Enviral

Enviral está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en adultos con:

- enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica persistentemente elevados y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis.

- enfermedad hepática descompensada.

Para la enfermedad hepática compensada y descompensada, esta indicación se basa en los datos de ensayos clínicos en pacientes naive con nucleósidos con infección por VHB HBeAg positivo y HBeAg negativo.4 y 5.1.

Envial también está indicado para el tratamiento de la infección crónica por VHB en pacientes pediátricos naive con nucleósidos de 2 a < 18 años de edad con enfermedad hepática compensada que tengan evidencia de replicación viral activa y niveles séricos de ALT persistentemente elevados, o evidencia histológica de inflamación y/o fibrosis de moderada a grave.4 y 5.1.

Enviral está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en adultos con:

- enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica persistentemente elevados y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis.

- enfermedad hepática descompensada

Para la enfermedad hepática compensada y descompensada, esta indicación se basa en los datos de ensayos clínicos en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos con infección HBeAg positiva y HBeAg negativa por VHB.4 y 5.1.

También está indicado para el tratamiento de la infección crónica por VHB en pacientes pediátricos de 2 a 18 años de edad sin tratamiento previo con nucleósidos con enfermedad hepática compensada que tengan evidencia de replicación viral activa y niveles séricos de ALT persistentemente elevados, o evidencia histológica de inflamación y/o fibrosis de moderada a grave.4 y 5.1.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la infección crónica por hepatitis B.

Se recomienda enjuiciar la cuchara dosificadora con agua después de cada dosis diaria.

Posología

Enfermedad hepática compensada

Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: la dosis recomendada en adultos es de 0,5 mg una vez al día, con o sin alimentos.

Pacientes refractarios a lamivudina (es decir, con evidencia de viremia durante el tratamiento con lamivudina o la presencia de mutaciones de resistencia a lamivudina [LVDr]): la dosis recomendada en adultos es de 1 mg una vez al día, que debe tomarse con el estómago vacío (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de una comida). En presencia de mutaciones LVDr, se debe considerar el uso combinado de entecavir más un segundo agente antiviral (que no comparte resistencia cruzada ni con lamivudina ni con entecavir) con preferencia a la monoterapia con entecavir.

Enfermedad hepática descompensada

La dosis recomendada para pacientes adultos con enfermedad hepática descompensada es de 1 mg una vez al día, que debe tomarse con el estómago vacío (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de una comida).1.

Duración del tratamiento

Se desconoce la duración óptima del tratamiento. La interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera::

- En pacientes adultos HBeAg positivos, el tratamiento debe administrarse al menos hasta 12 meses después de alcanzar la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y pérdida de ADN del VHB con detección de anti-HBe en dos muestras séricas consecutivas con al menos 3-6 meses de diferencia) o hasta la seroconversión de HBs o

- En pacientes adultos HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Con el tratamiento prolongado durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para confirmar que continuar el tratamiento seleccionado sigue siendo apropiado para el paciente.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda interrumpir el tratamiento.

Población pediátrica

La decisión de tratar a pacientes pediátricos debe basarse en una cuidadosa consideración de las necesidades individuales del paciente y con referencia a las guías de tratamiento pediátrico actuales, incluido el valor de la información histológica basal. Los beneficios de la supresión virológica a largo plazo con el tratamiento continuado deben sopesarse frente al riesgo de tratamiento prolongado, incluyendo la aparición de virus de hepatitis B resistentes.

La ALT sérica debe elevarse persistentemente durante al menos 6 meses antes del tratamiento en pacientes pediátricos con enfermedad hepática compensada debida a hepatitis B crónica HBeAg positiva, y durante al menos 12 meses en pacientes con enfermedad HBeAg negativa.

La dosis recomendada una vez al día en pacientes pediátricos que pesen al menos 10 kg se presenta en la siguiente tabla. Los pacientes se pueden dosificar con o sin alimentos. La solución oral debe utilizarse en pacientes con un peso corporal inferior a 32,6 kg. A los pacientes pediátricos con un peso corporal de al menos 32,6 kg se les deben administrar 10 ml (0,5 mg) de la solución oral o un comprimido de 0,5 mg una vez al día.

^Naciones El peso corporal debe redondearse a 0,1 kg.

^b Los niños con un peso corporal de al menos 32,6 kg deben recibir 10,0 ml (0,5 mg) de solución oral o un comprimido de 0,5 mg una vez al día.

Duración del tratamiento en pacientes pediátricos

Se desconoce la duración óptima del tratamiento.).

Género y raza: no es necesario ajustar la dosis en función del sexo o la raza.

Insuficiencia Renal: el aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml / min, incluidos aquellos en hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPCA). Se recomienda una reducción de la dosis diaria utilizando la solución oral Enviral, tal y como se detalla en la tabla. Como alternativa, en caso de que la solución oral no esté disponible, la dosis se puede ajustar aumentando el intervalo de dosificación, también se muestra en la tabla. Las modificaciones de dosis propuestas se basan en la extrapolación de Datos limitados, y su seguridad y eficacia no han sido evaluadas clínicamente. Por lo tanto, se debe monitorear estrechamente la respuesta virológica

** en los días de hemodiálisis, administrar entecavir después de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Forma de administración

Enviral debe tomarse por vía oral.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la infección crónica por hepatitis B.

Posología

Enfermedad hepática compensada

Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: la dosis recomendada en adultos es de 0,5 mg una vez al día, con o sin alimentos.

Pacientes refractarios a lamivudina (es decir, con evidencia de viremia durante el tratamiento con lamivudina o la presencia de mutaciones de resistencia a lamivudina [LVDr]): la dosis recomendada en adultos es de 1 mg una vez al día, que debe tomarse con el estómago vacío (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de una comida). En presencia de mutaciones LVDr, se debe considerar el uso combinado de Enviral más un segundo agente antiviral (que no comparte resistencia cruzada ni con lamivudina ni con Enviral) con preferencia a la monoterapia Enviral.

Enfermedad hepática descompensada

La dosis recomendada para pacientes adultos con enfermedad hepática descompensada es de 1 mg una vez al día, que debe tomarse con el estómago vacío (más de 2 horas antes y más de 2 horas después de una comida).1.

Duración del tratamiento

Se desconoce la duración óptima del tratamiento. La interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera::

- En pacientes adultos HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Con el tratamiento prolongado durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para confirmar que continuar el tratamiento seleccionado sigue siendo apropiado para el paciente.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda interrumpir el tratamiento.

Población pediátrica

Para una dosificación adecuada en la población pediátrica, se dispone de comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg de Enviral y para dosis inferiores a 0,5 mg puede estar disponible una solución oral.

La decisión de tratar a pacientes pediátricos debe basarse en una cuidadosa consideración de las necesidades individuales del paciente y con referencia a las guías de tratamiento pediátrico actuales, incluido el valor de la información histológica basal. Los beneficios de la supresión virológica a largo plazo con el tratamiento continuado deben sopesarse frente al riesgo de tratamiento prolongado, incluyendo la aparición de virus de hepatitis B resistentes.

La ALT sérica debe elevarse persistentemente durante al menos 6 meses antes del tratamiento en pacientes pediátricos con enfermedad hepática compensada debida a hepatitis B crónica HBeAg positiva, y durante al menos 12 meses en pacientes con enfermedad HBeAg negativa.

Pacientes pediátricos con un peso corporal de al menos 32,6 kg:

A los pacientes pediátricos con un peso corporal de al menos 32,6 kg se les debe administrar una dosis diaria de un comprimido de 0,5 mg, con o sin alimentos. Puede estar disponible una solución oral para pacientes con un peso corporal inferior a 32,6 kg.

Duración del tratamiento en pacientes pediátricos

Se desconoce la duración óptima del tratamiento. De acuerdo con las guías de práctica pediátrica actuales, la interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera::

- En pacientes pediátricos HBeAg positivos, el tratamiento debe administrarse durante al menos 12 meses después de lograr seroconversión indetectable de ADN del VHB y HBeAg (pérdida de HBeAg y detección anti-HBe en dos muestras séricas consecutivas con un intervalo de al menos 3-6 meses) o hasta seroconversión de HBs o pérdida de eficacia. Los niveles séricos de ALT y ADN del VHB deben monitorizarse regularmente después de la interrupción del tratamiento.

- En pacientes pediátricos HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse hasta la seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia.

No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes pediátricos con insuficiencia renal o hepática.

Anciano: no es necesario ajustar la dosis en función de la edad.).

