Rasilam

Rasilam está indicado para el tratamiento de la presión arterial alta solo o con otros agentes antihipertensivos para bajar la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, especialmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han observado en ensayos controlados con medicamentos antihipertensivos de una variedad de clases farmacológicas, incluido el amlodipino. No hay estudios controlados que demuestren mitigación de riesgos con Rasilam.

El control de la presión arterial alta debe ser parte del manejo integral del riesgo cardiovascular, incluido el control de los lípidos, el manejo de la diabetes, la terapia antitrombótica, dejar de fumar, hacer ejercicio y la ingesta limitada de sodio, si corresponde. Muchos pacientes necesitan más de 1 medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Se puede encontrar asesoramiento específico sobre objetivos y gestión en las directrices publicadas, como la del Comité Nacional Conjunto de Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión (JNC) del Programa Nacional de Educación para la Presión Superior de la Sangre.

En estudios controlados aleatorios se han demostrado numerosos medicamentos antihipertensivos de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede cerrar, que es una caída en la presión arterial y no otra propiedad farmacológica del medicamento, que es en gran parte responsable de estas ventajas. El beneficio más grande y más consistente para el resultado cardiovascular fue una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero también se observó regularmente una disminución en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular.

El aumento de la presión sistólica o diastólica provoca un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso una reducción modesta de la hipertensión severa puede traer beneficios significativos. La reducción del riesgo relativo mediante la disminución de la presión arterial es similar en poblaciones con diferentes riesgos absolutos, para que el uso absoluto en pacientes, donde hay un mayor riesgo independientemente de su hipertensión (Por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia) se espera que tales pacientes crezcan, que se beneficia de un tratamiento más agresivo a un objetivo de presión arterial más baja.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen menos efectos de la presión arterial (que la monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej. angina de pecho, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

Los datos del estudio multifactorial de dosis altas proporcionan estimaciones de la probabilidad de presión arterial objetivo con Rasilam en comparación con la monoterapia con aliskiren o amlodipino. Las Figuras 1–4 indican la probabilidad de alcanzar el control de la presión arterial sistólica o diastólica con Rasilam 300 mg / 10 mg basado en la presión arterial sistólica o diastólica basal. La curva de cada grupo de tratamiento se estimó mediante modelado de regresión logística. La probabilidad estimada en el extremo derecho de cada curva es menos confiable debido a un pequeño número de sujetos con presión arterial alta.

Figura 1: Probabilidad para lograr presión arterial sistólica (PAS) de menos de 140 mmHg

Figura 2: Probabilidad para lograr una presión arterial diastólica (PAD) de menos de 90 mmHg

Figura 3: Probabilidad para lograr la presión arterial sistólica (PAS) por debajo de 130 mmHg

Figura 4: Probabilidad para lograr la presión arterial diastólica (PAD) por debajo de 80 mmHg

Las Figuras 1 y 3 proporcionan una aproximación de la probabilidad de lograr un objetivo de presión arterial objetivo (p. Ej., SBP menos de 140 mmHg o menos de 130 mmHg) para los grupos de dosis alta evaluados en el estudio. En todos los niveles de presión arterial básica, es más probable que la combinación logre un objetivo diastólico o sistólico específico que cualquier monoterapia. Por ejemplo, fraude de la media basal SPP / DBP para pacientes que participan en este estudio multifactorial, 157/100 mmHg. Un paciente con una presión arterial de salida de 157/100 mmHg tiene una probabilidad del 49%, Un objetivo de menos de 140 mmHg (sistólico) y una probabilidad del 50%, menos de 90 mmHg (diastólico) para llegar solo a aliskiren, y la probabilidad, para lograr estos objetivos con amlodipino solo, es aproximadamente el 62% (sistólico) y 69% (diastólico).). La probabilidad de lograr estos objetivos con Rasilam aumenta a alrededor del 74% (sistólico) y el 83% (diastólico). La probabilidad de lograr estos objetivos con placebo es de aproximadamente 25% (sistólica) y 27% (diastólica).

ADVERTENCIAS

Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

toxicidad fetal

El uso de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y la muerte del feto y el recién nacido. El oligohidramnion resultante puede estar asociado con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos secundarios neonatales son hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Si se encuentra el embarazo, deje de rasilam lo antes posible.

Insuficiencia renal / hipercalemia / hipotensión cuando Rasilam se administra en combinación con ARB o ACEI

Rasilam está contraindicado en pacientes con diabetes que reciben ARB o ACEI debido al mayor riesgo de disfunción renal, hipercalemia e hipotensión. Evite generalmente el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, especialmente en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) de menos de 60 ml / min.

