Amturnide

Amturnide

Amturnide está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para bajar la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de muerte y acontecimientos cardiovasculares no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han observado en ensayos controlados de fármacos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluyendo amlodipino y hidroclorotiazida (HCTZ). No hay ensayos controlados que demuestren el riesgo reducción con Amturnide.

El Control de la presión arterial alta debe ser parte de gestión integral del riesgo cardiovascular, incluyendo, según corresponda, los lípidos control, manejo de la diabetes, terapia antitrombótica, dejar de fumar, ejercicio y consumo limitado de sodio. Muchos pacientes requerirán más de 1 medicamento para alcanzar los objetivos de la presión arterial. Para asesoramiento específico sobre objetivos y gestión,

Numerosos medicamentos antihipertensivos, de una variedad de se han demostrado clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción en ensayos controlados aleatorizados para reducir la morbimortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial, y no algunos otros propiedad farmacológica de los fármacos, que es en gran parte responsable de los beneficio. El mayor y más consistente resultado cardiovascular beneficio tiene ha habido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se ha observado regularmente.

La presión sistólica o diastólica elevada causa aumento riesgo cardiovascular, y el aumento absoluto del riesgo por mmHg es mayor en la presión arterial más alta, por lo que incluso las reducciones modestas de la hipertensión grave puede proporcionar un beneficio sustancial. Reducción del riesgo relativo de la presión arterial la reducción es similar entre las poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo que el beneficio absoluto es mayor en pacientes que tienen un riesgo más alto independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y tales se espera que los pacientes se beneficien de un tratamiento más agresivo a un menor objetivo de presión arterial.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen menor presión arterial efectos (como monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos medicamentos antihipertensivos tener indicaciones y efectos aprobados adicionales (por ejemplo, en angina, corazón insuficiencia renal o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de terapia.

Este medicamento de combinación fija no está indicado para tratamiento de la hipertensión.

Consideraciones Generales

Dosis una vez al día. La dosis puede aumentarse después de 2 semanas de terapia. La dosis máxima recomendada de Amturnide es 300/10/25 mg.

Terapia Add-on/Switch

Uso Amturnide para pacientes no controlados adecuadamente con cualquiera de los 2 siguientes: aliskiren, dihidropiridina bloqueantes de los canales de calcio, y diuréticos tiazídicos.

Cambiar a un paciente que presenta efectos adversos limitantes de la dosis reacciones atribuidas a un componente individual-mientras que en cualquier combinación dual de los componentes de Amturnide a Amturnide en una dosis más baja de ese componente para lograr reducciones similares de la presión arterial.

Terapia De Reemplazo

Para pacientes que reciben aliskiren, amlodipino y HCTZ a partir de comprimidos separados, sustituir Amturnida que contenga el mismo componente dosis.

Relación Con Las Comidas

Los pacientes deben establecer un patrón de rutina para tomar Amturnide, ya sea con o sin comida. Las comidas altas en grasas disminuyen la absorción de aliskiren sustancialmente .

No use aliskiren con ARA II o IECA en pacientes con diabetes .

Amturnide está contraindicado en pacientes con anuria o hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamida como HCTZ o a cualquiera de los componente . Las reacciones de hipersensibilidad pueden ir desde la urticaria hasta la anafilaxia.

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Toxicidad Fetal

Embarazo Categoría D

Uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo reduce renal fetal función y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. Resultar oligohidramnios se puede asociar con hipoplasia pulmonar fetal y esquelética deformación. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, interrumpir Amturnide tan pronto como sea posible .

Las tiazidas atraviesan la placenta, y el uso de tiazidas durante el embarazo está asociado con un riesgo de ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia, y otras posibles reacciones adversas que se han producido en adulto.

Insuficiencia Renal / Hiperpotasemia / Hipotensión Cuando Se Administrado En Combinación Con ARA II O IECA

Amturnide está contraindicado en pacientes con diabetes que están recibiendo ARA II o IECA debido al aumento del riesgo de deterioro, hiperpotasemia e hipotensión. En general, evite el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARA II, especialmente en pacientes con creatinina aclaramiento (CrCl) inferior a 60 mL/min .

Reacciones Anafilácticas Y Angioedema De Cabeza Y Cuello

Aliskiren

Reacciones de hipersensibilidad tales como reacciones anafilácticas y angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe se han notificado casos en pacientes tratados con aliskiren que han necesitado hospitalización e intubación. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y ha ocurrido en pacientes con y sin antecedentes de angioedema con Ieca o antagonistas de los receptores de la angiotensina. Se han notificado reacciones anafilácticas de la experiencia postcomercialización con frecuencia desconocida. Si el angioedema implica la garganta, la lengua, la glotis o la laringe, o si el paciente tiene antecedentes de cirugía respiratoria, obstrucción de las vías respiratorias puede ocurrir y ser mortal. Pacientes que experimentar estos efectos, incluso sin dificultad respiratoria, requieren observación y medidas de control apropiadas desde el tratamiento con antihistamínicos y los corticosteroides pueden no ser suficientes para prevenir la afectación respiratoria. Administración rápida de solución subcutánea de epinefrina 1:1000 (0.3 mL a 0.5 mL) y pueden ser necesarias medidas para asegurar que las vías respiratorias permeables

Interrumpir Amturnide inmediatamente en los pacientes que desarrollan reacciones anafilácticas o angioedema, y no volver a administrar .

Hipotensión

Puede producirse hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento. tratamiento con Amturnida en pacientes con depleción marcada del volumen, pacientes con depleción de sal, o con el uso combinado de aliskiren y otros agentes que actúan en el RAAS. La depleción de volumen o sal debe corregirse antes de administración de Amturnide, o el tratamiento que debe iniciarse bajo estrecha médica supervisión.

Una respuesta hipotensora transitoria no es un contraindicación para el tratamiento posterior, que por lo general se puede continuar sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado.

Besilato De Amlodipino

Hipotensión sintomática es posible, particularmente en pacientes con estenosis aórtica grave. Debido al inicio gradual de la acción, la hipotensión aguda es improbable.

Riesgo De Infarto De Miocardio O Aumento De La Angina

El empeoramiento de la angina y el infarto agudo de miocardio puede se desarrollan después de iniciar o aumentar la dosis de amlodipino, particularmente con enfermedad arterial coronaria obstructiva grave.

Insuficiencia Renal

Vigilar la función renal periódicamente en los pacientes tratados con Amturnide. Los cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, pueden ser causada por medicamentos que afectan el SRAA y por diuréticos. Pacientes cuya enfermedad renal función puede depender en parte de la actividad de la RAAS (e.g., pacientes con estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardíaca grave, post infarto de miocardio o depleción del volumen) o pacientes que reciben ARA II, IECA o no esteroideos antiinflamatorio (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (Inhibidores de la COX-2), el tratamiento puede presentar un riesgo particular de desarrollar el fracaso en Amturnide . Considerar suspender o interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollan una disminución significativa de la función renal en Amturnide

Reacciones De Hipersensibilidad

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a HCTZ en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero es más probable en pacientes con tal historia.

Lupus Eritematoso Sistémico

Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos causan exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico (les).

Anomalías Electrolíticas Séricas

Amturnide

En un ensayo controlado a corto plazo, la incidencia de pacientes con hipertensión no tratados concomitantemente con ARA II o IECA que la hipopotasemia (potasio sérico inferior a 3,5 mEq / L) fue del 11,0% de Pacientes tratados con amturnida en comparación con el 19,0% de los pacientes tratados con amlodipino/HCTZ, 4,4% de los pacientes con aliskiren / hctz, y del 2,1% de los pacientes con aliskiren/amlodipino, el la incidencia de hiperpotasemia (potasio sérico superior a 5,5 mEq/L) fue de 3,0% comparado con el 2,0% de los pacientes con amlodipino/HCTZ, el 0,7% de los pacientes con aliskiren/hctz, y 0,7% de los pacientes con aliskiren / amlodipino. No Amturnide los pacientes tratados con se interrumpe el tratamiento debido a un aumento o disminución del potasio sérico.

