RasilAmlo

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Toxicidad fetal

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. Los oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, suspenda RasilAmlo lo antes posible.

Deterioro renal / hipercalemia / hipotensión cuando RasilAmlo se administra en combinación con ARB o ACEI

RasilAmlo está contraindicado en pacientes con diabetes que reciben ARB o ACEI debido al mayor riesgo de insuficiencia renal, hipercalemia e hipotensión. En general, evite el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, particularmente en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 60 ml / min.

Reacciones anafilácticas y angioedema de cabeza y cuello

Aliskiren

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad como reacciones anafilácticas y angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe en pacientes tratados con aliskiren y ha requerido hospitalización e intubación. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y ha ocurrido en pacientes con y sin antecedentes de angioedema con IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina. Se han informado reacciones anafilácticas desde la experiencia posterior a la comercialización con frecuencia desconocida. Si el angioedema involucra la garganta, la lengua, la glotis o la laringe, o si el paciente tiene antecedentes de cirugía respiratoria superior, la obstrucción de las vías respiratorias puede ocurrir y ser fatal. Los pacientes que experimentan estos efectos, incluso sin dificultad respiratoria, requieren observación prolongada y medidas de monitoreo apropiadas ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente para prevenir la afectación respiratoria. Administración inmediata de solución de epinefrina subcutánea 1: 1000 (0.3 ml a 0.5 ml) y medidas para garantizar que pueda ser necesaria una vía aérea de patente.

Suspenda RasilAmlo inmediatamente en pacientes que desarrollan reacciones anafilácticas o angioedema y no se vuelven a administrar.

Hipotensión

La hipotensión sintomática puede ocurrir después del inicio del tratamiento con RasilAmlo en pacientes con disminución marcada del volumen, pacientes con agotamiento de la sal o con el uso combinado de aliskiren y otros agentes que actúan sobre el sistema reninangiotensina-aldosterona (RAAS). El volumen o el agotamiento de la sal deben corregirse antes de la administración de RasilAmlo, o el tratamiento debe comenzar bajo estrecha supervisión médica.

Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para un tratamiento adicional, que generalmente puede continuarse sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado.

Besilato de amlodipino

La hipotensión sintomática es posible, particularmente en pacientes con estenosis aórtica severa. Debido al inicio gradual de la acción, la hipotensión aguda es poco probable.

Riesgo de infarto de miocardio o aumento de angina

La angina empeorante y el infarto agudo de miocardio pueden desarrollarse después de comenzar o aumentar la dosis de amlodipino, particularmente con enfermedad obstructiva severa de la arteria coronaria.

Función renal deteriorada

Monitoree la función renal periódicamente en pacientes tratados con RasilAmlo. Los cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda, pueden ser causados por medicamentos que afectan el RAAS. Pacientes cuya función renal puede depender en parte de la actividad del RAAS (p. Ej., pacientes con estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardíaca grave, infarto de miocardio o agotamiento de volumen) o pacientes que reciben ARB, ACEI o fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2), la terapia puede estar en riesgo particular de desarrollar insuficiencia renal aguda en RasilAmlo. Considere la retención o la interrupción de la terapia en pacientes que desarrollan una disminución clínicamente significativa de la función renal.

Ciclosporina o itraconazol

Aliskiren

Cuando se administró aliskiren con ciclosporina o itraconazol, las concentraciones sanguíneas de aliskiren aumentaron significativamente. Evite el uso concomitante de aliskiren con ciclosporina o itraconazol.

Hipercalemia

Aliskiren

Monitoree el potasio sérico periódicamente en pacientes que reciben aliskiren. Los medicamentos que afectan el RAAS pueden causar hipercalemia. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipercalemia incluyen insuficiencia renal, diabetes, uso combinado con ARB o ACEI, AINE, incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2) o suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE)

Embarazo

Informe a las pacientes en edad fértil sobre las consecuencias de la exposición a RasilAmlo durante el embarazo. Discuta las opciones de tratamiento con mujeres que planean quedar embarazadas. Aconseje a los pacientes que informen los embarazos a su médico lo antes posible.

Lactancia

Informe a las mujeres lactantes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con RasilAmlo.

Hipotensión sintomática

Precaución a los pacientes que reciben RasilAmlo de que puede producirse aturdimiento, especialmente durante los primeros días de tratamiento, y que debe informarse al médico que prescribe. Dígales a los pacientes que si se produce el síncope, suspenda RasilAmlo hasta que se consulte al médico.