Género y raza: no es necesario ajustar la dosis en función del sexo o la raza

Insuficiencia Renal: el aclaramiento de Envial disminuye con la disminución del aclaramiento de creatinina. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml / min, incluidos aquellos en hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPCA). Se recomienda una reducción de la dosis diaria utilizando la solución oral Enviral, tal y como se detalla en la tabla. Como alternativa, en caso de que la solución oral no esté disponible, la dosis se puede ajustar aumentando el intervalo de dosificación, también se muestra en la tabla. Las modificaciones de dosis propuestas se basan en la extrapolación de Datos limitados, y su seguridad y eficacia no han sido evaluadas clínicamente. Por lo tanto, se debe monitorear estrechamente la respuesta virológica

* para dosis < 0,5 mg, se recomienda Enviral solución oral.

** en los días de hemodiálisis, administrar envío después de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Forma de administración

Enviral debe tomarse por vía oral.

Insuficiencia Renal: se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.1).

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis: se han notificado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), a veces mortales, generalmente asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de análisis de nucleósidos. Como entecavir es un análisis de nucleósidos, no se puede excluir este riesgo. El tratamiento con análisis de nucleósidos debe interrumpirse cuando se produzca un aumento rápido de los niveles de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. Los síntomas digestivos benignos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal, pueden ser indicadores del desarrollo de acidosis láctica. Los casos graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, insuficiencia hepática / esteatosis hepática, insuficiencia renal y niveles más altos de lactato sérico. Se debe tener precaución cuando se prescriben análisis de nucleósidos a cualquier paciente (especialmente mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Se debe realizar un seguimiento estrecho de estos pacientes

Para diferenciar entre las elevaciones de las aminotransferasas debidas a la respuesta al tratamiento y los aumentos potencialmente relacionados con la acidosis láctica, los médicos deben asegurarse de que los cambios en la ALT se asocian con mejoras en otros marcadores de laboratorio de la hepatitis B crónica.

Resistencia y precuciones específicas para pacientes refractarios a lamivudina: las mutaciones en la polimerasa del VHB que codifican sustituciones de resistencia a lamivudina pueden conducir a la aparición posterior de sustituciones secundarias, incluyendo aquellas asociadas con resistencia asociada a entecavir (ETVr). En un pequeño porcentaje de pacientes refractarios a lamivudina, las sustituciones ETVr en los residuos rtT184, rtS202 o rtM250 estaban presentes al inicio. Los pacientes con VHB resistente a lamivudina tienen un mayor riesgo de desarrollar resistencia posterior a entecavir que los pacientes sin resistencia a lamivudina. La probabilidad acumulada de aparición de resistencia genotípica a entecavir después de 1, 2, 3, 4 y 5 años de tratamiento en los estudios refractarios a lamivudina fue 6%, 15%, 36%, 47% y 51%, respectivamente. Se debe monitorear frecuentemente la respuesta virológica en la población refractaria a lamivudina y se deben realizar pruebas de resistencia adecuadas. En pacientes con una respuesta virológica subóptima después de 24 semanas de tratamiento con entecavir, se debe considerar una modificación del tratamiento. Al iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes documentados de VHB resistente a lamivudina, se debe considerar el uso combinado de entecavir más un segundo agente antiviral (que no comparte resistencia cruzada ni con lamivudina ni con entecavir) con preferencia a la monoterapia con entecavir.

El VHB preexistente resistente a lamivudina se asocia con un aumento del riesgo de resistencia posterior a entecavir independientemente del grado de enfermedad hepática, en pacientes con enfermedad hepática descompensada, el avance virológico puede estar asociado con complicaciones clínicas graves de la enfermedad hepática subyacente. Por lo tanto, en pacientes con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina, se debe considerar el uso combinado de entecavir más un segundo agente antiviral (que no comparte resistencia cruzada ni con lamivudina ni con entecavir) con preferencia a la monoterapia con entecavir.

Población pediátrica: Se observó una menor tasa de respuesta virológica (ADN del VHB < 50 UI / ml) en pacientes pediátricos con un valor basal de ADN del VHB > 8,0 log₁₀ UI/ml. Entecavir sólo debe utilizarse en estos pacientes si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el niño (por ejemplo, resistencia). Dado que algunos pacientes pediátricos pueden requerir un tratamiento a largo plazo o incluso de por vida de la hepatitis B crónica activa, se debe considerar el impacto de entecavir en las futuras opciones de tratamiento.

Equipos de laboratorio: se debe evaluar cuidadosamente la función renal antes y durante el tratamiento con entecavir en receptores de trasplante hepático que estén recibiendo ciclosporina o tacrolimus.

Coinfección con hepatitis C O D: no hay datos sobre la eficacia de entecavir en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C O D.

Pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH) / VHB que no reciben tratamiento antirretroviral concomitante: entecavir no se ha evaluado en pacientes coinfectados con VIH/VHB que no reciben simultáneamente un tratamiento eficaz contra el VIH. Se ha observado la aparición de resistencia al VIH cuando entecavir se utilizó para tratar la infección crónica por hepatitis B en pacientes con infección por VIH que no recibían terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Por lo tanto, el tratamiento con entecavir no debe utilizarse en pacientes coinfectados con VIH/VHB que no estén recibiendo TARGA. Entecavir no se ha estudiado como tratamiento para la infección por VIH y no se recomienda para este uso.

Pacientes coinfectados con VIH / VHB que reciben tratamiento antirretroviral concomitante: entecavir se ha estudiado en 68 adultos con coinfección por VIH/VHB que recibían un régimen TARGA que contenía lamivudina. No se dispone de datos sobre la eficacia de entecavir en pacientes HBeAg negativos coinfectados con VIH. Existen datos limitados sobre pacientes coinfectados con VIH que tienen recuentos bajos de células CD4 (<200 células / mm³).

General: se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que el tratamiento con entecavir reduzca el riesgo de transmisión del VHB y, por lo tanto, se deben seguir tomando las precuciones adecuadas.

Maltitol: Enviral solución oral contiene maltitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento. Los comprimidos Enviral no contienen maltitol y pueden ser tomados por pacientes con intolerancia a la fructosa.

Parahidroxibenzoatos: La solución oral Enviral contiene los conservantes metilhidroxibenzoato y propilhidroxibenzoato, que pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Insuficiencia Renal: se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Las modificaciones de dosis propuestas se basan en la extrapolación de Datos limitados, y su seguridad y eficacia no han sido evaluadas clínicamente. Por lo tanto, la respuesta virológica debe monitorizarse estrechamente.

Exacerbaciones de la hepatitis: las exacerbaciones espontáneas en la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos transitorios de la ALT sérica. Tras iniciar el tratamiento antiviral, la ALT sérica puede aumentar en algunos pacientes a medida que disminuyan los niveles séricos de ADN del VHB. Entre los pacientes tratados con Enviral, las exacerbaciones durante el tratamiento tuvieron una mediana de tiempo de inicio de 4-5 semanas. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de ALT sérica generalmente no van acompañados de un aumento de las concentraciones de bilirrubina sérica o descomposición hepática. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática tras la exacerbación de la hepatitis, por lo que deben ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento

También se han notificado casos de exacerbación aguda de la hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento contra la hepatitis B. las exacerbaciones posteriores al tratamiento generalmente se asocian con un aumento del ADN del VHB, y la mayoría parece ser autolimitada. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves, incluyendo muertes.

Entre los pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos tratados con Enviral, la mediana de tiempo hasta el inicio de las exacerbaciones después del tratamiento fue de 23-24 semanas, y la mayoría se notificaron en pacientes HBeAg negativos. Se debe monitorear la función hepática a intervalos repetidos con seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento contra la hepatitis B. Si procede, puede justificarse la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B.

Pacientes con enfermedad hepática descompensada: se ha observado una mayor tasa de acontecimientos adversos hepáticos graves (independientemente de la causalidad) en pacientes con enfermedad hepática descompensada, en particular en aquellos con enfermedad de Clase C de Child-Turcotte-Pugh (CTP), en comparación con las tasas en pacientes con función hepática compensada.1).