Aliskiren

Vigilar periódicamente el potasio sérico en los pacientes recibiendo aliskiren. Los medicamentos que afectan el SRAA pueden causar hiperpotasemia. Riesgo los factores para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, diabetes, uso combinado con ARA II o IECA , AINE o suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

HCTZ puede causar hipopotasemia e hiponatremia. La hipomagnesemia puede resultar en hipopotasemia que parece difícil de tratar a pesar de la repleción de potasio.

Si la hipopotasemia se acompaña de signos clínicos (p. ej., debilidad muscular, paresia, o alteraciones ECG), Amturnide debe ser interrumpir. Corrección de la hipopotasemia y cualquier hipomagnesemia coexistente es recomendado antes de iniciar el tratamiento con tiazidas.

Ciclosporina O Itraconazol

Cuando aliskiren se administró con ciclosporina o itraconazol, las concentraciones sanguíneas de aliskiren fueron significativamente aumentar. Evitar el uso concomitante de Amturnide con ciclosporina, itraconazol .

Miopía Aguda Y Glaucoma De Ángulo Cerrado Secundario

HCTZ, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica, resultando en miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Síntoma incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y típicamente se producen en cuestión de horas a semanas de inicio del fármaco. Ángulo de cierre agudo no tratado el glaucoma puede llevar a la pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es suspender HCTZ lo antes posible. Tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos puede ser necesario considerar si la presión intraocular sigue sin control. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de sulfonamida o alergia a la penicilina.

Trastornos Metabólicos

Hidroclorotiazida (HCTZ)

La hidroclorotiazida puede alterar la tolerancia a la glucosa y elevar niveles séricos de colesterol y triglicéridos.

HCTZ puede elevar el nivel sérico de ácido úrico debido a la reducción eliminación del ácido úrico y puede causar o exacerbar la hiperuricemia y gota precipitada en pacientes susceptibles.

Hctz disminuye la excreción urinaria de calcio y puede causar elevación del calcio sérico. Controlar los niveles de calcio en pacientes con la hipercalcemia recibir Amturnide.

Información De Asesoramiento Para Pacientes

Aconseje al paciente que lea el paciente aprobado por la FDA etiquetado (información del paciente).

Embarazo

Aconsejar a las pacientes femeninas en edad fértil sobre la consecuencias de la exposición a Amturnide durante el embarazo. Discutir el tratamiento opciones con mujeres que planean quedar embarazadas. Aconseje a los pacientes que informen embarazos a sus médicos tan pronto como sea posible.

Hipotensión Sintomática

Precaución pacientes que reciben Amturnide que mareo puede ocurrir, especialmente durante los primeros días de terapia, y que debe ser reportada al médico prescriptor. Informar a los pacientes que si se produce síncope, interrumpir Amturnide, hasta que el médico ha consultado.

Precaución a todos los pacientes que la ingesta inadecuada de líquidos, la transpiración excesiva, la diarrea o los vómitos pueden llevar a una caída excesiva presión arterial, con las mismas consecuencias del mareo y posible síncope.

Reacciones anafilácticas y Angioedema

Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo o síntomas que sugieren una reacción alérgica grave (dificultad para respirar o deglución, opresión en el pecho, urticaria, erupción cutánea general, hinchazón, picor, mareos, vómitos o dolor abdominal) o angioedema( hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios, lengua, dificultad para tragar o respirar) y no tome más medicamento hasta que hayan consultado con el médico que lo recetó. El Angioedema, incluyendo edema laríngeo, puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Amturnide.

Suplementos De Potasio

Decirle a los pacientes que reciben Amturnide no utilizar potasio suplementos o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar el médico prescriptor.

Relación con las comidas

Aconseje a los pacientes que establezcan un patrón de rutina para tomar Amturnide, ya sea con o sin comida. Las comidas con alto contenido graso disminuyen la absorción sustancialmente.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad

Estudios con aliskiren Hemifumarato, amlodipino besilato y HCTZ

No hay estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o FERTILIDAD se han realizado con la combinación de aliskiren hemifumarato, amlodipino besilato y HCTZ. Sin embargo, estos estudios se han realizado para aliskiren hemifumarato, amlodipino besilato y hctz solos.

Estudios con Hemifumarato de Aliskiren

Se evaluó el potencial carcinogénico en un estudio de 2 años en ratas y un estudio de 6 meses en ratones transgénicos (rasH2) con aliskiren hemifumarato en dosis orales de hasta 1500 mg de aliskiren/kg / día. Aunque no había aumentos estadísticamente significativos en la incidencia tumoral asociada con la exposición hiperplasia epitelial de la mucosa (con o sin erosión / ulceración) se observó en el tracto gastrointestinal inferior a dosis de 750 mg/kg/día o más en ambas especies, con un adenoma de colon identificado en una rata y un adenocarcinoma cecal identificados en otro, tumores raros en el cepa de rata estudiada. Sobre la base de la exposición sistémica (AUC0-24h), 1500 mg/kg / día en la rata fue alrededor de 4 veces y en el ratón alrededor de 1.5 veces La MRHD (300 mg aliskiren/día). La hiperplasia de la mucosa en el ciego o colon de ratas también fue observado en dosis de 250 mg / kg / día (la dosis más baja probada) así como en dosis más altas En estudios de 4 y 13 semanas

El hemifumarato de Aliskiren careció de potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa de Ames con S. typhimurium y E. coli, ensayo de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino, in vitro Prueba de mutación del gen de la célula del hámster chino V79 y in vivo médula ósea de rata ensayo de micronúcleos.

La fertilidad de ratas macho y hembra no se vio afectada a las dosis de hasta aliskiren 250 mg / kg / día (8 veces La MRHD de aliskiren 300 mg / 60 kg en a base de mg / m2).

Estudios con amlodipino besilato

Ratas y ratones tratados con maleato de amlodipino en la dieta durante un máximo de 2 años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosis diarios de 0,5, 1,25 y 2,5 mg de amlodipino / kg / día, no efecto carcinogénico de la droga. Para el ratón, la dosis más alta fue en mg / m2, similar a la MRHD de 10 mg de amlodipino/día. Para la rata, la dosis más alta fue, sobre una base de mg / m2, aproximadamente el doble de la MRHD.

Estudios de mutagenicidad realizados con maleato de amlodipino no reveló efectos relacionados con el fármaco ni a nivel del gen ni del cromosoma.

No hubo efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas por vía oral con maleato de amlodipino (hombres durante 64 días y mujeres durante 14 días antes hasta el apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino/kg/día (aproximadamente 8 veces La MRHD de 10 mg / día en mg / m2).

Estudios con HCTZ

Estudios de alimentación de dos años en ratones y ratas los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP) no descubrieron evidencia de un potencial carcinogénico de hctz en ratones hembra (a dosis de hasta aproximadamente 600 mg/kg/día) o en ratas macho y hembra (a dosis de hasta aproximadamente 100 mg / kg / día). Estas dosis en ratones y ratas son de aproximadamente 117 y 39 veces, respectivamente, la MRHD de 25 mg / día, cuando se basa en una base de mg/m2 de un 60 kg individual. El NTP, sin embargo, encontró evidencia equívoca para hepatocarcinogenicidad en ratones machos.

HCTZ no fue genotóxico in vitro en la mutagenicidad de Ames ensayo de cepas de S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 y en la prueba de ovario de hámster chino (CHO) para detectar aberraciones cromosómicas, o en vivo en ensayos utilizando cromosomas de células germinales de ratón, hueso de hámster chino cromosomas de médula, y el gen de rasgo letal recesivo ligado al sexo de Drosophila. Los resultados positivos de la prueba se obtuvieron solamente en in vitro Cho hermana cromátida Análisis de intercambio (clastogenicidad) y en células de linfoma de ratón (mutagenicidad) , usando concentraciones de HCTZ de 43 a 1300 mcg / mL, y en el Aspergillus Nidulans nondisjunction assay at an unspecified concentration.