Reacciones anafilácticas y angio edema de cabeza y cuello

Aliskiren

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad como reacciones anafilácticas y angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe en pacientes tratados con aliskiren y que requieren hospitalización e intubación. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y ha ocurrido en pacientes con y sin antecedentes de angioedema con IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina. Se han informado reacciones anafilácticas con frecuencia desconocida de la experiencia posterior a la comercialización. Si el angioedema afecta el cuello, la lengua, la glotis o la laringe, o si el paciente tiene antecedentes de cirugía respiratoria superior, la obstrucción de las vías respiratorias puede ocurrir y ser fatal. Los pacientes que experimentan estos efectos sin dificultad para respirar necesitan observación prolongada y medidas de monitoreo apropiadas, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente para prevenir la afectación respiratoria. Administración inmediata de solución de adrenalina subcutánea 1: 1000 (0.3 ml a 0.5 ml) y medidas para garantizar que se requiera una vía aérea segura.

Suspenda Rasilam inmediatamente en pacientes que desarrollan y no leen reacciones anafilácticas o angioedema.

Hipotensión

La hipotensión sintomática puede ocurrir después de comenzar el tratamiento con Rasilam en pacientes con agotamiento pronunciado del volumen, en pacientes con agotamiento de la sal o con el uso combinado de aliskiren y otros agentes que afectan el sistema de reninangiotensina aldosterona (RAAS). El volumen o el desglose de la sal deben corregirse antes de la administración de Rasilam, o el tratamiento debe comenzar bajo estricta supervisión médica.

Una respuesta hipotensora temporal no es una contraindicación para un tratamiento adicional que normalmente puede continuarse sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado.

besilato de amlodipino

La hipotensión sintomática es particularmente posible en pacientes con estenosis aórtica severa. La hipotensión aguda es poco probable debido al inicio gradual de la realidad.

Riesgo de infarto de miocardio o aumento de la angina de pecho

La angina de pecho y el infarto agudo de miocardio pueden empeorar después del inicio o aumentar la dosis de amlodipino, especialmente en la enfermedad arteria coronaria obstructiva grave.

Insuficiencia renal

Monitoree la función renal regularmente en pacientes tratados con Rasilam. Los cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda, pueden ser causados por medicamentos que afectan el RAAS. Pacientes cuya función renal puede depender en parte de la actividad de RAAS (e). Pacientes con estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardíaca grave, infarto de miocardio o agotamiento de volumen) o pacientes que reciben ARB, ACEI o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (inhibidores de la COX-2), la terapia puede tener un riesgo particular de desarrollar una insuficiencia renal aguda. Considere la retención o la interrupción de la terapia en pacientes que desarrollan una disminución clínicamente significativa en la función renal.

Ciclosporina o itraconazol

Aliskiren

Cuando se administró aliskiren con ciclosporina o itraconazol, las concentraciones sanguíneas de aliskiren aumentaron significativamente. Evite usar aliskiren con ciclosporina o itraconazol al mismo tiempo.

Hipercalemia

Aliskiren

Monitoree el potasio sérico regularmente en pacientes que reciben aliskiren. Los medicamentos que afectan el RAAS pueden causar hipercalemia. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipercalemia son insuficiencia renal, diabetes, uso combinado con ARB o ACEI, AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (inhibidores de la COX-2) o suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que use la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE) para leer

<

Informe a las pacientes en edad fértil sobre las consecuencias de la exposición a Rasilam durante el embarazo. Discuta las opciones de tratamiento con mujeres que planean quedar embarazadas. Informe a los pacientes que informen los embarazos a su médico lo antes posible.

Lactancia

Informe a las mujeres que están amamantando durante el tratamiento con Rasilam que no se recomienda.

Hipotensión sintomática

Tenga cuidado con los pacientes que reciben Rasilam de que puede ocurrir somnolencia, especialmente durante los primeros días de terapia, y que esto debe informarse al médico que prescribe. Informe al paciente que está deteniendo Rasilam si se produce un síncope hasta que se consulte al médico.

Tenga cuidado con todos los pacientes de que la ingesta inadecuada de líquidos, el sudor excesivo, la diarrea o los vómitos pueden provocar una caída excesiva de la presión arterial, con las mismas consecuencias de somnolencia y posible síncope.