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis: se han notificado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), a veces mortales, generalmente asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de análisis de nucleósidos. Como Enviral es un análisis nucleósido, no se puede excluir este riesgo. El tratamiento con análisis de nucleósidos debe interrumpirse cuando se produzca un aumento rápido de los niveles de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida. Los síntomas digestivos benignos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal, pueden ser indicadores del desarrollo de acidosis láctica. Los casos graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, insuficiencia hepática / esteatosis hepática, insuficiencia renal y niveles más altos de lactato sérico. Se debe tener precaución cuando se prescriben análisis de nucleósidos a cualquier paciente (especialmente mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Se debe realizar un seguimiento estrecho de estos pacientes

Para diferenciar entre las elevaciones de las aminotransferasas debidas a la respuesta al tratamiento y los aumentos potencialmente relacionados con la acidosis láctica, los médicos deben asegurarse de que los cambios en la ALT se asocian con mejoras en otros marcadores de laboratorio de la hepatitis B crónica.

Resistencia y precuciones específicas para pacientes refractarios a lamivudina: las mutaciones en la polimerasa del VHB que codifican las sustituciones de resistencia a lamivudina pueden conducir a la aparición posterior de sustituciones secundarias, incluyendo aquellas asociadas con resistencia Enviral (ETVr). En un pequeño porcentaje de pacientes refractarios a lamivudina, las sustituciones ETVr en los residuos rtT184, rtS202 o rtM250 estaban presentes al inicio. Los pacientes con VHB resistente a lamivudina tienen un mayor riesgo de desarrollar resistencia Enviral posterior que los pacientes sin resistencia a lamivudina. La probabilidad acumulada de aparición de resistencia ambiental genotípica después de 1, 2, 3, 4 y 5 años de tratamiento en los estudios refractarios a lamivudina fue 6%, 15%, 36%, 47% y 51%, respectivamente. Se debe monitorear frecuentemente la respuesta virológica en la población refractaria a lamivudina y se deben realizar pruebas de resistencia adecuadas. En pacientes con una respuesta virológica subóptima después de 24 semanas de tratamiento con envío, se debe considerar una modificación del tratamiento. Al iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes documentados de VHB resistente a lamivudina, se debe considerar el uso combinado de Enviral más un segundo agente antiviral (que no comparte resistencia cruzada con lamivudina o Enviral) con preferencia a la monoterapia Enviral

El VHB preexistente resistente a lamivudina se asocia con un aumento del riesgo de resistencia ambiental posterior independientemente del grado de enfermedad hepática, en pacientes con enfermedad hepática descompensada, el avance virológico puede estar asociado con complicaciones clínicas graves de la enfermedad hepática subyacente. Por lo tanto, en pacientes con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina, se debe considerar el uso combinado de Enviral más un segundo agente antiviral (que no comparte resistencia cruzada ni con lamivudina ni con Enviral) con preferencia a la monoterapia Enviral.

Población pediátrica: Se observó una menor tasa de respuesta virológica (ADN del VHB < 50 UI / ml) en pacientes pediátricos con un valor basal de ADN del VHB > 8,0 log₁₀ UI/ml. Solo debe utilizarse en estos pacientes si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el niño (por ejemplo, resistencia). Dado que algunos pacientes pediátricos pueden requerir un tratamiento a largo plazo o incluso de por vida de la hepatitis B crónica activa, se debe considerar el impacto de Enviral en las futuras opciones de tratamiento.

Equipos de laboratorio: se debe evaluar cuidadosamente la función renal antes y durante el tratamiento con Enviral en receptores de trasplante hepático que estén recibiendo ciclosporina o tacrolimus.

Coinfección con hepatitis C O D: no hay datos sobre la eficacia de Enviral en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C o D.

Pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH) / VHB que no reciben tratamiento antirretroviral concomitante: Envial no se ha evaluado en pacientes coinfectados con VIH/VHB que no reciben simultáneamente un tratamiento eficaz contra el VIH. Se ha observado la aparición de resistencia al VIH cuando Enviral se utilizó para tratar la infección crónica por hepatitis B en pacientes con infección por VIH que no recibían terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Por lo tanto, el tratamiento con Enviral no debe utilizarse en pacientes coinfectados con VIH/VHB que no estén recibiendo TARGA. Enviral no se ha estudiado como tratamiento para la infección por VIH y no se recomienda para este uso.

Pacientes coinfectados con VIH / VHB que reciben tratamiento antirretroviral concomitante: Enviral se ha estudiado en 68 adultos con coinfección por VIH/VHB que recibían un régimen TARGA que contenía lamivudina. No se dispone de datos sobre la eficacia de envío en pacientes HBeAg negativos coinfectados con VIH. Existen datos limitados sobre pacientes coinfectados con VIH que tienen recuentos bajos de células CD4 (<200 células / mm³).

General: se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que el tratamiento con Enviral reduzca el riesgo de transmisión del VHB y, por lo tanto, se deben tomar las precuciones adecuadas.

Lactosa: este medicamento contiene lactosa monohidrato.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

A. Resumen del perfil de seguridad

En ensayos clínicos en pacientes con enfermedad hepática compensada, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier gravedad con al menos una posible relación con entecavir fueron cefalea (9%), fatiga (6%), mareo (4%) y náuseas (3%).c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

B. tabla de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basa en la experiencia de la vigilancia postcomercialización y en cuatro ensayos clínicos en los que 1.720 pacientes con infección crónica por hepatitis B y enfermedad hepática compensada recibieron tratamiento doble ciego con entecavir (n = 862) o lamivudina (n = 858) durante un máximo de 107 semanas. En estos estudios, los perfiles de seguridad, incluyendo anomalías de laboratorio, fueron comparables para entecavir 0,5 mg al día (679 pacientes HBeAg positivos o negativos sin tratamiento previo con nucleósidos tratados durante una mediana de 53 semanas), entecavir 1 mg al día (183 pacientes refractarios a lamivudina tratados durante una mediana de 69 semanas) y lamivudina

Las reacciones adversas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con entecavir se enumeran por sistema de clasificación de órganos. De frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras(> 1/10,000 a < 1/1,000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se han notificado casos de acidosis láctica, a menudo en asociación con descomposición hepática, otras enfermedades graves o exposiciones a fármacos.

Tratamiento más allá de 48 semanas: el tratamiento continuado con entecavir durante una mediana de duración de 96 semanas no reveló ninguna nueva señal de seguridad.

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Anomalías en las pruebas de laboratorio: En ensayos clínicos con pacientes no tratados previamente con nucleósidos, el 5% presentó elevaciones de ALT > 3 veces el valor basal, y < 1% presentó elevaciones de ALT > 2 veces el valor basal junto con bilirrubina total > 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y > 2 veces el valor basal. Se observaron niveles de albúmina < 2,5 g/dl en < 1% de los pacientes , niveles de amilasa > 3 veces el valor basal en el 2%, niveles de lipasa > 3 veces el valor basal en el 11% y plaquetas < 50.000 / mm³ en < 1%.

En ensayos clínicos con pacientes refractarios a lamivudina, el 4% presentó elevaciones de ALT > 3 veces el valor basal, y < 1% presentó elevaciones de ALT > 2 veces el valor basal junto con bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces el valor basal. Se produjeron niveles de amilasa > 3 veces el valor basal en el 2% de los pacientes, niveles de lipasa > 3 veces el valor basal en el 18% y plaquetas < 50.000 / mm³ en < 1%.

Problemas de salud durante el tratamiento: en estudios con pacientes naive con nucleósidos, durante el tratamiento se produjeron elevaciones de ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces el valor basal en el 2% de los pacientes tratados con entecavir frente al 4% de los pacientes tratados con lamivudina. En estudios con pacientes refractarios a lamivudina, durante el tratamiento se produjeron elevaciones de ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces el valor basal en el 2% de los pacientes tratados con entecavir frente al 11% de los pacientes tratados con lamivudina. Entre los pacientes tratados con entecavir, las elevaciones de ALT durante el tratamiento tuvieron una mediana de tiempo hasta el inicio de 4-5 semanas, generalmente se resolvieron con el tratamiento continuado y, en la mayoría de los casos, se asociaron con un valor > 2 log₁₀/ ml reducción de la carga viral que precedió o coincidió con la elevación de ALT. Se recomienda la monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento.