HCTZ no fue teratogénico y no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en los estudios en los que estas especies fueron expuestos, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes del apareamiento y durante toda la gestación. Estas dosis de HCTZ en ratones y ratas representan 19 y 1,5 veces, respectivamente, la MRHD sobre una base de mg / m2. (Los cálculos suponen una dosis oral de 25 mg / día y un paciente de 60 kg.)

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo reduce renal fetal función y aumenta la morbilidad y mortalidad fetal y neonatal. Resultar oligohidramnios se puede asociar con hipoplasia pulmonar fetal y esquelética deformación. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, interrumpir Amturnide tan pronto como sea posible. Estos resultados adversos suelen ser asociado con el uso de drogas en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan anomalías fetales después de la exposición a el uso antihipertensivo en el primer trimestre no ha distinguido drogas afectación del sistema renina-angiotensina por otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto

In the unusual case that there is no appropriate alternativa a la terapia con medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina para una paciente particular, informe a la madre del riesgo potencial para el feto. Realizar exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el intra-amniótico ambiente. Si se observa oligohidramnios, interrumpir Amturnide, a menos que se considera que salva vidas para la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, basado en la semana de embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, ese oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto tenga lesión irreversible sostenida. Observar de cerca a los bebés con antecedentes de in la exposición intrauterina a Amturnide para la hipotensión, oliguria e hiperpotasemia

Datos Animales

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción con la combinación de aliskiren, amlodipino besilato y HCTZ. Sin embargo, estos se han realizado estudios con aliskiren, amlodipino besilato y hctz en monoterapia.

Aliskiren

En estudios de toxicidad para el desarrollo, ratas preñadas y los conejos recibieron hemifumarato de aliskiren oral durante la organogénesis a dosis elevadas a 20 y 7 veces La dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) basada en el cuerpo superficie (mg / m2), respectivamente, en ratas y conejos. (Las dosis reales en animales fueron de hasta 600 mg/kg/día en ratas y hasta 100 mg/kg/día en conejos.) No se observó teratogenicidad, sin embargo, el peso fetal al nacer disminuyó en conejos a dosis 3,2 veces La MRHD basada en la superficie corporal (mg / m2). Aliskiren estaba presente en placentas, líquido amniótico y fetos de mujeres embarazadas conejo.

Amlodipino

No hay evidencia de teratogenicidad o toxicidad embrionaria/fetal se encontró cuando ratas y conejos preñadas fueron tratadas por vía oral con amlodipino maleato a dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día durante sus respectivos periodos de organogénesis mayor. Sin embargo, el tamaño de la camada se redujo significativamente (por alrededor del 50%) y el número de muertes intrauterinas aumentó significativamente (aproximadamente 5 veces). Se ha demostrado que amlodipino prolonga tanto el periodo de gestación y la duración del trabajo de parto en ratas a esta dosis.

HCTZ

En ratones y ratas preñadas se administró HCTZ a dosis superiores a 3000 y 1000 mg/kg / día, respectivamente (aproximadamente 600 y 400 veces La MRHD), durante sus respectivos períodos de organogénesis mayor, no hubo evidencia de daño fetal.

Las tiazidas pueden atravesar la placenta, y las concentraciones alcanzado en la vena umbilical acercarse a los en el plasma materno. Hctz, como otros diuréticos, pueden causar hipoperfusión placentaria. Se acumula en el líquido amniótico, con concentraciones reportadas hasta 19 veces más altas que en plasma de vena umbilical. El uso de tiazidas durante el embarazo se asocia con una riesgo de ictericia fetal o neonatal o trombocitopenia. Ya que no prevenir o alterar el curso de la EPH (Edema, Proteinuria, hipertensión) gestosis (preeclampsia), estos medicamentos no deben usarse para tratar la hipertensión en mujeres embarazadas. El uso de HCTZ para otras indicaciones (e.g., cardiopatía) en se debe evitar el embarazo

Madres Lactantes

Se desconoce si aliskiren o amlodipino se se excreta en la leche materna, pero las tiazidas se excretan en la leche materna. Ambos aliskiren y amlodipino se secretan en la leche de ratas lactantes. Debido el potencial de reacciones adversas graves en lactantes alimentados con leche materna a partir de Amturnide, se deberá decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir Amturnide, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de Amturnide en pacientes pediátricos no se han establecido pacientes.

Los Recién Nacidos Con Antecedentes De Exposición En El Útero A Amturnide

Si ocurre oliguria o hipotensión, atención directa hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. Transfusiones de intercambio o la diálisis puede ser necesaria como un medio para revertir la hipotensión y / o sustituir para alteración de la función renal.

Uso Geriátrico

Como componentes individuales, la exposición a aliskiren, amlodipino y HCTZ está aumentado en pacientes de edad avanzada, por lo que se considera menor dosis inicial de Amturnide .

En el corto plazo ensayo clínico controlado de Amturnide, El 19% de los pacientes tratados con Amturnide eran mayores de 65 años. No en general se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas no identificadas diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero mayores no se puede descartar la sensibilidad de algunas personas mayores.

Insuficiencia Hepática

La exposición a amlodipino aumenta en pacientes con insuficiencia hepática, por lo tanto considerar el uso de dosis más bajas de Amturnide .

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Alteraciones menores del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden coma hepático precipitado en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva.

Insuficiencia Renal

Aumento de la exposición a HCTZ en pacientes con la insuficiencia, por lo tanto considerar el uso de dosis más bajas de Amturnide .

La seguridad y eficacia de Amturnide en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 30 mL/min) no se ha establecido ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos .

No se han realizado estudios de interacción farmacológica entre Amturnide y otras drogas. En un subestudio de fase III, no hubo cambios relevantes observados en la exposición a aliskiren, amlodipino y HCTZ con Amturnide en comparación con el doble combinaciones de aliskiren and amlodipine, amlodipino y HCTZ, y aliskiren y HCTZ. Estudios con el individuo los componentes de aliskiren, amlodipino y HCTZ se describen a continuación.

Aliskiren

Ciclosporina: Evitar la coadministración de ciclosporina con aliskiren .

Itraconazol: Evitar la coadministración de itraconazol con aliskiren .

Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE) incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2): En pacientes de edad avanzada, con depleción de volumen (incluidos los que toman diuréticos tratamiento), o con la función renal comprometida, coadministración de AINES, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2 con agentes que afectan al SRAA, incluyendo aliskiren, puede dar lugar a un deterioro de la función renal, incluyendo posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles. Monitor renal actuar periódicamente en pacientes que reciben tratamiento con aliskiren y AINEs.

El efecto antihipertensivo de aliskiren puede ser atenuado por los AINE.

Bloqueo Dual de la renina-angiotensina-aldosterona Sistema (RAAS): El uso concomitante de aliskiren con otros agentes que actúan sobre el SRAA como los IECA o los Ara está asociado con un mayor riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo fracaso) en comparación con la monoterapia. La mayoría de los pacientes que reciben la combinación de dos fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina no obtienen ninguna beneficio adicional en comparación con la monoterapia. En general, evite el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARA II, especialmente en pacientes con LCR menos superior a 60 mL / min.

Controlar la presión arterial, la función renal y los electrolitos en pacientes tratados con aliskiren y otros agentes que afectan al SRAA .

El uso concomitante de aliskiren con un bra o un IECA en pacientes diabéticos está contraindicado r.

Furosemida: Administración conjunta de aliskiren y la furosemida redujo la exposición a la furosemida. Controlar los efectos diuréticos cuando furosemida se administra conjuntamente con aliskiren.

Amlodipino

Simvastatina: Administración concomitante de simvastatina con amlodipino aumenta la exposición sistémica de simvastatina. Limitar la dosis de simvastatina en pacientes tratados con amlodipino a 20 mg al día.

