Tekamlo

Formas de dosificación y fortalezas

• 150 mg de aliskiren / 5 mg comprimidos de amlodipino: comprimido recubierto con película de forma convexa ovalada de color amarillo claro sin puntuaciones con un borde biselado con "T2" de grabado en un lado y "NVR" en el reverso de la tableta.
• 150 mg de aliskiren / 10 mg comprimidos de amlodipino: comprimido recubierto con película de forma convexa ovalada amarilla no marcada con un borde biselado con "T7" de grabado en un lado y "NVR" en el reverso de la tableta.
• 300 mg de aliskiren / 5 mg comprimidos de amlodipino: amarillo oscuro no marcado, recubierto con película de forma convexa ovalada tableta con un borde biselado con "T11" de dosificación en un lado y "NVR" en el reverso del tableta.
• 300 mg de aliskiren / 10 mg comprimidos de amlodipino: amarillo marrón no marcado, película ovalada con forma convexa comprimido recubierto con un borde biselado con "T12" de dosificación en un lado y "NVR" en el reverso de la tableta.

Almacenamiento y manejo

Tekamlo (aliskiren y amlodipino) se suministra de la siguiente manera:

150 mg de aliskiren / 5 mg de amlodipino Tabletas - Comprimido recubierto con película de color amarillo claro, ovalado, sin puntaje, con un borde biselado con "T2" de dosificación en un lado y "NVR" en el reverso de la tableta. Las dimensiones de la tableta son aproximadamente 16 x 6.3 mm.

150 mg de aliskiren / 10 mg de amlodipino Tabletas - Comprimido recubierto con película de forma convexa ovalada amarilla sin puntaje con un borde biselado con "T7" de dosificación en un lado y "NVR" en el reverso de la tableta. Las dimensiones de la tableta son aproximadamente 16 x 6.3 mm.

300 mg de aliskiren / 5 mg de amlodipino Tabletas - Comprimido recubierto con película de color amarillo oscuro, ovalado, sin puntaje, con un borde biselado con "T11" de dosificación en un lado y "NVR" en el reverso de la tableta. Las dimensiones de la tableta son aproximadamente 21 x 8.3 mm.

300 mg de aliskiren / 10 mg de amlodipino Tabletas - Comprimido recubierto con película de color amarillo marrón, de forma convexa ovalada sin puntaje con un borde biselado con "T12" de dosificación en un lado y "NVR" en el reverso de la tableta. Las dimensiones de la tableta son aproximadamente 21 x 8.3 mm.

Todas las concentraciones se empaquetan en botellas y paquetes de blíster de dosis unitarias (10 tiras de 10 tabletas) como se describe en la Tabla 2.

Tabla 2: Suministro de tabletas Tekamlo

Almacenamiento

Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) en recipiente original.

Proteger del calor y la humedad.

Dispense en contenedor original.

Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, Nueva Jersey 07936. Revisado: noviembre de 2016

Tekamlo está indicado para el tratamiento de la hipertensión, solo o con otros agentes antihipertensivos, para reducir la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han visto en ensayos controlados de medicamentos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluido el amlodipino. No hay ensayos controlados que demuestren la reducción de riesgos con Tekamlo.

El control de la presión arterial alta debe ser parte de un manejo integral del riesgo cardiovascular, que incluye, según corresponda, control de lípidos, manejo de la diabetes, terapia antitrombótica, dejar de fumar, ejercicio y ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes requerirán más de 1 medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener asesoramiento específico sobre objetivos y gestión, consulte las pautas publicadas, como las de la Presión Nacional de Sangre Alta Comité Nacional Conjunto del Programa de Educación sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de Alto Presión arterial (JNC).

Numerosas drogas antihipertensivas, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de los medicamentos, eso es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero también se han observado regularmente reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso reducciones modestas de hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en todas las poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo que el beneficio absoluto es mayor en pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (p. Ej., pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y se espera que dichos pacientes se beneficien de un tratamiento más agresivo a un objetivo de presión arterial más baja.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen efectos de presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej., sobre angina, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

Los datos del estudio multifactorial de dosis altas proporcionan estimaciones de la probabilidad de alcanzar una presión arterial objetivo con Tekamlo en comparación con la monoterapia con aliskiren o amlodipino. Las Figuras 1–4 proporcionan estimaciones de la probabilidad de lograr el control de la presión arterial sistólica o diastólica con Tekamlo 300 mg / 10 mg, según la presión arterial sistólica o diastólica basal. La curva de cada grupo de tratamiento se estimó mediante modelado de regresión logística. La probabilidad estimada en la cola derecha de cada curva es menos confiable debido a un pequeño número de sujetos con altas presiones sanguíneas basales.