Exacerbaciones tras la interrupción del tratamiento: se han notificado exacerbaciones agudas de la hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento con el virus de la hepatitis B, incluyendo el tratamiento con entecavir. En ensayos en pacientes naive con nucleósidos, el 6% de los pacientes tratados con entecavir y el 10% de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron elevaciones de ALT (>10 veces el LSN y > 2 veces La referencia [mínimo basal o última medición al final de la dosis]) durante el seguimiento post-tratamiento. Entre los pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos tratados con entecavir, las elevaciones de ALT tuvieron una mediana de tiempo hasta el inicio de 23-24 semanas, y el 86% (24/28) de las elevaciones de ALT ocurrieron En pacientes HBeAg negativos. En estudios en pacientes refractarios a lamivudina, con un número limitado de pacientes en seguimiento, el 11% de los pacientes tratados con entecavir y ningún paciente tratado con lamivudina desarrollaron elevaciones de ALT durante el seguimiento post-tratamiento

En los ensayos clínicos se interrumpió el tratamiento con entecavir si los pacientes alcanzaban una respuesta preespecífica. Si se interrumpe el tratamiento sin tener en cuenta la respuesta al tratamiento, la tasa de elevaciones de ALT después del tratamiento podría ser mayor.

d. Población Pediátrica

La seguridad de entecavir en pacientes pediátricos de 2 a < 18 años de edad se basa en dos ensayos clínicos en curso en sujetos con infección crónica por VHB, un ensayo farmacocinético de fase 2 (Estudio 028) y un ensayo de fase 3 (Estudio 189).)

E. otras poblaciones especiales

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada: el perfil de seguridad de entecavir en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó en un estudio comparativo, abierto y aleatorio en el que los pacientes recibieron tratamiento con entecavir 1 mg / día (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg / día (N = 89) (estudio 048). En relación con las reacciones adversas indicadas en la Sección b. Tabla de reacciones adversas, se observó una reacción adversa adicional [disminución del bicarbonato en sangre (2%)] en pacientes tratados con entecavir hasta la semana 48. La tasa de mortalidad acumulada en el estudio fue del 23% (23/102), y las causas de muerte fueron generalmente relacionadas con el hígado, como se esperaba en esta población. La tasa acumulada de carcinoma hepatocelular (CHC) en el estudio fue del 12% (12/102). Las reacciones adversas graves fueron generalmente hepáticas, con una frecuencia acumulada en el estudio de 69%. Los pacientes con una puntuación CTP basal alta tenían un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves

Anormalidades en las pruebas de laboratorio: Hasta la semana 48 entre los pacientes tratados con entecavir con enfermedad hepática descompensada, ninguno tuvo elevaciones de ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces el valor basal, y el 1% de los pacientes tuvieron elevaciones de ALT > 2 veces el valor basal junto con bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces el valor basal. Se observaron niveles de albúmina < 2,5 g/dl en el 30% de los pacientes, niveles de lipasa > 3 veces el valor basal en el 10% y plaquetas < 50.000 / mm³ en un 20%.

Experiencia en pacientes coinfectados con VIH: el perfil de seguridad de entecavir en un número limitado de pacientes coinfectados con VIH/VHB en regímenes de TARGA (terapia antirretroviral de gran actividad) que contenían lamivudina fue similar al perfil de seguridad en pacientes con VHB monoinfectados.

Sexo / edad: no hubo diferencias aparentes en el perfil de seguridad de entecavir con respecto al sexo (‰25% mujeres en los ensayos clínicos) o edad (‰5% de pacientes > 65 años de edad).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de:

Sistema De Tarjeta Amarilla

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

A. Resumen del perfil de seguridad

En ensayos clínicos en pacientes con enfermedad hepática compensada, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier gravedad con al menos una posible relación con Enviral fueron cefalea (9%), fatiga (6%), mareo (4%) y nauseas (3%).c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

B. tabla de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basa en la experiencia de la vigilancia postcomercialización y en cuatro ensayos clínicos en los que 1.720 pacientes con infección crónica por hepatitis B y enfermedad hepática compensada recibieron tratamiento doble ciego con Enviral (n = 862) o lamivudina (n = 858) durante un máximo de 107 semanas. En estos estudios, los perfiles de seguridad, incluyendo anomalías de laboratorio, fueron comparables para Enviral 0,5 mg al día (679 pacientes HBeAg positivos o negativos sin tratamiento previo con nucleósidos tratados durante una mediana de 53 semanas), Enviral 1 mg al día (183 pacientes refractarios a lamivudina tratados durante una mediana de 69 semanas) y lamivudina

Las reacciones adversas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con Enviral se enumeran por sistema de clasificación de órganos. De frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se han notificado casos de acidosis láctica, a menudo en asociación con descomposición hepática, otras enfermedades graves o exposiciones a fármacos.

Tratamiento más allá de 48 semanas: el tratamiento continuado con Enviral durante una mediana de duración de 96 semanas no reveló ninguna nueva señal de seguridad.

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Anomalías en las pruebas de laboratorio: En ensayos clínicos con pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, el 5% presentó elevaciones de ALT > 3 veces el valor basal, y < 1% presentó elevaciones de ALT > 2 veces el valor basal junto con bilirrubina total > 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y > 2 veces el valor basal. Se observaron niveles de albúmina < 2,5 g/dl en < 1% de los pacientes , niveles de amilasa > 3 veces el valor basal en el 2%, niveles de lipasa > 3 veces el valor basal en el 11% y plaquetas < 50.000 / mm³ en < 1%.

En ensayos clínicos con pacientes refractarios a lamivudina, el 4% presentó elevaciones de ALT > 3 veces el valor basal, y < 1% presentó elevaciones de ALT > 2 veces el valor basal junto con bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces el valor basal. Se produjeron niveles de amilasa > 3 veces el valor basal en el 2% de los pacientes, niveles de lipasa > 3 veces el valor basal en el 18% y plaquetas < 50.000 / mm³ en < 1%.

Problemas de salud durante el tratamiento: en estudios con pacientes no tratados con nucleósidos, durante el tratamiento se produjeron elevaciones de ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces el valor basal en el 2% de los pacientes tratados con Enviral frente al 4% de los pacientes tratados con lamivudina. En estudios con pacientes refractarios a lamivudina, durante el tratamiento se produjeron elevaciones de ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces el valor basal en el 2% de los pacientes tratados con Enviral frente al 11% de los pacientes tratados con lamivudina. Entre los pacientes tratados con Enviral, las elevaciones de ALT durante el tratamiento tuvieron una mediana de tiempo hasta el inicio de 4-5 semanas, generalmente se resolvieron con el tratamiento continuado y, en la mayoría de los casos, se asociaron a > 2 log₁₀/ ml reducción de la carga viral que precedió o coincidió con la elevación de ALT. Se recomienda la monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento.

Exacerbaciones tras la interrupción del tratamiento: se han notificado exacerbaciones agudas de la hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento con el virus de la hepatitis B, incluyendo el tratamiento con. En los ensayos en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, el 6% de los pacientes tratados con Enviral y el 10% de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron elevaciones de ALT (>10 veces el LSN y > 2 veces La referencia [mínimo basal o última medición al final de la dosis]) durante el seguimiento post-tratamiento. Entre los pacientes no tratados con nucleósidos tratados con Enviral, las elevaciones de ALT tuvieron una mediana de tiempo hasta el inicio de 23-24 semanas, y el 86% (24/28) de las elevaciones de ALT ocurrieron En pacientes HBeAg negativos. En estudios en pacientes refractarios a lamivudina, con un número limitado de pacientes en seguimiento, el 11% de los pacientes tratados con Enviral y ningún paciente tratado con lamivudina desarrollaron elevaciones de ALT durante el seguimiento post-tratamiento

En los ensayos clínicos, el tratamiento con Enviral se interrumpió si los pacientes alcanzaban una respuesta preespecífica. Si se interrumpe el tratamiento sin tener en cuenta la respuesta al tratamiento, la tasa de elevaciones de ALT después del tratamiento podría ser mayor.

d. Población Pediátrica

La seguridad de Enviral en pacientes pediátricos de 2 a < 18 años de edad se basa en dos ensayos clínicos en curso en sujetos con infección crónica por VHB, un ensayo farmacocinético de fase 2 (Estudio 028) y un ensayo de fase 3 (Estudio 189).).