Inhibidores del CYP3A4: Administración conjunta con CYP3A los inhibidores (moderados y fuertes) aumentan la exposición sistémica a amlodipino que justifica la reducción de la dosis. Controlar los síntomas de hipotensión y edema cuando se coadministra amlodipino con inhibidores del CYP3A4 para determinar la necesidad de ajuste de la dosis.

Inductores del CYP3A4: No se dispone de información sobre los efectos cuantitativos de los inductores del CYP3A4 sobre amlodipino. Hipertensión debe monitorizarse cuando amlodipino se administre conjuntamente con inductores del CYP3A4.

HCTZ

Cuando se administran simultáneamente, los siguientes medicamentos pueden interacciona con diuréticos tiazídicos.

Antidiabéticos (agentes orales e insulina): Dosis puede ser necesario ajustar el antidiabético.

Litio: Los diuréticos aumentan el riesgo de toxicidad por litio. Aumento de las concentraciones séricas de litio y litio se han notificado casos de toxicidad durante la administración concomitante de litio con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. La monitorización de los niveles séricos de litio es recomendado durante el uso concomitante.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y Agentes selectivos COX-2: Cuando Amturnide y los Aines se utilizan de forma concomitante, observar al paciente para determinar si el efecto deseado del diurético es obtener.

Materiales de construcción: Escalonando la dosis de HCTZ y resina (por ejemplo, colestiramina, colestipol) de tal manera que hctz se administra en al menos 4 horas antes o 4 a 6 horas después de la administración de resinas minimizar potencialmente la interacción .

Experiencia En Estudios Clínicos

Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Toxicidad Fetal
• Reacciones anafilácticas y Angioedema de cabeza y cuello
• Hipotensión

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variables, tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de el medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Amturnide

Amturnide ha evaluado la seguridad en 1155 pacientes tratados con Amturnida, incluyendo 182 pacientes durante más de 1 año.

En un ensayo controlado a corto plazo, hubo 60.5% hombres, 84.1% caucásicos, 10% negros, 6.4% hispanos, y 19.1% que eran 65 años de edad y más. En este estudio, la incidencia global de la terapia con Amturnide fue similar a la observada con el individuo componente. La frecuencia global de eventos adversos fue similar entre hombres y mujeres y pacientes negros y caucásicos. Interrupción del tratamiento debido a una los acontecimientos adversos clínicos en este estudio se produjeron en el 3,6% de los pacientes tratados con Amturnida frente al 2,4% en aliskiren/amlodipino, 0,7% en aliskiren/HCTZ, y 2,7% en amlodipino / HCTZ.

Tabla 1: Reacciones adversas a corto plazo Ensayo que se produjo en al menos el 2% de los pacientes tratados con Amturnida

En un ensayo de seguridad a largo plazo, el perfil de seguridad fue similar a la observada en el ensayo controlado a corto plazo.

Aliskiren

La seguridad de Aliskiren se ha evaluado en 6.460 pacientes, incluyendo 1740 tratados durante más de 6 meses, y 1250 durante más de 1 año. En ensayos clínicos controlados con placebo, la interrupción del tratamiento debido a: de un acontecimiento adverso clínico, incluyendo hipertensión no controlada, ocurrido en El 2,2% de los pacientes tratados con aliskiren frente al 3,5% de los pacientes tratados con placebo. Estos datos no incluyen información del estudio de altitud que evaluó el uso de aliskiren en combinación con ARA II o IECA .

Dos casos de angioedema con síntomas respiratorios fueron se ha notificado el uso de aliskiren en los ensayos clínicos. Otros dos casos de periorbital edema sin síntomas respiratorios se notificaron como posible angioedema y dio lugar a la interrupción. La tasa de estos casos de angioedema en el los estudios completados fueron del 0,06%.

Además, otros 26 casos de edema que involucra la cara, se notificaron casos de uso de aliskiren en las manos o en todo el cuerpo, incluyendo 4 que interrupción.

En los estudios controlados con placebo, sin embargo, la incidencia de edema que afecta la cara, las manos o todo el cuerpo fue del 0,4% con aliskiren comparado con el 0,5% con placebo. En un ensayo controlado activo a largo plazo con grupos de aliskiren y hctz, la incidencia de edema que afecta la cara, las manos o todo el cuerpo fue del 0,4% en ambos brazos de tratamiento.

Aliskiren produce trastornos gastrointestinales) reacciones adversas. La diarrea fue reportada por 2.3% de los pacientes con 300 mg, en comparación con 1.2% en pacientes con placebo. En mujeres y Ancianos (Edad 65 años y mayores) los aumentos en las tasas de diarrea fueron evidentes a partir de una dosis de 150 mg diarios, con tasas para estos subgrupos a 150 mg similares a las observadas a 300 mg mg para hombres o pacientes más jóvenes (todas las tasas de aproximadamente 2%). Otros síntomas gastrointestinales incluidos dolor abdominal, dispepsia y reflujo gastroesofágico, aunque aumentado las tasas de dolor abdominal y dispepsia se distinguieron de las de placebo sólo en 600 mg diarios. La diarrea y otros síntomas gastrointestinales fueron típicamente leves y raramente led la interrupción

Aliskiren se asoció con un ligero aumento de la tos en los ensayos controlados con placebo (1,1% para cualquier uso de aliskiren frente a 0,6% para placebo). En ensayos controlados con activo con inhibidor de la ECA (ramipril, lisinopril) las tasas de tos para los brazos de aliskiren fueron de aproximadamente un tercio a la mitad de las tasas en los grupos de inhibidores de la ECA.

Otras reacciones adversas con tasas aumentadas de aliskiren comparado con placebo incluyó erupción (1% frente a 0,3%) y cálculos renales (0,2% frente a 0%).

Episodios únicos de convulsiones tónico-clónicas con pérdida de se notificaron casos de conciencia en 2 pacientes tratados con aliskiren en el clínico. Un paciente tenía causas predisponentes para convulsiones y tenía electroencefalograma negativo (EEG) e imagen cerebral después de la no se notificaron convulsiones, para el otro paciente, EEG y resultados de imágenes. Se suspendió el tratamiento con Aliskiren y no hubo re-exposición en ninguno de los casos.

No hay cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en el ECG (incluyendo el intervalo QTc) se observaron en pacientes tratados con aliskiren.

Amlodipino

Se ha evaluado la seguridad del amlodipino (Norvasc®) en más de 11,000 pacientes en ensayos clínicos estadounidenses y extranjeros. Otros efectos adversos acontecimientos que se han notificado en menos del 1% pero más del 0,1% de pacientes en ensayos clínicos controlados o en condiciones de ensayos abiertos o la experiencia de comercialización en la que se desconoce la relación causal fue:

Cardiovascular: arritmia (incluyendo ventricular taquicardia y fibrilación auricular), bradicardia, dolor torácico, dolor periférico isquemia, síncope, taquicardia, vasculitis

Sistema nervioso Central y periférico: neuropatía periférico, parestesia, temblor, vértigo

Digestivo: anorexia, estreñimiento, disfagia, diarrea, flatulencia, pancreatitis, vómitos, hiperplasia gingival

General: reacción alérgica, Astenia, * * dolor de espalda, sofocos, malestar, dolor, rigidez, aumento de peso, disminución de peso

Sistema Musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres musculares,** mialgia

Psiquiatría: disfunción sexual (hombres * * y mujeres), insomnio, nerviosismo, depresión, Sueños anormales, ansiedad, despersonalización

Sistema Respiratorio: disnea, epistaxis

Piel y apéndices: angioedema, eritema multiforme, prurito, * * rash, * * rash eritematoso, rash maculopapular

** Estos acontecimientos ocurrieron en menos del 1% de ensayos controlados con placebo, pero la incidencia de estos efectos secundarios fue entre 1% y 2% en todos los estudios de dosis múltiples.