Figura 1: Probabilidad de lograr presión arterial sistólica (SBP) inferior a 140 mmHg

Figura 2: Probabilidad de lograr presión arterial diastólica (DBP) inferior a 90 mmHg

Figura 3: Probabilidad de lograr presión arterial sistólica (SBP) inferior a 130 mmHg

Figura 4: Probabilidad de lograr presión arterial diastólica (DBP) inferior a 80 mmHg

Las Figuras 1 y 3 proporcionan una aproximación de la probabilidad de alcanzar un objetivo de presión arterial objetivo (p. Ej., SBP menos de 140 mmHg o menos de 130 mmHg) para los grupos de dosis alta evaluados en el estudio. En todos los niveles de presión arterial basal, la probabilidad de lograr un objetivo diastólico o sistólico dado es mayor con la combinación que con cualquiera de las monoterapia. Por ejemplo, la SBP / DBP basal media para pacientes que participaron en este estudio multifactorial fue de 157/100 mmHg. Un paciente con una presión arterial basal de 157/100 mmHg tiene aproximadamente un 49% de probabilidad de lograr un objetivo de menos de 140 mmHg (sistólico) y un 50% de probabilidad de lograrlo menos de 90 mmHg (diastólico) solo en aliskiren, y la probabilidad de lograr estos objetivos solo con amlodipino es de aproximadamente 62% (sistólico) y 69% (diastólico). La probabilidad de lograr estos objetivos en Tekamlo aumenta a aproximadamente el 74% (sistólico) y el 83% (diastólico). La probabilidad de lograr estos objetivos con placebo es de aproximadamente 25% (sistólica) y 27% (diastólica).

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Toxicidad fetal

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. Los oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, suspenda Tekamlo lo antes posible.

Deterioro renal / hipercalemia / hipotensión cuando se administra Tekamlo en combinación con ARB o ACEI

Tekamlo está contraindicado en pacientes con diabetes que reciben ARB o ACEI debido al mayor riesgo de insuficiencia renal, hipercalemia e hipotensión. En general, evite el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, particularmente en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 60 ml / min.

Reacciones anafilácticas y angioedema de cabeza y cuello

Aliskiren

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad como reacciones anafilácticas y angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe en pacientes tratados con aliskiren y ha requerido hospitalización e intubación. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y ha ocurrido en pacientes con y sin antecedentes de angioedema con IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina. Se han informado reacciones anafilácticas desde la experiencia posterior a la comercialización con frecuencia desconocida. Si el angioedema involucra la garganta, la lengua, la glotis o la laringe, o si el paciente tiene antecedentes de cirugía respiratoria superior, la obstrucción de las vías respiratorias puede ocurrir y ser fatal. Los pacientes que experimentan estos efectos, incluso sin dificultad respiratoria, requieren observación prolongada y medidas de monitoreo apropiadas ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente para prevenir la afectación respiratoria. Administración inmediata de solución de epinefrina subcutánea 1: 1000 (0.3 ml a 0.5 ml) y medidas para garantizar que pueda ser necesaria una vía aérea de patente.

Suspenda Tekamlo inmediatamente en pacientes que desarrollan reacciones anafilácticas o angioedema y lo hacen No readminister.

Hipotensión

La hipotensión sintomática puede ocurrir después del inicio del tratamiento con Tekamlo en pacientes con disminución marcada del volumen, pacientes con agotamiento de la sal o con el uso combinado de aliskiren y otros agentes que actúan sobre el sistema reninangiotensina-aldosterona (RAAS). El volumen o el agotamiento de la sal deben corregirse antes de la administración de Tekamlo, o el tratamiento debe comenzar bajo estrecha supervisión médica.

Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para un tratamiento adicional, que generalmente puede continuarse sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado.

Besilato de amlodipino

La hipotensión sintomática es posible, particularmente en pacientes con estenosis aórtica severa. Debido al inicio gradual de la acción, la hipotensión aguda es poco probable.

Riesgo de infarto de miocardio o aumento de angina

La angina empeorante y el infarto agudo de miocardio pueden desarrollarse después de comenzar o aumentar la dosis de amlodipino, particularmente con enfermedad obstructiva severa de la arteria coronaria.

Función renal deteriorada

Monitoree la función renal periódicamente en pacientes tratados con Tekamlo. Los cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda, pueden ser causados por medicamentos que afectan el RAAS. Pacientes cuya función renal puede depender en parte de la actividad del RAAS (p. Ej., pacientes con estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardíaca grave, infarto de miocardio o agotamiento de volumen) o pacientes que reciben ARB, ACEI o fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2), la terapia puede estar en riesgo particular de desarrollar insuficiencia renal aguda en Tekamlo. Considere la retención o la interrupción de la terapia en pacientes que desarrollan una disminución clínicamente significativa de la función renal.