E. otras poblaciones especiales

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada: el perfil de seguridad de Enviral en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó en un estudio comparativo, abierto y aleatorio en el que los pacientes recibieron tratamiento con Enviral 1 mg / día (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg / día (N = 89) (estudio 048). En relación con las reacciones adversas indicadas en la Sección b. Tabla de reacciones adversas, se observó una reacción adversa adicional [disminución del bicarbonato en sangre (2%)] en pacientes tratados con Enviral hasta la semana 48. La tasa de mortalidad acumulada en el estudio fue del 23% (23/102), y las causas de muerte fueron generalmente relacionadas con el hígado, como se esperaba en esta población. La tasa acumulada de carcinoma hepatocelular (CHC) en el estudio fue del 12% (12/102). Las reacciones adversas graves fueron generalmente hepáticas, con una frecuencia acumulada en el estudio de 69%. Los pacientes con una puntuación CTP basal alta tenían un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves

Anormalidades en las pruebas de laboratorio: Hasta la semana 48 entre los pacientes tratados con Enviral con enfermedad hepática descompensada, ninguno tuvo elevaciones de ALT > 10 veces el LSN y > 2 veces el valor basal, y el 1% de los pacientes tuvieron elevaciones de ALT > 2 veces el valor basal junto con bilirrubina total > 2 veces el LSN y > 2 veces el valor basal. Se observaron niveles de albúmina < 2,5 g/dl en el 30% de los pacientes, niveles de lipasa > 3 veces el valor basal en el 10% y plaquetas < 50.000 / mm³ en un 20%.

Experiencia en pacientes coinfectados con VIH: el perfil de seguridad de envío en un número limitado de pacientes coinfectados con VIH/VHB en regímenes de TARGA (terapia antirretroviral de gran actividad) que contenían lamivudina fue similar al perfil de seguridad en pacientes con VHB monoinfectados.

Sexo / edad: no hubo diferencias aparentes en el perfil de seguridad de envío con respecto al sexo (‰25% de mujeres en los ensayos clínicos) o la edad (‰5% de pacientes > 65 años de edad).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de notificación incluido en el sistema de Tarjeta amarilla

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

La experiencia sobre sobredosis de entecavir notificada en pacientes es limitada. Los sujetos sanos que recibieron hasta 20 mg / día durante un máximo de 14 días y dosis únicas de hasta 40 mg no presentaron reacciones adversas inesperadas. Si se produce una sobredosis, se debe controlar al paciente para detectar signos de toxicidad y administrarle el tratamiento de soporte estándar que sea necesario.

La experiencia de sobredosis con Enviral notificada en pacientes es limitada. Los sujetos sanos que recibieron hasta 20 mg / día durante un máximo de 14 días y dosis únicas de hasta 40 mg no presentaron reacciones adversas inesperadas. Si se produce una sobredosis, se debe controlar al paciente para detectar signos de toxicidad y administrarle el tratamiento de soporte estándar que sea necesario.

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa

Código ATC: J05AF10

Mecanismo de acción: entecavir, un análisis del nucleósido de guanosina con actividad frente a la polimerasa del VHB, se fosforila eficazmente a la forma activa trifosfato (TP), que tiene una semivida intracelular de 15 horas. Compitiendo con el sustrato natural deoxiguanosina TP, entecavir-TP inhibe funcionalmente las 3 Actividades de la polimerasa viral: (1) cebado de la polimerasa del VHB, (2) transcripción inversa del ADN de la hebra negativa del ARN mensajero pregenómico, y (3) síntesis de la hebra positiva del ADN del VHB. Entecavir-TP K_me para la polimerasa de ADN del VHB es 0.0012 μM. Entecavir-TP es un inhibidor débil de las polimerasas de ADN celular α, Î2, y Î con K_me valores de 18 a 40 µm. Además, las exposiciones elevadas de entecavir no tuvieron efectos adversos relevantes sobre la polimerasa Î3 o la síntesis de ADN mitocondrial en células HepG2 (K_me > 160 µm).

Actividad Antiviral: entecavir inhibió la síntesis de ADN del VHB (reducción del 50%, CE₅₀) a una concentración de 0,004 µm en células HepG2 humanas transfectadas con VHB de tipo salvaje. La mediana de la CE₅₀ el valor de entecavir frente al VHB LVDr (rtl180m y rtM204V) fue de 0,026 µm (rango 0,010-0,059 µm). Los virus recombinantes que codifican sustituciones resistentes a adefovir en rtn236t o rtA181V permanecieron totalmente sensibles a entecavir.

Un análisis de la actividad inhibitoria de entecavir frente a un panel de aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 Utilizando una variedad de células y Condiciones de ensayo arrojó EC₅₀ valores que van desde 0.026 a > 10 µm, la CE MÁS baja₅₀ se observaron valores cuando se utilizaron niveles disminuidos de virus en el ensayo. En cultivo celular, entecavir se seleccionó para una sustitución m184i a concentraciones micromolares, confirmando la presión inhibitoria a concentraciones altas de entecavir. Las variantes del VIH que contenían la sustitución M184V mostraron pérdida de sensibilidad a entecavir.

En ensayos de combinación del VHB en cultivos celulares, abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir o zidovudina no fueron antagonistas de la actividad anti-VHB de entecavir en un amplio rango de concentraciones. En ensayos antivirales para el VIH, entecavir a concentraciones micromolares no fue antagonista de la actividad anti-VIH en cultivos celulares de estos seis intis o emtricitabina.

Resistencia en cultivo celular: en relación con el VHB de tipo salvaje, los virus LVDr que contienen sustituciones rtM204V y rtL180M dentro de la transcriptasa inversa muestran una susceptibilidad 8 veces menor a entecavir. La incorporación de cambios adicionales en los aminoácidos de ETVr rtT184, rtS202 o rtM250 disminuye la sensibilidad a entecavir en cultivos celulares. Las sustituciones observadas en aislados clínicos (rtT184A, C, F, G, I, L, M O S, rtS202 C, G O I, y / o rtM250I, L O V) disminuyeron aún más la sensibilidad a entecavir de 16 a 741 veces en relación con el virus de tipo salvaje. Las sustituciones ETVr en los residuos rtT184, rtS202 y rtM250 solo tienen un efecto modesto sobre la sensibilidad a entecavir, y no se han observado en ausencia de sustituciones LVDr en más de 1000 muestras de pacientes secuenciadas. La resistencia está mediada por la reducción de la Unión del inhibidor a la transcriptasa inversa alterada del VHB, y el VHB resistente exhibe una capacidad de replicación reducida en cultivos celulares

Experiencia clínica: la demostración del beneficio se basa en las respuestas histológicas, virológicas, bioquímicas y serológicas después de 48 semanas de tratamiento en ensayos clínicos controlados con activo de 1.633 adultos con infección crónica por hepatitis B, evidencia de replicación viral y enfermedad hepática compensada. La seguridad y eficacia de entecavir también se evaluaron en un ensayo clínico con control activo de 191 pacientes infectados por el VHB con enfermedad hepática descompensada y en un ensayo clínico de 68 pacientes coinfectados con VHB y VIH.

En estudios en pacientes con enfermedad hepática compensada, la mejora histológica se definió como una disminución > 2 puntos en la puntuación necroinflamatoria de Knodell respecto al valor basal sin deterioro de la puntuación de fibrosis de Knodell. Las respuestas de los pacientes con puntuaciones basales de Fibrosis de Knodell de 4 (cirrosis) fueron comparables a las respuestas globales en todas las variables de eficacia (todos los pacientes tenían enfermedad hepática compensada). Las altas puntuaciones basales necroinflamatorias de Knodell (>10) se asociaron con una mayor mejora histológica en pacientes naive con nucleósidos. Niveles basales de ALT > 2 veces el LSN y niveles basales de ADN del VHB‰¤ 9,0 log₁₀ las copias / ml se asociaron con tasas más altas de respuesta virológica (semana 48 ADN del VHB < 400 copias/ml) en pacientes HBeAg positivos sin tratamiento previo con nucleósidos. Independientemente de las características básicas, la mayoría de los pacientes mostraron respuestas histológicas y virológicas al tratamiento.

Experiencia en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos con enfermedad hepática compensada:

En la tabla se presentan los resultados a las 48 semanas de ensayos aleatorizados, doble ciego, comparando entecavir (ETV) con lamivudina (LVD) en pacientes HBeAg positivos (022) y HBeAg negativos (027).

Experiencia en pacientes refractarios a lamivudina con enfermedad hepática compensada:

En un ensayo aleatorio, doble ciego en pacientes HBeAg positivos refractarios a lamivudina (026), con el 85% de los pacientes que presentaban mutaciones LVDr al inicio del estudio, los pacientes que recibieron lamivudina al entrar en el estudio cambiaron a entecavir 1 mg una vez al día, sin periodo de lavado ni solapamiento (n = 141), o continuaron con lamivudina 100 mg una vez al día (N = 145). Los resultados a las 48 semanas se presentan en la tabla.