Advierta a todos los pacientes que la ingesta inadecuada de líquidos, la transpiración excesiva, la diarrea o los vómitos pueden provocar una caída excesiva de la presión arterial, con las mismas consecuencias de aturdimiento y posible síncope.

Reacciones anafilácticas y angioedema

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo o síntoma que sugiera una reacción alérgica grave (dificultad para respirar o tragar, opresión en el pecho, urticaria, erupción general, hinchazón, picazón, mareo, vómitos, o dolor abdominal) o angioedema (hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios, lengua, dificultad para tragar o respirar) y no tomar más medicamentos hasta que hayan consultado con el médico que prescribe. El angioedema, incluido el edema laríngeo, puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con RasilAmlo.

Suplementos de potasio

Dígales a los pacientes que reciben RasilAmlo que no usen suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar al médico que prescribe.

Relación con las comidas

Aconseje a los pacientes que establezcan un patrón de rutina para tomar RasilAmlo con respecto a las comidas. Las comidas altas en grasa disminuyen sustancialmente la absorción.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Estudios con hemifumarato de Aliskiren y besilato de amlodipino

No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o fertilidad con la combinación de hemifumarato de aliskiren y besilato de amlodipino. Sin embargo, estos estudios se han realizado solo para hemifumarato de aliskiren y besilato de amlodipino.

Estudios con hemifumarato de Aliskiren

El potencial carcinogénico se evaluó en un estudio de ratas de 2 años y un estudio de ratones transgénico (rasH2) de 6 meses con hemifumarato de aliskiren a dosis orales de hasta 1500 mg de aliskiren / kg / día. Aunque no hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores asociados con la exposición al aliskiren, hiperplasia epitelial de la mucosa (con o sin erosión / ulceración) se observó en el tracto gastrointestinal inferior a dosis de 750 o más mg / kg / día en ambas especies, con un adenoma de colon identificado en 1 rata y un adenocarcinoma cecal identificado en otro, tumores raros en la cepa de rata estudiada. Sobre una base de exposición sistémica (AUC0-24hr), 1500 mg / kg / día en la rata es aproximadamente 4 veces y en el ratón aproximadamente 1.5 veces el MRHD (300 mg de aliskiren / día). La hiperplasia de la mucosa en el ciego o el colon de ratas también se observó a dosis de 250 mg / kg / día (la dosis más baja probada), así como a dosis más altas en estudios de 4 y 13 semanas.

El hemifumarato de Aliskiren carecía de potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa de Ames con S. typhimurium y E. coli, el in vitro Ensayo de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino, el in vitro Prueba de mutación del gen de células V79 del hámster chino y el in vivo ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata.

La fertilidad de ratas macho y hembra no se vio afectada a dosis de hasta aliskiren 250 mg / kg / día (8 veces el MRHD de aliskiren 300 mg / 60 kg en mg / m² base).

Estudios con amlodipino Besilato

Las ratas y ratones tratados con maleato de amlodipino en la dieta durante hasta 2 años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosificación diarios de 0.5, 1.25 y 2.5 mg de amlodipino / kg / día, no mostraron evidencia de un efecto carcinogénico del medicamento. Para el ratón, la dosis más alta fue, en mg / m² base, similar al MRHD de 10 mg de amlodipino / día. Para la rata, la dosis más alta fue de mg / m² base, aproximadamente el doble de MRHD .

Los estudios de mutagenicidad realizados con maleato de amlodipino no revelaron efectos relacionados con el fármaco ni a nivel genético ni cromosómico.

No hubo efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas por vía oral con maleato de amlodipino (hombres durante 64 días y mujeres durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (aproximadamente 10 veces el MRHD de 10 mg / día en mg / m² base).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

RasilAmlo puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema reninangiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido los medicamentos que afectan el sistema reninangiotensina de otros agentes antihipertensivos. Cuando se detecta el embarazo, suspenda RasilAmlo lo antes posible.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de malformaciones mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades

La hipertensión en el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones del parto (p. Ej., necesidad de cesárea y hemorragia posparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de restricción del crecimiento intrauterino y muerte intrauterina. Las mujeres embarazadas con hipertensión deben ser monitoreadas cuidadosamente y manejadas en consecuencia.