Ciclosporina o itraconazol

Aliskiren

Cuando se administró aliskiren con ciclosporina o itraconazol, las concentraciones sanguíneas de aliskiren aumentaron significativamente. Evite el uso concomitante de aliskiren con ciclosporina o itraconazol.

Hipercalemia

Aliskiren

Monitoree el potasio sérico periódicamente en pacientes que reciben aliskiren. Los medicamentos que afectan el RAAS pueden causar hipercalemia. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipercalemia incluyen insuficiencia renal, diabetes, uso combinado con ARB o ACEI, AINE, incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2) o suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE)

Embarazo

Informe a las pacientes en edad fértil sobre las consecuencias de la exposición a Tekamlo durante el embarazo. Discuta las opciones de tratamiento con mujeres que planean quedar embarazadas. Aconseje a los pacientes que informen los embarazos a su médico lo antes posible.

Lactancia

Informe a las mujeres lactantes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Tekamlo.

Hipotensión sintomática

Precaución a los pacientes que reciben Tekamlo de que puede producirse aturdimiento, especialmente durante los primeros días de tratamiento, y que debe informarse al médico que prescribe. Dígales a los pacientes que si se produce el síncope, suspenda Tekamlo hasta que se consulte al médico.

Advierta a todos los pacientes que la ingesta inadecuada de líquidos, la transpiración excesiva, la diarrea o los vómitos pueden provocar una caída excesiva de la presión arterial, con las mismas consecuencias de aturdimiento y posible síncope.

Reacciones anafilácticas y angioedema

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo o síntoma que sugiera una reacción alérgica grave (dificultad para respirar o tragar, opresión en el pecho, urticaria, erupción general, hinchazón, picazón, mareo, vómitos, o dolor abdominal) o angioedema (hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios, lengua, dificultad para tragar o respirar) y no tomar más medicamentos hasta que hayan consultado con el médico que prescribe. El angioedema, incluido el edema laríngeo, puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Tekamlo.

Suplementos de potasio

Dígales a los pacientes que reciben Tekamlo que no usen suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar al médico que prescribe.

Relación con las comidas

Aconseje a los pacientes que establezcan un patrón de rutina para tomar Tekamlo con respecto a las comidas. Las comidas altas en grasa disminuyen sustancialmente la absorción.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Estudios con hemifumarato de Aliskiren y besilato de amlodipino

No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o fertilidad con la combinación de hemifumarato de aliskiren y besilato de amlodipino. Sin embargo, estos estudios se han realizado solo para hemifumarato de aliskiren y besilato de amlodipino.

Estudios con hemifumarato de Aliskiren

El potencial carcinogénico se evaluó en un estudio de ratas de 2 años y un estudio de ratones transgénico (rasH2) de 6 meses con hemifumarato de aliskiren a dosis orales de hasta 1500 mg de aliskiren / kg / día. Aunque no hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores asociados con la exposición al aliskiren, hiperplasia epitelial de la mucosa (con o sin erosión / ulceración) se observó en el tracto gastrointestinal inferior a dosis de 750 o más mg / kg / día en ambas especies, con un adenoma de colon identificado en 1 rata y un adenocarcinoma cecal identificado en otro, tumores raros en la cepa de rata estudiada. Sobre una base de exposición sistémica (AUC0-24hr), 1500 mg / kg / día en la rata es aproximadamente 4 veces y en el ratón aproximadamente 1.5 veces el MRHD (300 mg de aliskiren / día). La hiperplasia de la mucosa en el ciego o el colon de ratas también se observó a dosis de 250 mg / kg / día (la dosis más baja probada), así como a dosis más altas en estudios de 4 y 13 semanas.

El hemifumarato de Aliskiren carecía de potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa de Ames S. typhimurium y E. coli, el in vitro Ensayo de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino, el in vitro Prueba de mutación del gen de células V79 del hámster chino y el in vivo ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata.

La fertilidad de ratas macho y hembra no se vio afectada a dosis de hasta aliskiren 250 mg / kg / día (8 veces el MRHD de aliskiren 300 mg / 60 kg en mg / m² base).