Reacciones anafilácticas y angioedema

Recomienda al paciente, informar signos o síntomas de inmediato, que indican una reacción alérgica severa (Dificultad para respirar o tragar, Estanque apretado, Urticaria, erupción general, Hinchazón, Picazón, Mareo, Vómitos o dolor abdominal) o angioedema (Hinchazón de la cara, Extremidades, Ojos, Labios, Lengua, Dificultad para tragar o respirar) y deja de tomar medicamentos, hasta que haya consultado con el médico que prescribe. El angioedema, incluido el edema de laringe, puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Rasilam.

Preparaciones de potasio

Indique a los pacientes que reciben Rasilam que no usen suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar al médico que prescribe.

Relación con las comidas

Aconseje a los pacientes que establezcan un patrón de rutina para tomar Rasilam para las comidas. Las comidas altas en grasa reducen significativamente la absorción.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Estudios con hemifumarato de aliskiren y besilato de amlodipino

No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o fertilidad con la combinación de aliskirenhemifumarato y amlodipinbesilato. Sin embargo, estos estudios se realizaron solos para el hemifumarato de aliskiren y el besilato de amlodipino.

Estudios con hemifumarato de aliskiren

El potencial carcinogénico se evaluó en un estudio de ratas de 2 años y un estudio de ratones transgénico (rasH2) de 6 meses con hemifumarato de aliskiren en dosis orales de hasta 1500 mg de aliskiren / kg / día. Aunque no hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores asociados con la exposición al aliskiren, se convirtió en hiperplasia epitelial de la mucosa en el tracto gastrointestinal inferior (con o sin erosión / ulceración) observado en dosis de 750 o más mg / kg / día en ambas especies, un colonos en 1 rata y un darmadenocarcinoma ciego en otro, Se identificaron tumores raros en la cepa de rata examinada.. En el caso de exposición sistémica (AUC0-24hr), 1500 mg / kg / día es aproximadamente 4 veces en la rata y aproximadamente 1,5 veces en el ratón el MRHD (300 mg de aliskiren / día). La hiperplasia de la mucosa en el apéndice o colon de ratas también se observó en dosis de 250 mg / kg / día (la dosis más baja probada) y en dosis más altas en estudios de 4 y 13 semanas.

Aliskiren hemifumarat tuvo un ensayo de mutación inversa con S. typhimurium y E. coli, el in vitro Ensayo de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino, el in vitro Prueba de mutación del gen de células V79 del hámster chino y el in vivo Las ratas micronúcleos de médula ósea no analizan el potencial genotóxico.

La fertilidad de ratas macho y hembra fue a dosis de hasta 250 mg de aliskiren / kg / día (8 veces MRHD de aliskiren 300 mg / 60 kg a mg / m₂ - base) no influenciado.

Estudios con besilato de amlodipino

Las ratas y ratones tratados con maleato de amlodipino en los alimentos durante hasta 2 años en concentraciones calculadas para la dosis diaria de 0.5, 1.25 y 2.5 mg de amlodipino / kg / día no mostraron signos de un efecto cancerígeno del medicamento. La dosis más alta para el ratón fue en mg / m₂ - base similar al MRHD de 10 mg de amlodipino / día. La dosis más alta para la rata fue en mg / m₂ - base aproximadamente el doble que el MRHD .

Los estudios de mutagenicidad realizados con maleato de amlodipino no mostraron efectos relacionados con el fármaco a nivel genético o cromosómico.

No hubo efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas por vía oral con maleato de amlodipino (hombres 64 días y mujeres 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (aproximadamente 10 veces el MRHD de 10 mg / día a mg / metro₂ - base).

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Resumen de riesgos

Rasilam puede causar daño fetal cuando se le da a una mujer embarazada. El uso de medicamentos que afectan el sistema reninangiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y la muerte del feto y el recién nacido. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido los medicamentos que afectan el sistema reninangiotensina de otros agentes antihipertensivos. Si se encuentra un embarazo, deje de rasilam lo antes posible.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos para la población especificada. Todos los embarazos tienen un riesgo subyacente de defectos congénitos, pérdida u otros resultados indeseables. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para malformaciones graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embrión / fetal relacionado con la enfermedad

La hipertensión en el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones del parto (p. Ej. necesidad de cesárea y sangrado posparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de restringir el crecimiento intrauterino y la muerte intrauterina. Las mujeres embarazadas con presión arterial alta deben ser cuidadosamente monitoreadas y tratadas en consecuencia.