Resultados más allá de las 48 semanas de tratamiento:

El tratamiento se interrumpió cuando se cumplieron los criterios de respuesta especificados a las 48 semanas o durante el segundo año de tratamiento. Los criterios de respuesta fueron la supresión virológica del VHB (ADN del VHB < 0,7 MEq / ml por ADN) y la pérdida de HBeAg (en pacientes HBeAg positivos) o ALT < 1,25 veces el LSN (en pacientes HBeAg negativos). Los pacientes en respuesta fueron seguidos durante 24 semanas adicionales fuera del tratamiento. Los pacientes que cumplían los criterios de respuesta virológica pero no serológica o bioquímica continuaron el tratamiento ciego. A los pacientes que no presentaban respuesta virológica se les ofreció un tratamiento alternativo

Sin tratamiento previo con nucleósidos:

HBeAg positivo (estudio 022): el tratamiento con entecavir durante un máximo de 96 semanas (n = 354) dio lugar a tasas de respuesta acumulada del 80% para el ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR, del 87% para la normalización de la ALT, del 31% para la seroconversión del HBeAg y del 2% para la seroconversión del HBsAg (5% para la pérdida del HBsAg). Para lamivudina (n = 355), las tasas de respuesta acumulada fueron del 39% para ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR, del 79% para normalización de ALT, del 26% para seroconversión de HBeAg y del 2% para seroconversión de HBsAg (3% para pérdida de HBsAg).

Al final de la administración, entre los pacientes que continuaron el tratamiento más allá de las 52 semanas (mediana de 96 semanas), el 81% de los 243 pacientes tratados con entecavir y el 39% de los 164 pacientes tratados con lamivudina presentaron ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR, mientras que la normalización de la ALT (‰¤1 veces el LSN) se produjo en el 79% de los pacientes tratados con entecavir y en el 68% de los pacientes tratados con lamivudina.

HBeAg negativo (estudio 027): el tratamiento con entecavir hasta 96 semanas (n = 325) dio lugar a tasas de respuesta acumulada del 94% para el ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR y del 89% para la normalización de ALT frente al 77% para el ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR y del 84% para la normalización de ALT en pacientes tratados con lamivudina (N = 313).

Para 26 pacientes tratados con entecavir y 28 pacientes tratados con lamivudina que continuaron el tratamiento más allá de 52 semanas (mediana de 96 semanas), el 96% de los pacientes tratados con entecavir y el 64% de los pacientes tratados con lamivudina presentaron ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR al final de la dosis. La normalización de la ALT (‰¤1 veces el LSN) se produjo en el 27% de los pacientes tratados con entecavir y en el 21% de los pacientes tratados con lamivudina al final de la administración.

En los pacientes que cumplieron los criterios de respuesta definidos por el protocolo, la respuesta se mantuvo durante el seguimiento post-tratamiento de 24 semanas en el 75% (83/111) de los respondedores a entecavir frente al 73% (68/93) de los respondedores a lamivudina en el estudio 022 y en el 46% (131/286) de los respondedores a entecavir frente al 31% (79/253) de los respondedores a lamivudina en el estudio 027. A las 48 semanas de seguimiento posterior al tratamiento, un número considerable de pacientes HBeAg negativos perdieron respuesta.

Resultados de la biopsia hepática: 57 pacientes de los ensayos pivotales sin tratamiento previo con nucleósidos 022 (HBeAg positivo) y 027 (HBeAg negativo) que participaron en un ensayo de renovación a largo plazo fueron evaluados para determinar los resultados histológicos hepáticos a largo plazo. La dosis de entecavir fue 0.5 mg al día en los estudios pivotales (exposición media 85 semanas) y 1 mg al día en el estudio de reinversión (exposición media 177 semanas), y 51 pacientes en el estudio de reinversión inicialmente también recibieron lamivudina (duración media 29 semanas). De estos pacientes, 55/57 (96%) tuvieron mejora histológica como se definió anteriormente (ver más arriba), y 50/57 (88%) tuvieron una disminución > 1 punto en la puntuación de fibrosis de Ishak. Para los pacientes con una puntuación basal de fibrosis de Ishak > 2, 25/43 (58%) tuvieron una disminución > 2 puntos. Todos los pacientes (10/10) con fibrosis avanzada o cirrosis al inicio (puntuación de fibrosis de Ishak de 4, 5 o 6) tuvieron una disminución > 1 punto (la mediana de la disminución desde el inicio fue de 1.5 puntos). En el momento de la biopsia a largo plazo, todos los pacientes tenían ADN del VHB < 300 copias/ml y 49/57 (86%) tenían ALT sérica‰¤ 1 veces el LSN. Los 57 pacientes siguieron siendo positivos para HBsAg

Refractarios a lamivudina:

HBeAg positivo (estudio 026): el tratamiento con entecavir durante un máximo de 96 semanas (n = 141) dio lugar a tasas de respuesta acumulada del 30% para el ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR, del 85% para la normalización de la ALT y del 17% para la seroconversión del HBeAg.

De los 77 pacientes que continuaron el tratamiento con entecavir más allá de las 52 semanas (mediana de 96 semanas), el 40% de los pacientes tenían ADN del VHB < 300 copias/ml por PCR y el 81% tenían normalización de ALT (‰¤1 veces el LSN) al final de la administración.

Edad / sexo:

No hubo diferencias aparentes en la eficacia de entecavir en función del sexo (‰25% de mujeres en los ensayos clínicos) o la edad (‰5% de pacientes > 65 años de edad).

Poblaciones especiales

Pacientes con enfermedad hepática descompensada: en el estudio 048, 191 pacientes con infección crónica por VHB HBeAg positiva o negativa y evidencia de descompensación hepática, definida como una puntuación CTP de 7 o superior, recibieron 1 mg de entecavir una vez al día o 10 mg de adefovir dipivoxil una vez al día. Los pacientes no recibieron tratamiento previo con VHB o fueron pretratados (excluyendo el pretratamiento con entecavir, adefovir dipivoxil o tenofovir disoproxil fumarato). Al inicio, los pacientes tenían una puntuación media de CTP de 8,59 y el 26% de los pacientes eran de clase CTP.la puntuación media basal del modelo de enfermedad hepática terminal (MELD) fue de 16,23. La media del ADN del VHB en suero por PCR fue de 7,83 logaritmos₁₀ copias / ml y la ALT sérica media fue de 100 U / l, el 54% de los pacientes eran HBeAg positivos y el 35% de los pacientes tenían sustituciones LVDr al inicio del estudio. Entecavir fue superior a adefovir dipivoxil en la variable principal de eficacia del cambio medio desde el valor basal en el ADN del VHB sérico mediante PCR en la semana 24. En la tabla se muestran los resultados de las variables seleccionadas del estudio en las semanas 24 y 48.

El tiempo hasta el inicio del CHC o la muerte (lo que ocurre primero) fue comparable en los dos grupos de tratamiento, las tasas acumulativas de mortalidad en el estudio fueron del 23% (23/102) y 33% (29/89) para los pacientes tratados con entecavir y adefovir dipivoxil, respectivamente, y las tasas acumulativas de CHC en el estudio fueron del 12% (12/102) y 20% (18/89) para entecavir y adefovir dipivoxil, respectivamente.

Para los pacientes con sustituciones LVDr al inicio, el porcentaje de pacientes con ADN del VHB <300 copias/ml fue del 44% para entecavir y del 20% para adefovir en la semana 24 y del 50% para entecavir y del 17% para adefovir en la semana 48.

Pacientes coinfectados con VIH / VHB que reciben TARGA concomitante: el estudio 038 incluyó 67 pacientes HBeAg positivos y 1 HBeAg negativo coinfectados con VIH. Los pacientes tenían VIH controlado estable (ARN del VIH < 400 copias / ml) con recurrencia de viremia del VHB en un régimen TARGA que contenía lamivudina.Los regímenes TARGA no incluyeron emtricitabina ni tenofovir disoproxil fumarato. En el momento basal, los pacientes tratados con entecavir tenían una mediana de duración del tratamiento previo con lamivudina de 4,8 años y una mediana del recuento de CD4 de 494 células / mm³ (con solo 5 sujetos con recuento de CD4 < 200 células / mm³). Los pacientes continuaron su régimen de lamivudina y se les asignó la adición de 1 mg de entecavir una vez al día (n = 51) o placebo (n = 17) durante 24 semanas seguidas de 24 semanas adicionales en las que todos recibieron entecavir. A las 24 semanas la reducción de la carga viral del VHB fue significativamente mayor con entecavir (-3,65 frente a un aumento de 0,11 log₁₀ copias / ml). Para los pacientes asignados originalmente al tratamiento con entecavir, la reducción del ADN del VHB a las 48 semanas fue de -4,20 log₁₀ copias / ml, se había producido normalización de ALT en el 37% de los pacientes con niveles básicos anormales de ALT y ninguno alcanzó la seroconversión de HBeAg.