Reacciones adversas fetales / neonatales

Aliskiren

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina en el segundo y tercer trimestre del embarazo puede dar lugar a lo siguiente: función renal fetal reducida que conduce a anuria e insuficiencia renal, oligohidramnios, hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas, incluida la hipoplasia del cráneo, hipotensión y muerte. En el caso inusual de que no exista una alternativa apropiada a la terapia con medicamentos que afecten el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, informe a la madre del riesgo potencial para el feto.

En pacientes que toman RasilAmlo durante el embarazo, realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana de gestación. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben tener en cuenta que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con historias de en el útero exposición a RasilAmlo para hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si la oliguria o la hipotensión ocurren en recién nacidos con antecedentes de en el útero exposición a RasilAmlo, presión arterial de soporte y perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio como medio para revertir la hipotensión y sustituir la función renal desordenada.

Datos

Datos animales

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva con la combinación de aliskiren y besilato de amlodipino. Sin embargo, estos estudios se han realizado solo para el aliskiren y el besilato de amlodipino.

Aliskiren

En estudios de toxicidad del desarrollo, ratas y conejos preñadas recibieron hemifumarato de aliskiren oral durante la organogénesis a dosis de hasta 20 y 7 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) en función del área de superficie corporal (mg / m²), respectivamente, en ratas y conejos. (Las dosis reales en animales fueron de hasta 600 mg / kg / día en ratas y hasta 100 mg / kg / día en conejos.) No se observó teratogenicidad; sin embargo, el peso al nacer fetal disminuyó en conejos a dosis 3.2 veces el MRHD en función del área de la superficie corporal (mg / m²). Aliskiren estuvo presente en placentas, líquido amniótico y fetos de conejas preñadas.

Amlodipino

No se encontró evidencia de teratogenicidad o toxicidad embrionaria / fetal cuando las ratas y conejos preñados fueron tratados por vía oral con maleato de amlodipino a dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (aproximadamente 10 y 20 veces el MRHD en función del área de la superficie corporal, respectivamente) durante sus respectivos períodos de organogénesis mayor. Sin embargo, para las ratas, el tamaño de la camada disminuyó significativamente (en aproximadamente un 50%) y el número de muertes intrauterinas aumentó significativamente (aproximadamente 5 veces). Se ha demostrado que amlodipino prolonga tanto el período de gestación como la duración del parto en ratas a esta dosis.

Estos estudios en animales se realizaron de acuerdo con los estándares de la época.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de RasilAmlo o aliskiren en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Estudios publicados limitados informan que el amlodipino está presente en la leche humana. Sin embargo, no hay información suficiente para determinar los efectos de amlodipino en el lactante. No hay información disponible sobre los efectos del amlodipino en la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves, que incluyen hipotensión, hipercalemia e insuficiencia renal en lactantes, informe a una mujer lactante que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con RasilAmlo.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de RasilAmlo en pacientes pediátricos.

Los estudios preclínicos indican un potencial de aumento sustancial en la exposición al aliskiren en pacientes pediátricos.

Neonatos con una historia de exposición en el útero a RasilAmlo

Si se produce oliguria o hipotensión, atención directa hacia el soporte de la presión arterial y la perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio como un medio para revertir la hipotensión y / o sustituir la función renal desordenada.

Uso geriátrico

La exposición al aliskiren y amlodipino aumenta en pacientes de 65 años o más. Considere comenzar con la dosis más baja disponible de amlodipino. La concentración más baja de RasilAmlo contiene 5 mg de amlodipino.

En los ensayos clínicos controlados a corto plazo de RasilAmlo, el 17% de los pacientes tratados con RasilAmlo tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

La exposición a amlodipino aumenta en pacientes con insuficiencia hepática, por lo tanto, considere usar dosis más bajas de RasilAmlo.

Deterioro renal

No hay impacto de la función renal en la farmacocinética de aliskiren y amlodipino. Sin embargo, la seguridad y efectividad de RasilAmlo en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 30 ml / min) no se han establecido ya que estos pacientes fueron excluidos en ensayos clínicos.

Aliskiren

Se dispone de datos limitados relacionados con la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de sobredosis sería la hipotensión. Si se produce hipotensión sintomática, proporcione un tratamiento de apoyo.

Aliskiren está mal dializado. Por lo tanto, la hemodiálisis no es adecuada para tratar la sobreexposición de aliskiren.