Sentidos Especiales: visión anormal, conjuntivitis, diplopía, dolor ocular, tinnitus

Sistema Urinario: frecuencia de la micción, micción trastorno, nicturia

Sistema Nervioso Autónomo: sequedad de boca, sudoración aumentar

Metrología y Nutrición: hiperglucemia, sed

Hemopoyético: leucopenia, púrpura, trombocitopenia

Otros acontecimientos notificados con amlodipino con una frecuencia de menor o igual al 0,1% de los pacientes incluyen: insuficiencia cardíaca, pulso irregularidad, extrasístoles, decoloración de la piel, urticaria, sequedad de la piel, alopecia, dermatitis, debilidad muscular, espasmos musculares, ataxia, Hipertonía, migraña, piel fría y húmeda, apatía, agitación, amnesia, gastritis, aumento apetito, heces blandas, rinitis, disuria, poliuria, parosmia, gusto perversión, acomodación visual anormal y xeroftalmia. Otras reacciones ocurrió esporádicamente y no se puede distinguir de los medicamentos o estados de enfermedad concurrentes como infarto de miocardio y angina de pecho.

HCTZ

Otras reacciones adversas no mencionadas anteriormente que han sido reportados con HCTZ, sin tener en cuenta la causalidad, se enumeran a continuación:

Cuerpo en su conjunto: debilidad

Digestivo: pancreatitis, ictericia (intrahepática ictericia colestásica), sialadenitis, calambres, irritación gástrica

Hematológico: anemia aplásica, agranulocitosis, anemia hemolítica

Hipersensibilidad: fotosensibilidad, urticaria, necrotizante granulomatous (vasculitis y vasculitis cutánea), fiebre, dificultad respiratoria, incluyendo neumonitis y edema pulmonar, reacciones anafilácticas

Musculoesquelético: espasmo muscular

Sistema Nervioso / Psiquiátrico: inquietud

Renal: fallo renal, disfunción renal, nefritis intersticial

Piel: eritema multiforme incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa incluyendo epidérmica tóxica necrolisis

Sentidos Especiales: visión borrosa transitoria, xantopsia

Anomalías En Las Pruebas De Laboratorio Clínico

Laboratorio clínico resultados para Amturnide en pacientes con hipertensión no tratada concomitantemente con un ARA II o IECA se obtuvieron en un ensayo controlado de Amturnide se administra en la dosis máxima de 300/10/25 mg en comparación con las dosis máximas de terapias duales, p. ej., aliskiren / amlodipino 300/10 mg, aliskiren / HCTZ 300/25 mg y Amlodipino / HCTZ 10/25 mg.

Recuento de glóbulos rojos, hemoglobina y hematocrito

Se observaron pequeños cambios medios con respecto al valor basal en el recuento de glóbulos rojos, la hemoglobina y el hematocrito en pacientes tratados con Amturnide. Este efecto es también se ha observado con otros agentes que actúan sobre el sistema renina angiotensina. En ensayos de aliskiren en monoterapia, estas disminuciones llevaron a un ligero aumento de las tasas anemia en comparación con placebo (0,1% para cualquier uso de aliskiren, 0,3% para aliskiren 600 mg diarios, frente al 0% para placebo). Ningún paciente suspendió Amturnide debido a la anemia.

Nitrógeno ureico en sangre (BUN) / creatinina

No pacientes con hipertensión no tratados concomitantemente con un bra o IECA tratados con Amturnide tuvieron elevaciones en BUN mayor de 40 mg / dL o creatinina mayor 2,0 mg / dL.

Pruebas De La Función Hepática

Elevaciones ocasionales (superiores al 150% respecto al valor basal)) en ALT (SGPT) se observaron en el 2,7% de los pacientes tratados con Amturnide, comparado con 1,7% a 2,7% en pacientes tratados con las combinaciones duales. No se interrumpió el tratamiento de los pacientes debido a resultados anormales en las pruebas de la función hepática.

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas: durante el uso post-aprobación de aliskiren, amlodipino o HCTZ. Porque estos las reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, es no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una causal relación con la exposición a drogas:

Aliskiren

Hipersensibilidad: reacciones anafilácticas y angioedema que requiere manejo de la vía aérea y hospitalización.

Edema periférico, reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, aumento de enzimas hepáticas con síntomas clínicos de disfunción hepática, prurito, eritema, náuseas, vómitos.

Amlodipino

Se ha notificado el siguiente acontecimiento postcomercialización Infrecuentemente donde una relación causal es incierta: ginecomastia. En experiencia postcomercialización, ictericia y elevaciones de enzimas hepáticas (principalmente compatible con colestasis o hepatitis), en algunos casos lo suficientemente grave como para requieren hospitalización, han sido reportados en asociación con el uso de amlodipino.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Insuficiencia renal aguda, trastorno renal, anemia aplásica, eritema multiforme, pirexia, espasmo muscular, astenia, ángulo de cierre agudo glaucoma, insuficiencia de la médula ósea, empeoramiento del control de la diabetes, hipopotasemia, aumento de lípidos en sangre, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, alcalosis hiperclorémica, impotencia, discapacidad visual.

Cambios patológicos en la glándula paratiroidea de los pacientes con hipercalcemia e hipofosfatemia se han observado en algunos pacientes en tratamiento prolongado con tiazidas. Si se produce hipercalcemia, diagnóstico adicional la evaluación es necesaria.

Aliskiren

Se dispone de Datos limitados relacionados con la sobredosis en humano. La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión. Si se produce hipotensión sintomática, proporcionar tratamiento de apoyo.

Aliskiren está mal dializado. Por lo tanto, la hemodiálisis es no es adecuado para tratar la sobreexposición de aliskiren .

Amlodipino

Se puede esperar que la sobredosis cause vasodilatación periférica con hipotensión marcada y posiblemente reflejo taquicardia. Hipotensión sistémica marcada y potencialmente prolongada hasta y incluyendo shock con desenlace mortal. EN HUMANOS, La experiencia con sobredosis intencional de amlodipino es limitada.

Dosis orales únicas de maleato de amlodipino equivalentes a 40 mg amlodipino / kg y 100 mg amlodipino / kg en ratones y ratas, respectivamente, causó muertes. Dosis únicas de maleato de amlodipino oral equivalentes a 4 mg o más de amlodipino / kg o superior en perros (11 o más veces La MRHD en mg / m2) causó una marcada vasodilatación periférica e hipotensión.

Si se produce una sobredosis masiva, iniciar monitorización respiratoria. Las mediciones frecuentes de la presión arterial son esenciales. Si hipotensión se produce, proporcionar apoyo cardiovascular incluyendo la elevación de la extremidades y la administración juiciosa de líquidos. Si persiste la hipotensión no responde a estas medidas conservadoras, considere la administración de vasopresores (como la fenilefrina), con atención al volumen circulante y producción de orina. Como amlodipino se une en gran medida a proteínas, no es probable que se realice hemodiálisis para ser de beneficio. Administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta 2 horas después de la ingestión de amlodipino se ha demostrado que disminuir significativamente la absorción de amlodipino

HCTZ

Los signos y síntomas más frecuentes de sobredosis observados en los seres humanos son los causados por la depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación como resultado de una diuresis excesiva. Si también se ha administrado digitalis, la hipopotasemia puede acentuar arritmia. El grado en que HCTZ se elimina por hemodiálisis no ha sido establecer. La LD50 oral de HCTZ es superior a 10 g / kg en ratones y rata. Estas dosis son 1946 y 3892 veces, respectivamente, la MRHD de 25 mg / día, cuando se basa en una base de mg / m2 de un individuo de 60 kg.

Mecanismo De Acción

Amturnide

Efectos del tratamiento combinado de aliskiren, amlodipino y HCTZ surgen de las acciones de estos 3 agentes en diferentes pero mecanismos complementarios que regulan la presión arterial. Juntos, inhibición de el SRAA, la inhibición de la vasoconstricción mediada por el canal de calcio, y el aumento de cloruro de sodio excreción disminuye la presión arterial en un grado mayor que el componentes individuales.