Efectos secundarios fetales / neonatales

Aliskiren

El uso de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina en el segundo y tercer trimestre del embarazo puede conducir a lo siguiente: disminución de la función renal fetal, lo que conduce a anuria e insuficiencia renal, oligohidramniona, hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas, incluyendo cráneo hipoplasia, hipotensión y muerte. En el caso inusual de que no exista una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afecten el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, la madre señala el riesgo potencial para el feto.

En pacientes que toman Rasilam durante el embarazo, realice ecografías en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas según la semana del embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben ser conscientes de que el oligohidramnion solo puede ocurrir después de que el feto haya sufrido lesiones irreversibles. Mira a los bebés contigo en el útero Exposición a Rasilam en hipotensión, oliguria e hipercalemia. Cuando oliguria o hipotensión en recién nacidos con antecedentes de en el útero Si experimenta exposición a rasilam, apoya la presión arterial y la perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio para revertir la hipotensión y reemplazar la función renal alterada.

Datos

Datos animales

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva con la combinación de aliskiren y besilato de amlodipino, sin embargo, estos estudios se realizaron solos para el aliskiren y el besilato de amlodipino.

Aliskiren

En estudios de toxicidad del desarrollo, ratas y conejos preñadas recibieron hemifumarato de aliskiren oral en dosis de hasta 20 y 7 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) durante la organogénesis, según la superficie del cuerpo (mg / m₂), respectivamente. en ratas y conejos. (Las dosis reales de animales fueron de hasta 600 mg / kg / día en ratas y hasta 100 mg / kg / día en conejos.) No se observó teratogenicidad; sin embargo, el peso al nacer del feto se redujo en conejos a dosis 3, 2 veces el MRHD en función de la superficie corporal (mg / m₂) ascendió a. Aliskiren estuvo presente en placenta, líquido amniótico y fetos de conejas preñadas.

Amlodipino

En el tratamiento oral de ratas y conejos preñadas con maleato de amlodipino en dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (aproximadamente 10 y 20 veces el MRHD basado en la superficie del cuerpo) durante sus respectivos períodos de organogénesis principal, no se encontraron pruebas de teratogenicidad o toxicidad embrionaria / fetal. Sin embargo, en ratas, el tamaño de la camada se redujo significativamente (en aproximadamente un 50%) y el número de muertes intrauterinas aumentó significativamente (aproximadamente 5 veces). Se ha demostrado que amlodipino extiende tanto el período de gestación como la duración del parto en ratas a esta dosis.

Estos experimentos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con los estándares en ese momento.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de rasilam o aliskiren en la leche materna, los efectos sobre el niño amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Estudios publicados limitados informan que el amlodipino está presente en la leche materna. Sin embargo, no hay suficiente información para determinar los efectos de amlodipino en el niño amamantado. No hay información sobre los efectos del amlodipino en la producción de leche. Debido al potencial de efectos secundarios graves, que incluyen hipotensión, hipercalemia y disfunción renal en lactantes, usted le informa a una mujer que amamanta que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Rasilam.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rasilam en pacientes pediátricos.

Los estudios preclínicos muestran el potencial de un aumento significativo en la exposición al aliskiren en pacientes pediátricos.

Recién nacidos con antecedentes de exposición a Rasilam en Utero

Cuando ocurre oliguria o hipotensión, atención directa al soporte de la presión arterial y perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio para revertir la hipotensión y / o reemplazar la función renal alterada.

Aplicación geriátrica

La exposición al aliskiren y amlodipino aumenta en pacientes de 65 años o más. Considere comenzar con la dosis más baja disponible de amlodipino. La concentración más baja de Rasilam contiene 5 mg de amlodipino.

En los ensayos clínicos controlados a corto plazo con Rasilam, el 17% de los pacientes tratados con Rasilam tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

La exposición al amlodipino aumenta en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que se deben considerar dosis más bajas de rasilam.

Insuficiencia renal

No hay efecto de la función renal sobre la farmacocinética de aliskiren y amlodipino. Sin embargo, la seguridad y eficacia de Rasilam en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) por debajo de 30 ml / min) no se han establecido ya que estos pacientes han sido excluidos de los ensayos clínicos.

Aliskiren

Hay datos limitados sobre sobredosis en humanos. La manifestación más probable de una sobredosis sería la hipotensión. Si se produce hipotensión sintomática, debe proporcionar un tratamiento de apoyo.

Aliskiren está mal dializado. Por lo tanto, la hemodiálisis no es suficiente para tratar la sobreexposición de aliskiren.