Estudios con amlodipino Besilato

Las ratas y ratones tratados con maleato de amlodipino en la dieta durante hasta 2 años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosificación diarios de 0.5, 1.25 y 2.5 mg de amlodipino / kg / día, no mostraron evidencia de un efecto carcinogénico del medicamento. Para el ratón, la dosis más alta fue, en mg / m² base, similar al MRHD de 10 mg de amlodipino / día. Para la rata, la dosis más alta fue de mg / m² base, aproximadamente el doble de MRHD .

Los estudios de mutagenicidad realizados con maleato de amlodipino no revelaron efectos relacionados con el fármaco ni a nivel genético ni cromosómico.

No hubo efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas por vía oral con maleato de amlodipino (hombres durante 64 días y mujeres durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (aproximadamente 10 veces el MRHD de 10 mg / día en mg / m² base).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Tekamlo puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema reninangiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido los medicamentos que afectan el sistema reninangiotensina de otros agentes antihipertensivos. Cuando se detecta el embarazo, suspenda Tekamlo lo antes posible.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de malformaciones mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades

La hipertensión en el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones del parto (p. Ej., necesidad de cesárea y hemorragia posparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de restricción del crecimiento intrauterino y muerte intrauterina. Las mujeres embarazadas con hipertensión deben ser monitoreadas cuidadosamente y manejadas en consecuencia.

Reacciones adversas fetales / neonatales

Aliskiren

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina en el segundo y tercer trimestre del embarazo puede dar lugar a lo siguiente: función renal fetal reducida que conduce a anuria e insuficiencia renal, oligohidramnios, hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas, incluida la hipoplasia del cráneo, hipotensión y muerte. En el caso inusual de que no exista una alternativa apropiada a la terapia con medicamentos que afecten el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, informe a la madre del riesgo potencial para el feto.

En pacientes que toman Tekamlo durante el embarazo, realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana de gestación. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben tener en cuenta que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con historias de en el útero exposición a Tekamlo para hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si la oliguria o la hipotensión ocurren en recién nacidos con antecedentes de en el útero exposición a Tekamlo, presión arterial de soporte y perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio como medio para revertir la hipotensión y sustituir la función renal desordenada.

Datos

Datos animales

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva con la combinación de aliskiren y besilato de amlodipino. Sin embargo, estos estudios se han realizado solo para el aliskiren y el besilato de amlodipino.

Aliskiren

En estudios de toxicidad del desarrollo, ratas y conejos preñadas recibieron hemifumarato de aliskiren oral durante la organogénesis a dosis de hasta 20 y 7 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) en función del área de superficie corporal (mg / m²), respectivamente, en ratas y conejos. (Las dosis reales en animales fueron de hasta 600 mg / kg / día en ratas y hasta 100 mg / kg / día en conejos.) No se observó teratogenicidad; sin embargo, el peso al nacer fetal disminuyó en conejos a dosis 3.2 veces el MRHD en función del área de la superficie corporal (mg / m²). Aliskiren estuvo presente en placentas, líquido amniótico y fetos de conejas preñadas.

Amlodipino

No se encontró evidencia de teratogenicidad o toxicidad embrionaria / fetal cuando las ratas y conejos preñados fueron tratados por vía oral con maleato de amlodipino a dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (aproximadamente 10 y 20 veces el MRHD en función del área de la superficie corporal, respectivamente) durante sus respectivos períodos de organogénesis mayor. Sin embargo, para las ratas, el tamaño de la camada disminuyó significativamente (en aproximadamente un 50%) y el número de muertes intrauterinas aumentó significativamente (aproximadamente 5 veces). Se ha demostrado que amlodipino prolonga tanto el período de gestación como la duración del parto en ratas a esta dosis.

Estos estudios en animales se realizaron de acuerdo con los estándares de la época.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de Tekamlo o aliskiren en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Estudios publicados limitados informan que el amlodipino está presente en la leche humana. Sin embargo, no hay información suficiente para determinar los efectos de amlodipino en el lactante. No hay información disponible sobre los efectos del amlodipino en la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves, que incluyen hipotensión, hipercalemia e insuficiencia renal en lactantes, informe a una mujer lactante que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Tekamlo.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tekamlo en pacientes pediátricos.

Los estudios preclínicos indican un potencial de aumento sustancial en la exposición al aliskiren en pacientes pediátricos.

Neonatos con una historia de exposición en el útero a Tekamlo

Si se produce oliguria o hipotensión, atención directa hacia el soporte de la presión arterial y la perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio como un medio para revertir la hipotensión y / o sustituir la función renal desordenada.

Uso geriátrico

La exposición al aliskiren y amlodipino aumenta en pacientes de 65 años o más. Considere comenzar con la dosis más baja disponible de amlodipino. La concentración más baja de Tekamlo contiene 5 mg de amlodipino.