Aliskiren

La renina es secretada por el riñón en respuesta a disminuciones en volumen sanguíneo y perfusión renal. La renina escinde el angiotensinógeno para formar el decapéptido inactivo angiotensina I (Ang I). Ang I se convierte en el activo octapéptido angiotensina II (Ang II) por vía ACE y no ACE. Ang II es un potente vasoconstrictor y conduce a la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal y terminaciones nerviosas prejuncionales. También promueve la aldosterona secreción y reabsorción de sodio. Juntos, estos efectos aumentan la sangre presión. Ang II también inhibe la liberación de renina, proporcionando así un negativo comentarios al sistema. Este ciclo, desde la renina a través de la angiotensina hasta la aldosterona y su bucle de retroalimentación negativa asociado, se conoce como el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Aliskiren es una renina directa inhibidor, disminución de la actividad de la renina plasmática (ARP) e inhibición de la conversión de angiotensinógeno a Ang I. Si aliskiren afecta a otros componentes del SRAA, e.g., ACE o vías no ACE, no se conoce

Todos los agentes que inhiben el SRAA, incluida la renina inhibidores, suprimen el bucle de retroalimentación negativa, lo que conduce a un aumento compensatorio en la concentración plasmática de renina. Cuando este aumento ocurre durante el tratamiento con IECA y ARB, el resultado es un aumento de los niveles de ARP. Durante el tratamiento con aliskiren, sin embargo, el efecto del aumento de los niveles de renina está bloqueado, de modo que La ARP, la Ang I y la Ang II están reducidas, independientemente de que aliskiren se utilice en monoterapia. o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

Amlodipino

Amlodipino es un bloqueante de los canales de calcio dihidropiridina que inhibe el flujo transmembrana de iones de calcio en vascular liso músculo y músculo cardíaco. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une a puntos de unión dihidropiridina y no dihidropiridina. El contráctil los procesos del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del movimiento de iones de calcio extracelulares en estas células a través de iones específicos canal. Amlodipino inhibe el flujo de iones de calcio a través de las membranas celulares selectivamente, con un mayor efecto en las células del músculo liso vascular que en células del músculo cardíaco. Se pueden detectar efectos inotrópicos negativos in vitro pero estos efectos no se han observado en animales intactos a dosis terapéuticas. Suero la concentración de calcio no se ve afectada por el amlodipino. Dentro del pH fisiológico rango, amlodipino es un compuesto ionizado(pKa = 8.6), y su interacción cinética con el receptor del canal de calcio se caracteriza por una tasa gradual de asociación y disociación con el sitio de unión del receptor, lo que resulta en una inicio gradual del efecto.

Amlodipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente en el músculo liso vascular para causar una reducción en vascular periférico resistencia y reducción de la presión arterial.

HCTZ

El mecanismo de acción del efecto antihipertensivo de se desconocen las tiazidas.

HCTZ es un diurético tiazídico. Las tiazidas afectan a la mecanismos tubulares de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, el la acción diurética de HCTZ reduce el volumen plasmático, con los consiguientes aumentos en actividad de la renina plasmática, aumento de la secreción de aldosterona, aumento de la pérdida de potasio y disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona es mediada por angiotensina II, por lo que la coadministración de la producción o función de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociado con estos diuréticos.

FARMACODINAMIA

Amturnide

En un ensayo controlado activo que estableció la la eficacia clínica de Amturnide en pacientes hipertensos, Amturnide fue asociado con una reducción del 34% en la ARP en comparación con una reducción del 63% con aliskiren / amlodipino, reducción del 64% con aliskiren / HCTZ y una elevación del 170% con amlodipino/HCTZ.

Aliskiren

Las reducciones de la ARP en los ensayos clínicos oscilaron entre aproximadamente del 50% al 80%, no fueron dosis-dependientes y no se correlacionaron con reducción de la presión arterial. Las implicaciones clínicas de las diferencias en se desconoce el efecto sobre la ARP.

Amlodipino

Tras la administración de dosis terapéuticas a los pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación que resulta en una reducción de presión arterial en posición supina y de pie. Estas disminuciones en la presión arterial no son acompañado de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o catecolamina plasmática niveles con dosificación crónica. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipino disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en estudios hemodinámicos de pacientes con angina crónica estable, crónica oral la administración de amlodipino en ensayos clínicos no dio lugar a cambios significativos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial en pacientes normotensos con angina

Con administración crónica una vez al día, antihipertensiva la eficacia se mantiene durante al menos 24 horas. Concentraciones plasmáticas correlacionar con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipino también está correlacionada con la altura de elevación pretratamiento, por lo tanto, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica de 105 mmHg a 114 mmHg) tuvo aproximadamente un 50% más de respuesta que pacientes con hipertensión leve (presión diastólica de 90 mmHg a 104 mmHg). Los sujetos normotensos no experimentaron cambios clínicamente significativos en la sangre presión (1 / -2 mmHg).

En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento en la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo sin cambios en la fracción de filtración o proteinuria.

Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, mediciones de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o estimulación) en los pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino tienen generalmente demostró un pequeño aumento en el índice cardíaco sin influencia sobre dP / dt o sobre la presión diastólica final del ventrículo izquierdo o el volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipino no se ha asociado con un resultado negativo efecto inotrópico cuando se administra en el rango de dosis terapéuticas a animales intactos y el hombre, incluso cuando se administra junto con betabloqueantes al hombre. Resultados similares, sin embargo, se han observado en pacientes normales o bien compensados con fallo con agentes que poseen efectos inotrópicos negativos significativos

Amlodipino no modifica la función ganglionar sinoauricular o conducción auriculoventricular en animales intactos o en el hombre. En pacientes con enfermedad crónica angina estable, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente Conducción A-H y H-V y tiempo de recuperación del nódulo sinusal después de la estimulación. Similar se obtuvieron resultados en pacientes tratados con amlodipino y beta-bloqueantes. En ensayos clínicos en los que se administró amlodipino en combinación con betabloqueantes en pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos de los parámetros electrocardiográficos. En ensayos clínicos con pacientes con angina en monoterapia, el tratamiento con amlodipino no alteró intervalos electrocardiográficos o producir grados más altos de bloqueos AV

Amlodipino tiene otras indicaciones además de hipertensión, que se puede encontrar en el prospecto de Norvasc®.

HCTZ

Después de la administración oral de HCTZ, la diuresis comienza en 2 horas, pico en aproximadamente 4 horas, y dura alrededor de 6 a 12 horas.

Interacciones Medicamentosas

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Potenciación de hipotensión ortostática puede ocurrir.

Relajantes del músculo esquelético: Posible aumento capacidad de respuesta a relajantes musculares como los derivados del curare.

Glucósidos digitálicos: Hipopotasemia inducida por tiazidas o la hipomagnesemia puede predisponer al paciente a la toxicidad por digoxina.

Farmacocinética

Absorción y distribución

Amturnide

Tras la administración oral de la combinación fija de aliskiren, amlodipino y HCTZ, las concentraciones máximas se alcanzaron dentro de 1 a 2 horas, 6 a 12 horas y 1 a 4 horas para aliskiren, amlodipino y HCTZ, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de aliskiren, amlodipino y Hctz después de la administración de la combinación fija son similares a cuando se administran como formas de dosificación individuales.

Cuando Amturnida se toma con alimentos, el AUC y la Cmax medios de aliskiren disminuye en un 78% y 89%, respectivamente. No hay impacto de alimentos sobre las exposiciones de amlodipino y HCTZ.

Aliskiren

Aliskiren se absorbe poco (biodisponibilidad 2.5%). Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan dentro de 1 a 3 horas. Cuando se toma con una comida rica en grasas, el AUC medio y La Cmax de aliskiren disminuyó en un 71% y 85% respectivamente. En la clínica ensayos de aliskiren, se administró sin requerir una relación fija de administración a las comidas.