Besilato de amlodipino

Se podría esperar que la sobredosis cause una vasodilatación periférica excesiva con hipotensión marcada y posiblemente una taquicardia refleja. Se ha informado de hipotensión sistémica marcada y potencialmente prolongada hasta un shock con desenlace fatal. En humanos, la experiencia con sobredosis intencional de amlodipino es limitada.

Dosis orales únicas de maleato de amlodipino equivalentes a 40 mg de amlodipino / kg y 100 mg de amlodipino / kg en ratones y ratas, respectivamente, causaron muertes. Dosis únicas de maleato de amlodipino oral equivalentes a 4 o más mg de amlodipino / kg o más en perros (11 o más veces el MRHD en un mg / m² base) causó una marcada vasodilatación periférica e hipotensión.

Si se produce una sobredosis masiva, inicie un monitoreo cardíaco y respiratorio activo. Las mediciones frecuentes de la presión arterial son esenciales. Si se produce hipotensión, proporcione soporte cardiovascular que incluya la elevación de las extremidades y la administración juiciosa de fluidos. Si la hipotensión sigue sin responder a estas medidas conservadoras, considere la administración de vasopresores (como la fenilefrina) con atención al volumen circulante y la producción de orina. Como el amlodipino está altamente unido a proteínas, no es probable que la hemodiálisis sea beneficiosa. Se ha demostrado que la administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta 2 horas después de la ingestión de amlodipino disminuye significativamente la absorción de amlodipino.

Aliskiren

Las reducciones de PRA en los ensayos clínicos oscilaron entre aproximadamente el 50% y el 80%, no estuvieron relacionadas con la dosis y no se correlacionaron con las reducciones de la presión arterial. Se desconocen las implicaciones clínicas de las diferencias vigentes en la ARP.

Besilato de amlodipino

Después de la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación, lo que resulta en una reducción de las presiones sanguíneas supinas y permanentes. Estas disminuciones en la presión arterial no van acompañadas de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o los niveles plasmáticos de catecolamina con la administración crónica. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipino disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en estudios hemodinámicos de pacientes con angina crónica estable, La administración oral crónica de amlodipino en ensayos clínicos no condujo a cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial en pacientes normotensos con angina.

Con la administración crónica una vez al día, la efectividad antihipertensiva se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto en pacientes jóvenes y ancianos. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipino también está correlacionada con la altura de la elevación del pretratamiento; por lo tanto, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica de 105 mmHg a 114 mmHg) tuvieron una respuesta aproximadamente un 50% mayor que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica de 90 mmHg a 104 mmHg). Los sujetos normotensos no experimentaron cambios clínicamente significativos en la presión arterial (+ 1 / -2 mmHg).

En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino resultaron en una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento en la tasa de filtración glomerular y un flujo plasmático renal efectivo sin cambios en la fracción de filtración o proteinuria.

Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o ritmo) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino, generalmente han demostrado un pequeño aumento en el índice cardíaco sin influencia significativa en dP / dt o en la presión o volumen diastólico del extremo ventricular izquierdo. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el rango de dosis terapéuticas a animales y hombres intactos, incluso cuando se administra conjuntamente con betabloqueantes al hombre. Sin embargo, se han observado hallazgos similares en pacientes normales o bien compensados con insuficiencia cardíaca con agentes que poseen efectos inotrópicos negativos significativos.

Amlodipino no cambia la función nodal sinoauricular ni la conducción auriculoventricular en animales o hombres intactos. En pacientes con angina estable crónica, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la conducción de A-H y HV y el tiempo de recuperación del nodo sinusal después del ritmo. Se obtuvieron resultados similares en pacientes que recibieron amlodipino y betabloqueantes concomitantes. En estudios clínicos en los que se administró amlodipino en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos de los parámetros electrocardiográficos. En ensayos clínicos con pacientes con angina sola, la terapia con amlodipino no alteró los intervalos electrocardiográficos ni produjo mayores grados de bloques AV.

Amlodipino tiene indicaciones distintas a la hipertensión que se pueden encontrar en el Norvasc^® inserto del paquete.

RasilAmlo

En un estudio controlado con placebo en pacientes hipertensos, amlodipino se asoció con un aumento en la ARP (aumento del 59% al 73%), mientras que la monoterapia con aliskiren se asoció con una reducción del 61% al 68% en la ARP. Aliskiren en combinación con amlodipino redujo la ARP (reducción del 55% al 68%).