En los ensayos clínicos controlados a corto plazo de Tekamlo, el 17% de los pacientes tratados con Tekamlo tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

La exposición a amlodipino aumenta en pacientes con insuficiencia hepática, por lo tanto, considere usar dosis más bajas de Tekamlo.

Deterioro renal

No hay impacto de la función renal en la farmacocinética de aliskiren y amlodipino. Sin embargo, la seguridad y efectividad de Tekamlo en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 30 ml / min) no se han establecido ya que estos pacientes fueron excluidos en ensayos clínicos.

La exposición a aliskiren aumenta ligeramente (el AUC aumentó un 29%) cuando el aliskiren se administra conjuntamente con amlodipino, mientras que la exposición a amlodipino permanece sin cambios cuando se administra conjuntamente con aliskiren. El ligero aumento de la exposición de aliskiren en presencia de amlodipino no es clínicamente relevante.

In vitro los datos en plasma humano indican que amlodipino no tiene ningún efecto sobre la unión a proteínas de digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.

Cimetidina

La administración conjunta de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino.

Jugo de pomelo

La administración conjunta de 240 ml de jugo de toronja con una dosis oral única de amlodipino 10 mg en 20 voluntarios sanos no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

Aalox^® (Antacid)

La administración conjunta del antiácido Maalox con una dosis única de amlodipino no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

Sildenafil

Una dosis única de 100 mg de sildenafil en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando se usaron amlodipino y sildenafil en combinación, cada agente ejerció independientemente su propio efecto reductor de la presión arterial.

Atorvastatina

La administración conjunta de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no produjo cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina en estado estacionario.

Digoxina

La administración conjunta de amlodipino con digoxina no cambió los niveles séricos de digoxina ni el aclaramiento renal de digoxina en voluntarios normales.

Etanol (alcohol)

Las dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética del etanol.

Warfarina

La administración conjunta de amlodipino con warfarina no cambió el tiempo de respuesta a la protrombina de warfarina.

Simvastatina

La administración conjunta de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina resultó en un aumento del 77% en la exposición a simvastatina en comparación con la simvastatina sola.

Inhibidores de CYP3A

La administración conjunta de una dosis diaria de 180 mg de diltiazem con 5 mg de amlodipino en pacientes hipertensos de edad avanzada resultó en un aumento del 60% en la exposición sistémica a amlodipino. La administración conjunta de eritromicina en voluntarios sanos no cambió significativamente la exposición sistémica a amlodipino. Sin embargo, inhibidores fuertes de CYP3A4 (p. Ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puede aumentar en mayor medida las concentraciones plasmáticas de amlodipino.

Experiencia en estudios clínicos

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Toxicidad fetal
• Reacciones anafilácticas y angioedema de cabeza y cuello
• Hipotensión

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Tekamlo

Se ha evaluado la seguridad de Tekamlo en más de 2800 pacientes, incluidos 372 pacientes durante 1 año o más.

En un estudio controlado con placebo, había 51% hombres, 62% caucásicos, 20% negros, 18% hispanos y 17% mayores de 65 años. En este estudio, la incidencia general de eventos adversos en la terapia con Tekamlo fue similar a los componentes individuales. La interrupción de la terapia debido a un evento adverso clínico en este estudio ocurrió en el 1.7% de los pacientes tratados con Tekamlo (2.2% en el grupo de dosis más alta) versus el 1.5% de los pacientes que recibieron placebo.

El edema periférico es un efecto adverso conocido y dependiente de la dosis de amlodipino. La incidencia de edema periférico para Tekamlo en estudios controlados con placebo doble ciego a corto plazo fue menor o igual que la de las dosis correspondientes de amlodipino.

El evento adverso en un ensayo controlado con placebo que ocurrió en al menos el 2% de los pacientes tratados con Tekamlo y con una incidencia mayor que el placebo fue el edema periférico (6.2% versus 1.0%). La tasa de incidencia de edema periférico a dosis altas fue de 8.9%.

En una prueba de seguridad a largo plazo, el perfil de seguridad de los eventos adversos fue similar al observado en las pruebas controladas a corto plazo.

Aliskiren

Aliskiren ha sido evaluado por su seguridad en 6460 pacientes, incluidos 1740 tratados durante más de 6 meses y 1250 durante más de 1 año. En ensayos clínicos controlados con placebo, se produjo la interrupción de la terapia debido a un evento adverso clínico, incluida la hipertensión no controlada, en el 2.2% de los pacientes tratados con aliskiren versus el 3.5% de los pacientes que recibieron placebo. Estos datos no incluyen información del estudio ALTITUDE que evaluó el uso de aliskiren en combinación con ARB o ACEI.