Pacientes coinfectados con VIH / VHB que no reciben TARGA concomitante: entecavir no se ha evaluado en pacientes coinfectados con VIH/VHB que no reciben simultáneamente un tratamiento eficaz contra el VIH. Se han notificado reducciones del ARN del VIH en pacientes coinfectados con VIH/VHB que recibieron entecavir en monoterapia sin TARGA. En algunos casos, se ha observado la selección de la variante M184V del VIH, lo que tiene implicaciones para la selección de regímenes TARGA que el paciente pueda tomar en el futuro. Por lo tanto, entecavir no debe utilizarse en este contexto debido al potencial de desarrollo de resistencia al VIH.

Equipos de laboratorio: se evaluó la seguridad y eficacia de entecavir 1 mg una vez al día en un estudio de un solo grupo en 65 pacientes que recibieron un trasplante hepático por complicaciones de la infección crónica por VHB y que tenían ADN del VHB <172 UI/ml (aproximadamente 1000 copias / ml) en el momento del trasplante. La población del estudio era 82% hombres, 39% caucásicos y 37% Asiáticos, con una edad media de 49 años, 89% de los pacientes tenían enfermedad HBeAg negativa en el momento del trasplante. De los 61 pacientes que fueron evaluables en cuanto a la eficacia (recibieron entecavir durante al menos 1 mes), 60 también recibieron inmunoglobulina antihepatitis B (Ighb) como parte del régimen de profilaxis post-trasplante. De estos 60 pacientes, 49 recibieron más de 6 meses de terapia con Ighb. En la semana 72 después del trasplante, ninguno de los 55 casos observados presentó recurrencia virológica del VHB [definida como ADN del VHB >50 UI / ml (aproximadamente 300 copias/ml)], y no se notificó recurrencia virológica en el momento de la censura para los 6 pacientes restantes. Los 61 pacientes presentaron pérdida de HBsAg después del trasplante, y 2 de estos más tarde se volvieron HBsAg positivos a pesar de mantener el ADN del VHB indetectable (<6 UI / ml). La frecuencia y naturaleza de las reacciones adversas en este estudio fueron consistentes con las esperadas en pacientes que han recibido un trasplante de hígado y el perfil de seguridad conocido de entecavir

Población pediátrica: El estudio 189 es un estudio en curso sobre la eficacia y seguridad de entecavir en 180 niños y adolescentes de 2 a < 18 años de edad que no habían recibido tratamiento con nucleósidos con infección crónica por hepatitis B HBeAg positiva, enfermedad hepática compensada y ALT elevada. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir tratamiento ciego con entecavir 0.015 mg / kg hasta 0.5 mg/día (N = 120) o placebo (N = 60). La aleatorización se estratificó por grupo de edad (2 a 6 años, > 6 a 12 años y > 12 a < 18 años). Los datos demográficos basales y las características de la enfermedad por VHB fueron comparables entre los 2 grupos de tratamiento y entre las cohortes de edad. En el momento de la entrada en el estudio, la media del ADN del VHB era de 8.1 log₁₀ UI / ml y ALT media fue de 103 U / l en la población del estudio. Los resultados de las principales variables de eficacia en las semanas 48 y 96 se presentan en la siguiente tabla.

^NacionesNC = F ( noncompleter = failure)

* Pacientes aleatorizados a placebo que no tuvieron seroconversión de HBe en la semana 48 pasaron a entecavir abierto durante el segundo año del estudio, por lo tanto, los datos comparativos aleatorizados solo están disponibles hasta la semana 48.

La evaluación de la resistencia pediátrica se basa en los datos de pacientes pediátricos No tratados previamente con nucleósidos con infección crónica por VHB HBeAg positiva en dos ensayos clínicos en curso (028 y 189). Los dos ensayos proporcionan datos de resistencia en 183 pacientes tratados y controlados en el año 1 y 180 pacientes tratados y controlados en el año 2. Se realizaron evaluaciones genotípicas de todos los pacientes con muestras disponibles que presentaron un avance virológico hasta la semana 96 o ADN del VHB > 50 UI / ml en la semana 48 o en la semana 96. Durante el año 2, se detectó resistencia genotípica a la ETV en 2 pacientes (probabilidad acumulada de resistencia del 1,1% hasta el año 2)

Resistencia clínica en adultos: en los ensayos clínicos, se monitorizó la resistencia de los pacientes tratados inicialmente con entecavir 0,5 mg (sin tratamiento previo con nucleósidos) o 1,0 mg (refractarios a lamivudina) y con una determinación del ADN del VHB PCR durante el tratamiento en o después de la semana 24.

Hasta la semana 240 en ensayos no tratados previamente con nucleósidos, se identificó evidencia genotípica de sustituciones de ETVr en rtT184, rtS202 o rtM250 en 3 pacientes tratados con entecavir, 2 de los cuales experimentaron irrupción virológica (ver tabla). Estas sustituciones se observaron solo en presencia de sustituciones LVDr (rtm204v y rtL180M).

Absorción: entecavir se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas se producen entre 0,5 y 1,5 horas. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta. Basándose en la excreción urinaria del fármaco inalterado, se ha estimado que la biodisponibilidad es de al menos el 70%. Existe un aumento proporcional a la dosis de C_max y valores de AUC después de dosis múltiples que oscilan entre 0,1 y 1 mg. El estado estacionario se alcanza entre 6-10 días después de la administración de una dosis diaria con‰V 2 veces la acumulación. C_max y C_min en el estado estacionario son 4,2 y 0,3 ng/ml, respectivamente, para una dosis de 0,5 mg, y 8,2 y 0,5 ng / ml, respectivamente, para una dosis de 1 mg. El comprimido y la solución oral fueron bioequivalentes en sujetos sanos, por lo que ambas formas pueden utilizarse indistintamente.

La administración de 0,5 mg de entecavir con una comida estándar rica en grasas (945 kcal, 54,6 g de grasa) o una comida ligera (379 kcal, 8,2 g de grasa) produjo un retraso mínimo en la absorción (1-1, 5 horas alimentadas frente a 0,75 horas en ayunas), una disminución en la concentración de_max del 44-46%, y una disminución del AUC del 18-20%. La C inferior_max y el AUC cuando se toma con alimentos no se considera de relevancia clínica en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, pero podría afectar a la eficacia en pacientes refractarios a lamivudina.

Distribución: el volumen estimado de distribución de entecavir es superior al agua corporal total. Unión a proteínas séricas humanas in vitro ≠‰ 13%.

Biotransformación: entecavir no es un sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CYP450. Después de la administración de ¹⁴C-entecavir, no se observaron metabolitos oxidativos o acetilados y pequeñas cantidades de los metabolitos de fase II, glucurónido y sulfato conjugados.

Erradicación: entecavir se elimina predominantemente por el riñón con una recuperación urinaria del fármaco inalterado en el estado estacionario de aproximadamente el 75% de la dosis. El aclaramiento Renal es independiente de la dosis y oscila entre 360-471 ml / min, lo que sugiere que entecavir sufre tanto filtración glomerular como separación tubular neta. Después de alcanzar los niveles máximos, las concentraciones plasmáticas de entecavir disminuyeron de manera biexponencial con una semivida de eliminación terminal de 128-149 horas. El índice de acumulación de fármaco observado es ≈ 2 veces con una dosis diaria, lo que sugiere una semivida de acumulación efectiva de aproximadamente 24 horas

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave fueron similares a los de los pacientes con función hepática normal.

Insuficiencia Renal: el aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina. Un periodo de hemodiálisis de 4 horas eliminó el 13% de la dosis, y el 0,3% fue eliminado por DPCA. La farmacocinética de entecavir tras una dosis única de 1 mg en pacientes (sin infección crónica por hepatitis B) se muestra en la siguiente tabla:

Post-trasplante hepático: la exposición a entecavir en receptores de trasplante hepático infectados por el VHB con una dosis estable de ciclosporina A o tacrolimus (n = 9) fue ≠‰ 2 veces la exposición en sujetos sanos con función renal normal. La alteración de la función renal contribuyó al aumento de la exposición a entecavir en estos pacientes.