Besilato de amlodipino

La sobredosis puede conducir a una vasodilatación periférica excesiva con hipotensión pronunciada y posiblemente taquicardia refleja. Se ha informado de hipotensión sistémica pronunciada y posiblemente persistente, incluido un shock fatal. En humanos, la experiencia con una sobredosis intencional de amlodipino es limitada.

Dosis orales individuales de maleato de amlodipino, 40 mg de amlodipino / kg y 100 mg de amlodipino / kg en ratones o. Dosis individuales de maleato de amlodipino oral de 4 o más mg de amlodipino / kg o más en perros (11 o más veces el MRHD a mg / m₂ - base) causó vasodilatación periférica pronunciada e hipotensión.

Si ocurre una sobredosis masiva, inicie la monitorización cardíaca y respiratoria activa. Las mediciones frecuentes de la presión arterial son esenciales. Si se produce hipotensión, usted proporciona soporte cardiovascular, incluido el aumento de las extremidades y la administración sensata de fluidos. Si la hipotensión no responde a estas medidas conservadoras, considere la administración de vasopresor (como la fenilefrina), teniendo en cuenta el volumen circulante y la excreción de orina. Debido a que el amlodipino está fuertemente unido a proteínas, la hemodiálisis probablemente no sea una ventaja. Se ha demostrado que la administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta 2 horas después de tomar amlodipino reduce significativamente la absorción de amlodipino.

Aliskiren

Las reducciones previas en los ensayos clínicos estuvieron entre aproximadamente el 50% y el 80%, no dependían de la dosis y no se correlacionaron con las reducciones de la presión arterial. Se desconocen las implicaciones clínicas de las diferencias en los efectos sobre la ARP.

Besilato de amlodipino

Después de la administración de dosis terapéuticas a pacientes con presión arterial alta, el amlodipino conduce a la vasodilatación, lo que conduce a una reducción de la presión arterial en posición supina y en posición de pie. Estas disminuciones de la presión arterial no van de la mano con un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o los niveles de catecolamina en plasma con dosis crónicas. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipino reduce la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en estudios hemodinámicos en pacientes con angina crónicamente estable, La administración oral crónica de amlodipino en estudios clínicos no condujo a cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial en pacientes normotensos con angina.

Con la administración crónica una vez al día, la efectividad hipotensora se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto en niños y ancianos. El alcance de la caída de la presión arterial con amlodipino también se correlaciona con el nivel del aumento previo al tratamiento; por lo tanto, las personas con hipertensión moderada (presión diastólica de 105 mmHg a 114 mmHg) reaccionaron aproximadamente un 50% más fuertemente que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica de 90 mmHg a 104 mmHg). Los sujetos normotensos no tuvieron cambios clínicamente significativos en la presión arterial (+ 1 / -2 mmHg).

En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino provocaron una disminución en la resistencia vascular renal y un aumento en la tasa de filtración glomerular y un flujo efectivo de plasma renal sin cambiar la fracción de filtración o proteinuria.

Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, Mediciones de la función cardíaca hemodinámica en reposo y durante el ejercicio (o estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino generalmente tienen un ligero aumento en el índice cardíaco sin un efecto significativo sobre dP / dt o se muestra la presión o volumen diastólico del extremo ventricular izquierdo. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra a animales y humanos intactos en rangos de dosis terapéuticas, incluso cuando se administra a humanos al mismo tiempo que los betabloqueantes. Sin embargo, se han observado hallazgos similares en pacientes normales o bien compensados con insuficiencia cardíaca con sustancias activas con efectos inotrópicos negativos significativos.

Amlodipino no cambia la función del nodo sinusal o la conducción auriculoventricular en animales o humanos intactos. En pacientes con angina de pecho crónicamente estable, la administración intravenosa de 10 mg no cambió significativamente la conducción a-H y HV y el tiempo de recuperación del nodo sinusal después de la estimulación. Se han obtenido resultados similares en pacientes que reciben amlodipino y betabloqueantes concomitantes. No se observaron efectos adversos de los parámetros electrocardiográficos en estudios clínicos en los que se administró amlodipino en combinación con betabloqueantes en pacientes con hipertensión o angina de pecho. En estudios clínicos con pacientes con angina sola, la terapia con amlodipino no cambió los intervalos electrocardiográficos ni condujo a bloques AV más altos.

Amlodipino tiene indicaciones distintas a la hipertensión que se pueden encontrar en el Norvasc_® Inserto de paquete.