Se informaron dos casos de angioedema con síntomas respiratorios con el uso de aliskiren en los estudios clínicos. Otros dos casos de edema periorbital sin síntomas respiratorios se informaron como posible angioedema y dieron lugar a la interrupción. La tasa de estos casos de angioedema en los estudios completados fue del 0,06%.

Además, se informaron otros 26 casos de edema relacionados con la cara, las manos o todo el cuerpo con el uso de aliskiren, incluidos 4 que conducen a la interrupción.

Sin embargo, en los estudios controlados con placebo, la incidencia de edema en la cara, las manos o todo el cuerpo fue del 0,4% con aliskiren en comparación con el 0,5% con placebo. En un estudio a largo plazo controlado activo con aliskiren y brazos HCTZ, la incidencia de edema en la cara, las manos o el cuerpo entero fue del 0,4% en ambos brazos de tratamiento.

Aliskiren produce reacciones adversas gastrointestinales (IG) relacionadas con la dosis. La diarrea fue reportada por el 2.3% de los pacientes a 300 mg, en comparación con el 1.2% en pacientes con placebo. En mujeres y ancianos (de 65 años de edad y mayores), los aumentos en las tasas de diarrea fueron evidentes a partir de una dosis de 150 mg diarios, con tasas para estos subgrupos de 150 mg similares a las observadas en 300 mg para hombres o pacientes más jóvenes (todas las tasas alrededor del 2%). Otros síntomas gastrointestinales incluyeron dolor abdominal, dispepsia y reflujo gastroesofágico, aunque se distinguieron las tasas aumentadas de dolor abdominal y dispepsia del placebo solo a 600 mg al día. La diarrea y otros síntomas gastrointestinales fueron típicamente leves y rara vez condujeron a la interrupción.

Aliskiren se asoció con un ligero aumento en la tos en los estudios controlados con placebo (1.1% para cualquier uso de aliskiren versus 0.6% para placebo). En ensayos controlados activos con brazos inhibidores de la ECA (ramipril, lisinopril), las tasas de tos para los brazos de aliskiren fueron aproximadamente de un tercio a la mitad de las tasas en los brazos inhibidores de la ECA.

Otras reacciones adversas con tasas aumentadas de aliskiren en comparación con placebo incluyeron erupción cutánea (1% versus 0.3%), ácido úrico elevado (0.4% versus 0.1%), gota (0.2% versus 0.1%) y cálculos renales (0.2% versus 0%) .

Se informaron episodios únicos de convulsiones tónico-clónicas con pérdida de conciencia en 2 pacientes tratados con aliskiren en los ensayos clínicos. Un paciente tenía causas predisponentes de convulsiones y tenía un electroencefalograma negativo (EEG) y imágenes cerebrales después de las convulsiones; para el otro paciente, no se informaron resultados de EEG e imágenes. Aliskiren fue descontinuado y no hubo re-desafío en ninguno de los casos.

No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en el ECG (incluido el intervalo QTc) en pacientes tratados con aliskiren.

Besilato de amlodipino

Amlodipino (Norvasc^®) se ha evaluado la seguridad en más de 11,000 pacientes en ensayos clínicos en EE. UU. Y extranjeros. Otros eventos adversos que se han informado menos del 1% pero más del 0.1% de los pacientes en ensayos clínicos controlados o en condiciones de ensayos abiertos o experiencia en marketing donde una relación causal es incierta fueron:

Cardiovascular: arritmia (incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación auricular), bradicardia, dolor en el pecho, isquemia periférica, síncope, taquicardia, vasculitis

Sistema nervioso central y periférico: hipoestesia, neuropatía periférica, parestesia, temblor, vértigo

Gastrointestinal: anorexia, estreñimiento, disfagia, diarrea, flatulencia, pancreatitis, vómitos, hiperplasia gingival

General: reacción alérgica, astenia, ** dolor de espalda, sofocos, malestar general, dolor, rigores, aumento de peso, disminución de peso

Sistema musculoesquelético : artralgia, artrosis, calambres musculares, ** mialgia

Psiquiátrico: disfunción sexual (hombre ** y mujer), insomnio, nerviosismo, depresión, sueños anormales, ansiedad, despersonalización

Sistema respiratorio: disnea, ** epistaxis

Piel y apéndices : angioedema, eritema multiforme, prurito, ** erupción cutánea, ** erupción eritematosa, erupción maculopapular

** Estos eventos ocurrieron en menos del 1% en ensayos controlados con placebo, pero la incidencia de estos efectos secundarios fue de entre 1% y 2% en todos los estudios de dosis múltiples.