Amlodipino

Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan de 6 a 12 horas después de la administración oral de amlodipino. Biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre el 64% y el 90%. La biodisponibilidad de amlodipino no se altera por la presencia de alimentos.

El volumen aparente de distribución de amlodipino es aproximadamente 21 L / kg. Aproximadamente el 93% del amlodipino circulante se une al plasma proteínas en pacientes hipertensos.

HCTZ

La biodisponibilidad absoluta estimada de HCTZ tras administración oral la administración es de aproximadamente el 70%. Se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas de HCTZ (Cmax) entre 2 y 5 horas después de la administración oral. No existe ningún efecto significativo de los alimentos sobre la biodisponibilidad de HCTZ.

HCTZ se une a la albúmina (40% a 70%) y se distribuye en eritrocitos. Tras la administración oral, hidroclorotiazida plasmática las concentraciones disminuyen biexponencialmente, con una semivida de distribución media de unas 2 horas y una semivida de eliminación de unas 10 horas.

Metabolismo y eliminación

Aliskiren

La semivida efectiva de aliskiren es de 24 horas. Constante los niveles sanguíneos del estado se alcanzan en aproximadamente 7 a 8 días. Alrededor de un cuarto de la la dosis absorbida aparece en la orina como fármaco original. Cuánto de la absorbida se desconoce la dosis metabolizada. Basado en el in vitro estudios, la principal enzima el responsable del metabolismo de aliskiren parece ser CYP3A4. Aliskiren no inhibir las isoenzimas CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A) o inducir CYP3A4.

Transportador: Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) se encontró que el principal sistema de eflujo implicado en la absorción y disposición de aliskiren en estudios preclínicos. El potencial de interacciones medicamentosas en el sitio de Pgp probablemente depende del grado de inhibición de este transportador.

Amlodipino

Amlodipino se convierte ampliamente (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos vía metabolismo hepático, con un 10% del compuesto original y el 60% de los metabolitos excretados en la orina.

La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Estado estacionario los niveles plasmáticos se alcanzan después de la administración de una dosis diaria durante 7 a 8 días.

HCTZ

Aproximadamente el 70% de una dosis de hctz administrada por vía oral es eliminado en la orina como fármaco inalterado.

Interacciones Medicamentosas

Aliskiren

Los efectos de los medicamentos coadministrados en la la farmacocinética de aliskiren, y viceversa, se estudiaron en varios y estudios de dosis múltiples. Medidas farmacocinéticas que indican la magnitud de estas interacciones se presentan en la Figura 1 (impacto de los aliskiren) y Figura 2 (impacto de aliskiren sobre fármacos coadministrados).

Figura 1: el impacto de los medicamentos coadministrados en la Farmacocinética de Aliskiren

* Ketoconazol: no se ha estudiado una dosis de 400 mg una vez al día, pero se espera que aumente aún más los niveles de aliskiren en sangre.

**Ramipril, valsartán, irbesartán: En general, evitar uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARA II, especialmente en pacientes con CrCl inferior a 60 mL / min .

Warfarina: no hubo un efecto clínicamente significativo de dosis única de warfarina 25 mg sobre la farmacocinética de aliskiren.

Figura 2: el impacto de Aliskiren en el Farmacocinética de los medicamentos coadministrados

* Furosemida: los pacientes que reciben furosemida pueden encontrar su los efectos disminuyeron tras iniciar el tratamiento con aliskiren. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de aliskiren (300 mg/día) redujo el AUC plasmático y la Cmax de la dosis oral furosemida (60 mg/día) en un 17% y 27%, respectivamente, y se redujo 24 horas excreción urinaria de furosemida en un 29%. Este cambio en la exposición no dio lugar a diferencia estadísticamente significativa en el volumen total de orina y sodio urinario excreción durante 24 horas. Sin embargo, una disminución transitoria del sodio urinario se observaron efectos en la excreción y el volumen de orina hasta 12 horas cuando furosemida se coadministró con 300 mg/día de aliskiren.

** Ramipril, valsartán: en general, evitar el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARA II, especialmente en pacientes con LCR menos superior a 60 mL / min .

Amlodipino

In vitro los datos en plasma humano indican que amlodipino no tiene ningún efecto sobre la unión a proteínas de digoxina, fenitoína, warfarina y indometacina.

Cimetidina: Administración concomitante de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino.

Zumo de pomelo: Administración conjunta de 240 mL de zumo de pomelo con una dosis oral única de amlodipino 10 mg en 20 sanos los voluntarios no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

Maalox® (antiácido): Administración conjunta del antiácido Maalox con una dosis única de amlodipino no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

Sildenafilo: Una dosis única de 100 mg de sildenafilo en los sujetos con hipertensión esencial no tuvieron efecto sobre la farmacocinética parámetros de amlodipino. Cuando amlodipino y sildenafilo se utilizaron en combinación, cada agente ejerce de forma independiente su propia disminución de la presión arterial efecto.

Atorvastatina: Administración concomitante de múltiples 10 mg dosis de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no dieron lugar a cambio en los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina en estado estacionario.

Digoxina: Administración concomitante de amlodipino con la digoxina no modificó los niveles séricos de digoxina ni el aclaramiento renal de digoxina en voluntarios normales.

Etanol (alcohol): Dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del etanol.

Warfarina: Administración concomitante de amlodipino con la warfarina no modificó el tiempo de respuesta de la warfarina protrombina.

Simvastatina: Administración concomitante de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dieron lugar a un aumento del 77% en exposición a simvastatina en comparación con simvastatina sola.

Inhibidores del CYP3A: Administración concomitante de 180 mg dosis diaria de diltiazem con 5 mg de amlodipino en pacientes hipertensos de edad avanzada dio lugar a un aumento del 60% en la exposición sistémica a amlodipino. Eritromicina la coadministración en voluntarios sanos no modificó significativamente amlodipino exposición sistémica. Sin embargo, inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida.

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Medicamentos que alteran la motilidad gastrointestinal: El la biodisponibilidad de los diuréticos del tipo de las tiazidas puede verse incrementada por los anticolinérgicos agentes (p. ej. atropina, biperideno), aparentemente debido a una disminución motilidad gastrointestinal y tasa de vaciado estomacal. Inverso, los medicamentos procinéticos pueden disminuir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Colestiramina: En una interacción farmacológica dedicada estudio, la administración de colestiramina 2 horas antes de HCTZ dio lugar a un 70% reducción de la exposición a HCTZ. Además, la administración de HCTZ 2 horas antes colestiramina, produjo una reducción del 35% en la exposición a hidroclorotiazida.

Agentes antineoplásicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato): El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción de agentes citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Poblaciones Especiales

Pacientes Pediátricos

La farmacocinética de Amturnide no han sido se investigó en pacientes menores de 18 años.

Pacientes Geriátricos

El impacto del envejecimiento sobre la farmacocinética de aliskiren ha sido evaluar. En comparación con adultos jóvenes (18 a 40 años), aliskiren y Cmax en sujetos de edad avanzada (65 años y mayores) se incrementan en un 57% y 28%, respectivamente. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino disminuye con aumentos resultantes en los niveles plasmáticos máximos, la semivida de eliminación y área bajo la curva de concentración plasmática. Los datos limitados sugieren que el aclaramiento sistémico de HCTZ se reduce tanto en ancianos sanos como hipertensos sujetos comparados con jóvenes voluntarios sanos .

Carrera

Con Amturnide, diferencias farmacocinéticas debido a la raza no han sido estudiados. Las diferencias farmacocinéticas entre negros, Los caucásicos y los japoneses son mínimos con el tratamiento con aliskiren.

Insuficiencia Hepática

La farmacocinética de aliskiren no es significativamente afectado en pacientes con enfermedad hepática leve a grave. Pacientes con trastornos hepáticos insuficiencia han disminuido el aclaramiento de amlodipino con el consiguiente aumento de AUC de aproximadamente 40% a 60%.

