios de dosis única y múltiple. Las medidas farmacocinéticas que indican el alcance de estas interacciones se muestran en la Figura 5 (Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente en aliskiren) y en la Figura 6 (Efectos de aliskiren en los medicamentos administrados conjuntamente).

Figura 5: El efecto administra medicamentos sobre la farmacocinética de aliskiren

* Ketoconazol: no se ha estudiado una dosis diaria de 400 mg, pero se esperaba que los niveles sanguíneos de aliskiren siguieran aumentando.

** Ramipril, valsartán, irbesartán: generalmente evita el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, especialmente en pacientes con CrCl por debajo de 60 ml / min. Warfarina: no hubo un efecto clínicamente significativo de una dosis única de 25 mg de warfarina sobre la farmacocinética de aliskiren.

Figura 6: Efectos del aliskiren sobre la farmacocinética de los fármacos administrados conjuntamente

* Furosemida: los pacientes que reciben furosemida pueden encontrar que los efectos disminuyen después del inicio del aliskiren. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de aliskiren (300 mg / día) redujo el AUC plasmático y la Cmáx de furosemida oral (60 mg / día) en un 17% y.%. Este cambio en la exposición no resultó en una diferencia estadísticamente significativa en el volumen total de orina y la excreción de sodio en la orina durante 24 horas. Sin embargo, se observó una disminución temporal en la excreción de sodio en orina y un volumen de orina de hasta 12 horas cuando se administró conjuntamente furosemida con aliskiren 300 mg / día. ** Ramipril, valsartán, irbesartán: generalmente evita el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, especialmente en pacientes con CrCl por debajo de 60 ml / min.

Besilato de amlodipino

Amlodipino se convierte en gran medida (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático, con el 10% del compuesto madre y el 60% de los metabolitos que se excretan en la orina.

La eliminación de amlodipino del plasma es de dos fases con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos estacionarios se alcanzan después de una dosis única durante 7 a 8 días.