Sentidos especiales: visión anormal, conjuntivitis, diplopía, dolor ocular, tinnitus

Sistema urinario: frecuencia de micción, trastorno de micción, nocturia

Sistema nervioso autónomo : boca seca, aumento de la sudoración

Metabólico y Nutricional: hiperglucemia, sed

Hemopoyético : leucopenia, púrpura, trombocitopenia

Otros eventos informados con amlodipino a una frecuencia menor o igual al 0.1% de los pacientes incluyen: insuficiencia cardíaca, irregularidad de pulso, extrasístoles, decoloración de la piel, urticaria, sequedad de la piel, alopecia, dermatitis, debilidad muscular, temblor, ataxia, hipertonía, migraña, piel fría y húmeda, apatía, agitación, amnesia, gastritis, aumento del apetito, heces sueltas, rinitis, disuria, poliuria, parosmia, perversión del gusto, alojamiento visual anormal, y xeroftalmia. Otras reacciones ocurrieron esporádicamente y no se pueden distinguir de medicamentos o estados de enfermedad concurrentes, como infarto de miocardio y angina.

Anomalías en las pruebas de laboratorio clínico

Recuento de glóbulos rojos, hemoglobina y hematocrito :

Se observaron pequeños cambios medios desde el inicio en el recuento de glóbulos rojos, hemoglobina y hematocrito en pacientes tratados con monoterapia con Tekamlo y aliskiren. Este efecto también se ve con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. En los ensayos de monoterapia con aliskiren, estas disminuciones condujeron a ligeros aumentos en las tasas de anemia en comparación con el placebo (0.1% para cualquier uso de aliskiren, 0.3% para aliskiren 600 mg diarios, versus 0% para placebo). Ningún paciente interrumpido debido a anemia.

Nitrógeno de urea en sangre (BUN) / Creatinina :

En pacientes con hipertensión no tratados concomitantemente con un ARB o ACEI, las elevaciones en BUN (más de 40 mg / dL) y creatinina (más de 2.0 mg / dL) en pacientes tratados con Tekamlo fueron inferiores al 1.0%.

Suero Potasio:

En pacientes con hipertensión no tratados concomitantemente con un ARB o ACEI, los aumentos en el potasio sérico superiores a 5,5 mEq / L fueron poco frecuentes (0,9% en comparación con 0,6% con placebo).

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de aliskiren o amlodipino. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas :

Aliskiren

Edema periférico, reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, aumento de la enzima hepática con síntomas clínicos de disfunción hepática, prurito, eritema, hiponatremia, náuseas, vómitos

Hipersensibilidad

reacciones anafilácticas y angioedema que requieren manejo de vías respiratorias y hospitalización

Amlodipino

El siguiente evento posterior a la comercialización se ha informado con poca frecuencia cuando una relación causal es incierta: ginecomastia. En la experiencia posterior a la comercialización, se han informado ictericia y elevaciones de enzimas hepáticas (principalmente consistentes con colestasis o hepatitis), en algunos casos lo suficientemente graves como para requerir hospitalización, en asociación con el uso de amlodipino.

Aliskiren

Se dispone de datos limitados relacionados con la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de sobredosis sería la hipotensión. Si se produce hipotensión sintomática, proporcione un tratamiento de apoyo.

Aliskiren está mal dializado. Por lo tanto, la hemodiálisis no es adecuada para tratar la sobreexposición de aliskiren.

Besilato de amlodipino

Se podría esperar que la sobredosis cause una vasodilatación periférica excesiva con hipotensión marcada y posiblemente una taquicardia refleja. Se ha informado de hipotensión sistémica marcada y potencialmente prolongada hasta un shock con desenlace fatal. En humanos, la experiencia con sobredosis intencional de amlodipino es limitada.

Dosis orales únicas de maleato de amlodipino equivalentes a 40 mg de amlodipino / kg y 100 mg de amlodipino / kg en ratones y ratas, respectivamente, causaron muertes. Dosis únicas de maleato de amlodipino oral equivalentes a 4 o más mg de amlodipino / kg o más en perros (11 o más veces el MRHD en un mg / m² base) causó una marcada vasodilatación periférica e hipotensión.