Insuficiencia Renal

La farmacocinética de aliskiren se evaluó en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. Tasa y alcance de la exposición (AUC y Cmax) de aliskiren en sujetos con insuficiencia renal correlación consistente con la gravedad de la insuficiencia renal.

La farmacocinética de aliskiren siguientes se evaluó la administración de una dosis oral única de 300 mg en pacientes con Enfermedad Renal terminal (ESRD) sometida a hemodiálisis. Cuando se compara con sujetos sanos emparejados, cambios en la tasa y el grado de exposición a aliskiren (Cmax y AUC) en pacientes con ERT sometidos a hemodiálisis no fueron clínicamente significativo. El tiempo de hemodiálisis no alteró significativamente la farmacocinética de aliskiren en pacientes con ERT.

La farmacocinética de amlodipino no es significativamente influenciado por insuficiencia renal.

En un estudio en individuos con insuficiencia renal, la semivida de eliminación media de HCTZ se duplicó en individuos con insuficiencia renal leve / moderada (30 < CrCl < 90 mL/min) y triplicado en insuficiencia renal grave (CrCl menor o igual a 30 mL/min), en comparación con individuos con función renal normal (CrCl mayor de 90 mL/min) .

Toxicología Y/O Farmacología Animal

Estudios De Toxicología Reproductiva

Estudios Clínicos

Amturnide

Amturnide, se ha estudiado en un estudio doble ciego, ensayo controlado con comparador activo en 1.181 pacientes hipertensos tratados, de los cuales 773 fueron Clasificado como moderadamente hipertenso (pas 160 a 180 mmHg) y 408 como grave hipertenso (pas de 180 a 200 mmHg) basal. La media basal la presión arterial sistólica/diastólica para todos los pacientes aleatorizados fue de aproximadamente 173/105 mmHg. Un total de 61% de los pacientes eran hombres, 19% tenían 65 años o más, El 84% eran caucásicos y el 10% eran negros.

Al inicio del estudio, los pacientes asignados a la los tratamientos combinados recibieron dosis más bajas de su combinación de tratamiento (aliskiren 150 mg más amlodipino 5 mg, aliskiren 150 mg más HCTZ 12.5 mg o amlodipino 5 mg más HCTZ 12.5 mg), mientras que los pacientes asignados al brazo recibió Amturnide aliskiren / HCTZ 150/12.5 mg. Después de 3 días, Amturnide los pacientes fueron titulados a aliskiren / amlodipino / HCTZ 150/5/12.5 mg, mientras que todos los demás pacientes continuaron recibir sus dosis iniciales. Después de 4 semanas, todos los pacientes fueron titulados a sus dosis objetivo completas de aliskiren/amlodipino/HCTZ 300/10/25 mg, aliskiren/amlodipino 300/10, aliskiren/HCTZ 300/25 mg, o amlodipino/HCTZ 10/25 mg

Amturnide se produce una mayor reducción de la presión arterial que hizo cualquiera de los 3 tratamientos de combinación dual (valor de p menos de 0.001 para reducciones de la presión arterial diastólica y sistólica). Las reducciones en presión arterial sistólica/diastólica con Amturnide de 9,9/6.3 mm hg mayor que con aliskiren/HCTZ, 7,2 / 3,6 mmHg mayor que con amlodipino / HCTZ, y 6.6/2,6 mmHg mayor que con aliskiren/amlodipino.

En la severa pacientes hipertensos, Amturnide producido mayores reducciones en la presión arterial que cada una de las 3 combinaciones dobles tratamientos (valor de p inferior a 0,001 para sangre diastólica y sistólica reducciones de presión). Las reducciones de la presión arterial sistólica/diastólica con Amturnide fueron 16.3/8.2 mmHg mayor que con aliskiren/HCTZ, 9.6/4.8 mm hg mayor que con amlodipino / HCTZ, y 11,4 / 4,9 mmHg mayor que con aliskiren/amlodipino.

La distribución de las reducciones de la presión arterial en cada el tratamiento se muestra en la Figura 3 para la presión arterial diastólica y en la Figura 4 para la presión arterial sistólica. Por ejemplo, la Figura 3 muestra que el 50% de los pacientes en Amturnide tenía más de 20.Reducción de 2 mmHg en la presión arterial diastólica en comparación con 18.7 mmHg en la combinación de aliskiren / amlodipino, 12.7 mmHg on combinación de aliskiren / HCTZ, y 15.3 mmHg en la combinación amlodipino/HCTZ. Del mismo modo, la Figura 4 muestra que el 50% de los pacientes en Amturnide tenía más de 36.3 mmHg reducción de la presión arterial sistólica en comparación con 30.8 mmHg on combinación de aliskiren / amlodipino, 28.3 mmHg en la combinación de aliskiren/HCTZ, y 31.0 mmHg en la combinación amlodipino/HCTZ. El curso del tiempo sobre el cual la sangre los efectos de presión desarrollados se muestran en las figuras 5 y 6. Como el juicio no tuvo control placebo, los efectos del tratamiento mostrados en las figuras 3-6 incluyen un placebo efecto de tamaño desconocido

El efecto antihipertensivo de Amturnide fue similar en pacientes con y sin diabetes, pacientes obesos y no obesos, en pacientes 65 y más años de edad y menos de 65 años de edad, y en mujeres y hombres.

Figura 3: Distribución de la presión arterial diastólica Las respuestas en Amturnide y Combinaciones de Dos Fármacos

Figura 4: Distribución de la presión arterial sistólica Las respuestas en Amturnide y Combinaciones de Dos Fármacos

Figura 5: Presión arterial diastólica ambulatoria media en Criterio de valoración por tratamiento y hora del reloj

Figura 6: Presión arterial sistólica ambulatoria media en Criterio de valoración por tratamiento y hora del reloj

No hay pruebas de la Amturnide combinación triple comprimido que demuestra reducciones en el riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión, pero 2 de los componentes, amlodipino y HCTZ, han demostrado tales beneficios.

Aliskiren en pacientes diabéticos tratados con ARA II o IECA (Estudio de altitud)

Pacientes con diabetes con enfermedad renal (definida como por la presencia de albuminuria o TFG reducida) fueron aleatorizados a aliskiren 300 mg diarios (n=4.296) o placebo (n=4.310). Todos los pacientes estaban recibiendo antecedentes terapia con ARA II o IECA. El resultado principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la primer evento de la variable principal compuesta consistente en muerte, muerte súbita resucitada, infarto de miocardio no mortal, no mortal accidente cerebrovascular, hospitalización no planificada por insuficiencia cardíaca, inicio de la etapa terminal renal enfermedad, muerte renal y duplicación de la concentración de creatinina sérica inicio sostenido durante al menos 1 mes. Después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 32 meses, el ensayo se terminó temprano por falta de eficacia. Mayor riesgo de se observó insuficiencia renal, hipotensión e hiperpotasemia en aliskiren en comparación con los pacientes tratados con placebo, como se muestra en la Tabla 2

Tabla 2: incidencia de acontecimientos adversos seleccionados durante la fase de tratamiento en altura

El riesgo de ictus (3,4% aliskiren versus 2,7% placebo) y la muerte (8,4% de aliskiren frente al 8,0% de placebo) también fueron numéricamente mayores en pacientes tratados con aliskiren.

Formas Farmacéuticas Y Concentraciones

Las tabletas son ovaloides convexas con un borde biselado, recubiertos con película y sin ranurar, en las siguientes concentraciones:

Almacenamiento Y Manipulación

Las tabletas son ovaloides convexas con un borde biselado, recubiertos con película y sin ranurar, en las siguientes concentraciones y envases:

Almacenamiento

Almacenar a 25 ° C (77°F), excursiones permitidas a 15°C a 30°C (59°F a 86 ° F) en el envase original.

Proteger del calor y la humedad.

Dispensar en el envase original.

Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey 07936. Revisado: Marzo De 2015