Género: El AUC fue un 14% mayor en mujeres que en hombres, debido a diferencias en la función renal y el peso. Después de ajustar las diferencias en el aclaramiento de creatinina y el peso corporal, no hubo diferencias en la exposición entre hombres y mujeres.

Anciano: se evaluó el efecto de la edad sobre la farmacocinética de entecavir comparando sujetos de edad avanzada en el rango de edad 65-83 Años (Edad Media mujeres 69 años, hombres 74 años) con sujetos jóvenes en el rango de edad 20-40 años (Edad Media Mujeres 29 años, Hombres 25 años). El AUC fue un 29% mayor en pacientes de edad avanzada que en sujetos jóvenes, debido principalmente a diferencias en la función renal y el peso. Después de ajustar las diferencias en el aclaramiento de creatinina y el peso corporal, los sujetos de edad avanzada tuvieron un 12.AUC un 5% más alta que los sujetos jóvenes.El análisis farmacocinético poblacional de pacientes en el rango de edad de 16-75 años no identificó que la edad influyera significativamente en la farmacocinética de entecavir

Carrera: el análisis farmacocinético poblacional no identificó la raza como una influencia significativa en la farmacocinética de entecavir. Sin embargo, solo se pueden extraer conclusiones para los grupos caucásicos y asiáticos, ya que había muy pocos sujetos en las otras categorías.

Población pediátrica: se evaluó la farmacocinética en estado estacionario de entecavir (estudio 028) en 24 pacientes pediátricos No tratados con nucleósidos y 19 pacientes pediátricos HBeAg positivos previamente tratados con lamivudina de 2 a < 18 años de edad con enfermedad hepática compensada. Exposición a Entecavir entre sujetos no tratados previamente con nucleósidos que recibieron dosis diarias de entecavir 0.015 mg / kg hasta una dosis máxima de 0.5 mg fue similar a la exposición alcanzada en adultos que recibieron dosis una vez al día de 0.5 mg. La Cmax, AUC (0-24) y Cmin para estos sujetos fue de 6.31 ng / ml, 18.33 ngâ € ™ h / ml, y 0.28 ng/ml, respectivamente. Exposición a Entecavir entre sujetos tratados previamente con lamivudina que recibieron dosis diarias de entecavir 0.030 mg / kg hasta una dosis máxima de 1.0 mg fue similar a la exposición alcanzada en adultos que recibieron dosis una vez al día de 1.0 mg. La Cmax, AUC (0-24) y Cmin para estos sujetos fue de 14.48 ng / ml, 38.58 ng h / ml, y 0.47 ng / ml, respectivamente

Absorción: Enviral se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 0,5 y 1,5 horas. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta. Basándose en la excreción urinaria del fármaco inalterado, se ha estimado que la biodisponibilidad es de al menos el 70%. Existe un aumento proporcional a la dosis de C_max y valores de AUC después de dosis múltiples que oscilan entre 0,1 y 1 mg. El estado estacionario se alcanza entre 6-10 días después de la administración de una dosis diaria con‰V 2 veces la acumulación. C_max y C_min en el estado estacionario son 4,2 y 0,3 ng/ml, respectivamente, para una dosis de 0,5 mg, y 8,2 y 0,5 ng / ml, respectivamente, para una dosis de 1 mg.

La administración de 0,5 mg de Enviral con una comida estándar rica en grasas (945 kcal, 54,6 g de grasa) o una comida ligera (379 kcal, 8,2 g de grasa) dio lugar a un retraso mínimo en la absorción (1-1, 5 horas alimentadas frente a 0,75 horas en ayunas), una disminución_max del 44-46%, y una disminución del AUC del 18-20%. La C inferior_max y el AUC cuando se toma con alimentos no se considera de relevancia clínica en pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, pero podría afectar a la eficacia en pacientes refractarios a lamivudina.

Distribución: el volumen estimado de distribución de Enviral es superior al agua corporal total. Unión a proteínas séricas humanas in vitro ≠‰ 13%.

Biotransformación: Envial no es un sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CYP450. Después de la administración de ¹⁴Se observaron C-ambientales, sin metabolitos oxidativos o acetilados y pequeñas cantidades de los metabolitos de fase II, glucurónido y sulfato conjugados.

Erradicación: Envial se elimina predominantemente por el riñón con recuperación urinaria del fármaco inalterado en el estado estacionario de aproximadamente el 75% de la dosis. El aclaramiento Renal es independiente de la dosis y oscila entre 360-471 ml / min, lo que sugiere que Enviral sufre tanto filtración glomerular como separación tubular neta. Después de alcanzar los niveles máximos, las concentraciones plasmáticas ambientales disminuyeron de manera biexponencial con una semivida de eliminación terminal de ≠‰ 128-149 horas. El índice de acumulación de fármaco observado es ≈ 2 veces con una dosis diaria, lo que sugiere una semivida de acumulación efectiva de aproximadamente 24 horas

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave fueron similares a los de los pacientes con función hepática normal.

Insuficiencia Renal: El aclaramiento Enviral disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina. Un periodo de hemodiálisis de 4 horas eliminó el 13% de la dosis, y el 0,3% fue eliminado por DPCA. La farmacocinética de Enviral tras una dosis única de 1 mg en pacientes (sin infección crónica por hepatitis B) se muestra en la siguiente tabla:

Post-trasplante hepático: La exposición ambiental en receptores de trasplante hepático infectados por el VHB con una dosis estable de ciclosporina A o tacrolimus (n = 9) fue ≠‰ 2 veces la exposición en sujetos sanos con función renal normal. La alteración de la función renal contribuyó al aumento de la exposición ambiental en estos pacientes.

Género: El AUC fue un 14% mayor en mujeres que en hombres, debido a diferencias en la función renal y el peso. Después de ajustar las diferencias en el aclaramiento de creatinina y el peso corporal, no hubo diferencias en la exposición entre hombres y mujeres.

Anciano: se evaluó el efecto de la edad sobre la farmacocinética de Envial comparando sujetos de edad avanzada en el rango de edad 65-83 Años (Edad Media mujeres 69 años, hombres 74 años) con sujetos jóvenes en el rango de edad 20-40 años (Edad Media Mujeres 29 años, Hombres 25 años). El AUC fue un 29% mayor en pacientes de edad avanzada que en sujetos jóvenes, debido principalmente a diferencias en la función renal y el peso. Después de ajustar las diferencias en el aclaramiento de creatinina y el peso corporal, los sujetos de edad avanzada tuvieron un 12.AUC un 5% más alta que los sujetos jóvenes. El análisis farmacocinético poblacional de pacientes en el rango de edad de 16-75 años no identificó que la edad influyera significativamente en la farmacocinética ambiental

Carrera: el análisis farmacocinético poblacional no identificó la raza como una influencia significativa en la farmacocinética ambiental. Sin embargo, solo se pueden extraer conclusiones para los grupos caucásicos y asiáticos, ya que había muy pocos sujetos en las otras categorías.

Población pediátrica: se evaluó la farmacocinética en estado estacionario de Envial (estudio 028) en 24 pacientes pediátricos No tratados con nucleósidos y 19 pacientes pediátricos HBeAg positivos previamente tratados con lamivudina de 2 a < 18 años de edad con enfermedad hepática compensada. La exposición a Enviral entre sujetos no tratados previamente con nucleósidos que recibieron dosis una vez al día de Enviral 0,015 mg/kg hasta una dosis máxima de 0,5 mg fue similar a la exposición alcanzada en adultos que recibieron dosis una vez al día de 0,5 mg. La C_max, AUC (0-24), y C_min para estos sujetos fue 6.31 ng/ml, 18.33 ng h / ml, y 0,28 ng / ml, respectivamente. La exposición a Enviral entre sujetos tratados previamente con lamivudina que recibieron dosis una vez al día de Enviral 0,030 mg/kg hasta una dosis máxima de 1,0 mg fue similar a la exposición alcanzada en adultos que recibieron dosis una vez al día de 1,0 mg. La C_max, AUC (0-24), y C_min para estos sujetos fue de 14,48 ng / ml, 38,58 ng·h / ml y 0,47 ng / ml, respectivamente.

Este medicamento no debe mezclarse con agua, otros disueltos u otros medicamentos.

No procede.