Absorción y distribución

RasilAmlo

Después de la administración oral de las tabletas combinadas de aliskiren / amlodipino, los tiempos medios de concentración plasmática máxima son de 3 horas para aliskiren y 8 horas para amlodipino. La velocidad y el grado de absorción de aliskiren y amlodipino de RasilAmlo son los mismos que cuando se administran en tabletas individuales. Cuando se toma con alimentos, el AUC y la Cmáx medios de aliskiren disminuyen en un 79% y 90%, respectivamente, mientras que no hay impacto de los alimentos en el AUC y la Cmáx de amlodipino.

Aliskiren

Aliskiren está mal absorbido (biodisponibilidad de aproximadamente 2.5%) con una vida media de acumulación de aproximadamente 24 horas. Los niveles sanguíneos en estado estacionario se alcanzan en aproximadamente 7 a 8 días. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan en 1 a 3 horas. Cuando se toma con una comida rica en grasas, el AUC y la Cmáx medios de aliskiren disminuyen en un 71% y 85% respectivamente. En los ensayos clínicos, aliskiren se administró sin una relación fija con las comidas.

Besilato de amlodipino

Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan de 6 a 12 horas después de una administración oral de amlodipino. La biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre 64% y 90%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve alterada por la presencia de alimentos.

El volumen aparente de distribución de amlodipino es de aproximadamente 21 L / kg. Aproximadamente el 93% del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos.

Metabolismo y eliminación

Aliskiren

Aproximadamente una cuarta parte de la dosis absorbida aparece en la orina como fármaco original. Se desconoce cuánto de la dosis absorbida se metaboliza. Basado en el in vitro estudios, la enzima principal responsable del metabolismo de aliskiren parece ser CYP3A4. Aliskiren no inhibe las isoenzimas CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A) ni induce CYP3A4.

Transportadores:

Se encontró que la Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) era el principal sistema de eflujo involucrado en la absorción y eliminación intestinal a través de la excreción biliar de aliskiren en estudios preclínicos. El potencial de interacciones farmacológicas en el sitio de Pgp probablemente dependerá del grado de inhibición de este transportador.

Interacciones farmacológicas :

El efecto de los fármacos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de aliskiren y viceversa, se estudió en varios estudios de dosis única y múltiple. Las medidas farmacocinéticas que indican la magnitud de estas interacciones se presentan en la Figura 5 (impacto de fármacos administrados conjuntamente en aliskiren) y en la Figura 6 (impacto de aliskiren en fármacos administrados conjuntamente).

Figura 5: El impacto de los medicamentos administrados conjuntamente en la farmacocinética de Aliskiren

* Ketoconazol: no se estudió una dosis diaria de 400 mg una vez al día, pero se espera que aumente aún más los niveles sanguíneos de aliskiren.

** Ramipril, valsartán, irbesartán: en general, evite el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, particularmente en pacientes con CrCl inferior a 60 ml / min. Warfarina: no hubo un efecto clínicamente significativo de una dosis única de warfarina 25 mg sobre la farmacocinética de aliskiren.

Figura 6: El impacto de Aliskiren en la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente

* Furosemida: los pacientes que reciben furosemida pueden encontrar sus efectos disminuidos después de comenzar el aliskiren. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración conjunta de aliskiren (300 mg / día) redujo el AUC plasmático y la Cmáx de furosemida oral (60 mg / día) en un 17% y 27%, respectivamente, y redujo la excreción urinaria de furosemida las 24 horas en un 29%. Este cambio en la exposición no resultó en una diferencia estadísticamente significativa en el volumen total de orina y la excreción urinaria de sodio durante 24 horas. Sin embargo, se observó una disminución transitoria en la excreción urinaria de sodio y los efectos del volumen de orina de hasta 12 horas cuando se administró conjuntamente furosemida con aliskiren 300 mg / día. ** Ramipril, valsartán, irbesartán: en general, evite el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, particularmente en pacientes con CrCl inferior a 60 ml / min.

Besilato de amlodipino

Amlodipino se convierte ampliamente (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático con el 10% del compuesto original y el 60% de los metabolitos excretados en la orina.

La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan después de una dosis diaria durante 7 a 8 días.