Rasilam

En un estudio controlado con placebo en pacientes hipertensos, amlodipino se asoció con un aumento en la ARP (aumento del 59% al 73%), mientras que la monoterapia con aliskiren se acompañó de una disminución del 61% al 68% en la ARP. Aliskiren en combinación con amlodipino redujo la ARP (reducción del 55% al 68%).

Absorción y distribución

Rasilam

Después de la administración oral de las tabletas combinadas de aliskiren / amlodipino, los tiempos medios de concentración plasmática para aliskiren son dentro de las 3 horas y para amlodipino dentro de las 8 horas. La velocidad y el grado de absorción de basciren y amlodipino de Rasilam son los mismos que cuando se administran en tabletas individuales. Cuando se toma con alimentos, el auc y la Cmáx de aliskiren aumentan en un 79% o. Reducido un 90%, mientras que amlodipino auc y Cmax no tienen efecto sobre los alimentos.

Aliskiren

Aliskiren está mal absorbido (biodisponibilidad de aproximadamente 2.5%) con una acumulación de vida media de aproximadamente 24 horas. Los niveles sanguíneos en estado estacionario se alcanzan en aproximadamente 7 a 8 días. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan en 1 a 3 horas. Si se toma con una comida rica en grasas, el AUC y la Cmáx promedio de aliskiren son de alrededor del 71% o. En los estudios clínicos, aliskiren se administró sin una referencia fija a las comidas.

Besilato de amlodipino

Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan de 6 a 12 horas después de la administración oral de amlodipino. La biodisponibilidad absoluta se estimó en 64% a 90%. La biodisponibilidad de amlodipino no cambia por la presencia de alimentos.

El volumen aparente de distribución de amlodipino es de aproximadamente 21 L / kg. Alrededor del 93% del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos.

Metabolismo y eliminación

Aliskiren

Aproximadamente una cuarta parte de la dosis absorbida aparece en la orina como medicamento. Se desconoce cuánto de la dosis absorbida se metaboliza. Basado en el in vitro - Los estudios parecen ser la enzima principal CYP3A4 responsable del metabolismo de aliskiren. Aliskiren no inhibe las isoenzimas CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A) ni induce CYP3A4.

Transportador:

Los estudios preclínicos encontraron que Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) es el sistema de eflujo más importante involucrado en la absorción y eliminación intestinal a través de la excreción biliar de aliskiren. El potencial de interacciones farmacológicas en el sitio de Pgp probablemente depende del grado de inhibición de este transportador.

Interacción con drogas :

Los efectos de los medicamentos no registrados sobre la farmacocinética de aliskiren y viceversa se han investigado en varios estudios de dosis única y múltiple. Las medidas farmacocinéticas que indican el alcance de estas interacciones se muestran en la Figura 5 (Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente en aliskiren) y en la Figura 6 (Efectos de aliskiren en los medicamentos administrados conjuntamente).

Figura 5: El efecto administra medicamentos sobre la farmacocinética de aliskiren

* Ketoconazol: no se ha estudiado una dosis diaria de 400 mg, pero se esperaba que los niveles sanguíneos de aliskiren siguieran aumentando.

** Ramipril, valsartán, irbesartán: generalmente evita el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, especialmente en pacientes con CrCl por debajo de 60 ml / min. Warfarina: no hubo un efecto clínicamente significativo de una dosis única de 25 mg de warfarina sobre la farmacocinética de aliskiren.

Figura 6: Efectos del aliskiren sobre la farmacocinética de los fármacos administrados conjuntamente

* Furosemida: los pacientes que reciben furosemida pueden encontrar que los efectos disminuyen después del inicio del aliskiren. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de aliskiren (300 mg / día) redujo el AUC plasmático y la Cmáx de furosemida oral (60 mg / día) en un 17% y.%. Este cambio en la exposición no resultó en una diferencia estadísticamente significativa en el volumen total de orina y la excreción de sodio en la orina durante 24 horas. Sin embargo, se observó una disminución temporal en la excreción de sodio en orina y un volumen de orina de hasta 12 horas cuando se administró conjuntamente furosemida con aliskiren 300 mg / día. ** Ramipril, valsartán, irbesartán: generalmente evita el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, especialmente en pacientes con CrCl por debajo de 60 ml / min.

Besilato de amlodipino

Amlodipino se convierte en gran medida (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático, con el 10% del compuesto madre y el 60% de los metabolitos que se excretan en la orina.

La eliminación de amlodipino del plasma es de dos fases con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos estacionarios se alcanzan después de una dosis única durante 7 a 8 días.