Si se produce una sobredosis masiva, inicie un monitoreo cardíaco y respiratorio activo. Las mediciones frecuentes de la presión arterial son esenciales. Si se produce hipotensión, proporcione soporte cardiovascular que incluya la elevación de las extremidades y la administración juiciosa de fluidos. Si la hipotensión sigue sin responder a estas medidas conservadoras, considere la administración de vasopresores (como la fenilefrina) con atención al volumen circulante y la producción de orina. Como el amlodipino está altamente unido a proteínas, no es probable que la hemodiálisis sea beneficiosa. Se ha demostrado que la administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta 2 horas después de la ingestión de amlodipino disminuye significativamente la absorción de amlodipino.

Absorción y distribución

Tekamlo

Después de la administración oral de las tabletas combinadas de aliskiren / amlodipino, los tiempos medios de concentración plasmática máxima son de 3 horas para aliskiren y 8 horas para amlodipino. La velocidad y el grado de absorción de aliskiren y amlodipino de Tekamlo son los mismos que cuando se administran en tabletas individuales. Cuando se toma con alimentos, el AUC y la Cmáx medios de aliskiren disminuyen en un 79% y 90%, respectivamente, mientras que no hay impacto de los alimentos en el AUC y la Cmáx de amlodipino.

Aliskiren

Aliskiren está mal absorbido (biodisponibilidad de aproximadamente 2.5%) con una vida media de acumulación de aproximadamente 24 horas. Los niveles sanguíneos en estado estacionario se alcanzan en aproximadamente 7 a 8 días. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan en 1 a 3 horas. Cuando se toma con una comida rica en grasas, el AUC y la Cmáx medios de aliskiren disminuyen en un 71% y 85% respectivamente. En los ensayos clínicos, aliskiren se administró sin una relación fija con las comidas.

Besilato de amlodipino

Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan de 6 a 12 horas después de una administración oral de amlodipino. La biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre 64% y 90%. La biodisponibilidad de amlodipino es no alterado por la presencia de alimentos.

El volumen aparente de distribución de amlodipino es de aproximadamente 21 L / kg. Aproximadamente el 93% de la circulación amlodipino se une a las proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos.

Metabolismo y eliminación

Aliskiren

Aproximadamente una cuarta parte de la dosis absorbida aparece en la orina como fármaco original. Se desconoce cuánto de la dosis absorbida se metaboliza. Basado en el in vitro estudios, la enzima principal responsable del metabolismo de aliskiren parece ser CYP3A4. Aliskiren no inhibe las isoenzimas CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A) ni induce CYP3A4.

Transportadores:

Se encontró que la Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) era el principal sistema de eflujo involucrado en la absorción y eliminación intestinal a través de la excreción biliar de aliskiren en estudios preclínicos. El potencial de interacciones farmacológicas en el sitio de Pgp probablemente dependerá del grado de inhibición de este transportador.

Interacciones farmacológicas :

El efecto de los fármacos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de aliskiren y viceversa, se estudió en varios estudios de dosis única y múltiple. Las medidas farmacocinéticas que indican la magnitud de estas interacciones se presentan en la Figura 5 (impacto de fármacos administrados conjuntamente en aliskiren) y en la Figura 6 (impacto de aliskiren en fármacos administrados conjuntamente).

Figura 5: El impacto de los medicamentos administrados conjuntamente en la farmacocinética de Aliskiren

* Ketoconazol: no se estudió una dosis diaria de 400 mg una vez al día, pero se espera que aumente la sangre de aliskiren niveles más lejos.

** Ramipril, valsartán, irbesartán: en general, evite el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB particularmente en pacientes con CrCl menos de 60 ml / min. Warfarina: no hubo un efecto clínicamente significativo de una dosis única de warfarina 25 mg sobre la farmacocinética de aliskiren.

Figura 6: El impacto de Aliskiren en la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente

* Furosemida: los pacientes que reciben furosemida pueden encontrar sus efectos disminuidos después de comenzar el aliskiren. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración conjunta de aliskiren (300 mg / día) redujo el AUC plasmático y la Cmáx de furosemida oral (60 mg / día) en un 17% y 27%, respectivamente, y redujo la excreción urinaria de furosemida las 24 horas en un 29%. Este cambio en la exposición no resultó en una diferencia estadísticamente significativa en el volumen total de orina y la excreción urinaria de sodio durante 24 horas. Sin embargo, se observó una disminución transitoria en la excreción urinaria de sodio y los efectos del volumen de orina de hasta 12 horas cuando se administró conjuntamente furosemida con aliskiren 300 mg / día. ** Ramipril, valsartán, irbesartán: en general, evite el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, particularmente en pacientes con CrCl inferior a 60 ml / min.

Besilato de amlodipino

Amlodipino se convierte ampliamente (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático con el 10% del compuesto original y el 60% de los metabolitos excretados en la orina.

La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan después de una dosis diaria durante 7 a 8 días.