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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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Atripla (tenofovir)
Tenofovir
Solución para infusión
Infección por VIH-1
Atripla (tenofovir) disoproxilo comprimidos 245 mg comprimidos recubiertos con película están indicados en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1.
En adultos, la demostración del beneficio de los comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxilo en la infección por VIH-1 se basa en los resultados de un estudio en pacientes con tratamiento, incluidos pacientes con una carga viral elevada (>100.000 copias/ml) y en estudios en los que se añadió comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxilo a(principalmente triterapia)copias/ml).
Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg comprimidos recubiertos con película también están indicados para el tratamiento de adolescentes infectados por el VIH-1, con resistencia al ITIN o toxicidades que impiden el uso de agentes de primera línea, de 12 a <18 años.
La elección de los comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxilo para el tratamiento de pacientes antirretrovirales con infección por VIH-1 debe basarse en las pruebas de resistencia viral individuales y/o en los antecedentes de tratamiento de los pacientes.
Infección por hepatitis B
Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg comprimidos recubiertos con película están indicados para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:
- enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, niveles séricos persistentemente elevados de alanina aminotransferasa (ALT) y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis.
- evidencia de virus de la hepatitis B resistente a lamivudina.
- enfermedad hepática descompensada.
Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg comprimidos recubiertos con película están indicados para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adolescentes de 12 a <18 años de edad con:
- enfermedad hepática compensada y evidencia de enfermedad inmune activa, es decir, replicación viral activa, niveles séricos de ALT persistentemente elevados y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis.
Atripla (tenofovir) 123 mg comprimidos recubiertos con película están indicados en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes pediátricos infectados por el VIH-1, con resistencia al ITIN o toxicidades que impiden el uso de agentes de primera línea, de 6 a < 12 años de edad que pesen entre 17 kg y menos de 22 kg.
La elección de Atripla (tenofovir) para el tratamiento de pacientes antirretrovirales con infección por VIH-1 debe basarse en las pruebas de resistencia viral individuales y/o en los antecedentes de tratamiento de los pacientes.
La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH y/o el tratamiento de la hepatitis B crónica.
Posología
Adulto
La dosis recomendada de Atripla (tenofovir) comprimidos de disoproxilo para el tratamiento del VIH o para el tratamiento de la hepatitis B crónica es de 245 mg (un comprimido) una vez al día administrado por vía oral con alimentos.
Hepatitis crónica B
La duración óptima del tratamiento es desconocida. La interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera:
- En pacientes con HBeAg positivo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse durante al menos 6-12 meses después de confirmarse la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y pérdida de ADN del VHB con detección anti-HBe) o hasta que se haya confirmado la seroconversión de HBs o la pérdida de eficacia. Los niveles séricos de ALT y ADN del VHB deben seguirse regularmente después de la interrupción del tratamiento para detectar cualquier recaída virológica tardía.
- En pacientes negativos con HBeAg sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBs o si hay evidencia de pérdida de eficacia. Con un tratamiento prolongado durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación regular para confirmar que continuar la terapia seleccionada sigue siendo apropiada para el paciente.
Atripla (tenofovir) disoproxilo también puede estar disponible en forma de gránulos de 33 mg/g para el tratamiento de la infección por VIH-1 y la hepatitis B crónica en adultos para los que una forma de dosificación sólida no es apropiada.
Población pediátrica
VIH-1: En adolescentes de 12 a <18 años y con un peso >35 kg, la dosis recomendada de Atripla (tenofovir) disoproxilo es de 245 mg (un comprimido) una vez al día administrado por vía oral con alimentos.
Atripla (tenofovir) disoproxilo también puede estar disponible como gránulos para su uso en pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 2 a <12 años y como concentración reducida de comprimidos para su uso en pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 6 a <12 años. Por favor, consulte el Resumen de las Características del Producto para Atripla (tenofovir disoproxil 33 mg/g gránulos y Atripla (tenofovir disoproxil 123 mg, 163 mg y 204 mg comprimidos recubiertos con película.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Atripla (tenofovir) disoproxilo en niños infectados por el VIH-1 menores de 2 años. No hay datos disponibles.
Hepatitis crónica B: En adolescentes de 12 a <18 años y con un peso >35 kg, la dosis recomendada de Atripla (tenofovir) disoproxilo comprimidos es de 245 mg (un comprimido) una vez al día, administrado por vía oral con alimentos. La duración óptima del tratamiento es actualmente desconocida.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Atripla (tenofovir) disoproxilo en niños con hepatitis B crónica de 2 a <12 años o con un peso <35 kg. No hay datos disponibles.
Atripla (tenofovir) disoproxilo también puede estar disponible en forma de gránulos de 33 mg/g para el tratamiento de la infección por VIH-1 y la hepatitis B crónica en adolescentes de 12 a <18 años para los que una forma de dosificación sólida no es apropiada.
Dosis olvidada
Si un paciente omite una dosis de Atripla (tenofovir) disoproxilo comprimidos dentro de las 12 horas siguientes al momento en que se suele tomar, el paciente debe tomar Atripla (tenofovir) disoproxilo comprimidos con alimentos tan pronto como sea posible y reanudar su horario de dosificación normal. Si un paciente omite una dosis de los comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxilo en más de 12 horas y es casi la hora de su siguiente dosis, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y simplemente reanudar el programa de dosificación habitual.
Si el paciente vomita dentro de 1 hora de tomar las tabletas de Atripla (tenofovir) disoproxilo, se debe tomar otra tableta. Si el paciente vomita más de 1 hora después de tomar los comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxilo, no necesita tomar otra dosis.
Poblaciones especiales
Anciano
No se dispone de datos sobre los que hacer una recomendación de dosis para pacientes mayores de 65 años.
Insuficiencia Renal
Atripla (tenofovir se elimina por excreción renal y la exposición a Atripla (tenofovir) aumenta en pacientes con disfunción renal.
Adulto
Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes adultos con insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min) y no se han evaluado datos de seguridad a largo plazo para la insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min). Por lo tanto, en pacientes adultos con insuficiencia renal Atripla (tenofovir) disoproxilo sólo debe utilizarse si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos potenciales. Si está disponible, se recomienda la administración de Atripla (tenofovir) disoproxilo 33 mg/g gránulos para proporcionar una dosis diaria reducida de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes adultos con aclaramiento de creatinina <50 ml/min, incluidos los pacientes en hemodiálisis. Por favor, consulte el Resumen de las Características del Producto para Atripla (tenofovir disoproxil 33 mg/g gránulos
Insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min)
Los datos limitados de los ensayos clínicos apoyan la administración una vez al día de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes con insuficiencia renal leve.
Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min)
En pacientes que no puedan tomar la formulación gránulada de Atripla (tenofovir) disoproxilo, se pueden utilizar intervalos de dosis prolongados utilizando los comprimidos recubiertos con película de 245 mg. La administración de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxilo cada 48 horas se puede utilizar basándose en la modelización de datos farmacocinéticos de dosis únicas en sujetos infectados por el VIH negativo y no por el VHB con diversos grados de insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal terminal que requiere hemodiálisis, pero no se ha confirmado en losensayosclínicos. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal debe controlarse estrechamente en estos pacientes
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis
En pacientes que no puedan tomar la formulación gránulada de Atripla (tenofovir) disoproxilo y sin tratamiento alternativo disponible, se pueden utilizar intervalos de dosis prolongados con los comprimidos recubiertos con película de 245 mg de la siguiente manera:
Insuficiencia renal grave: 245 mg Atripla (tenofovir) disoproxilo puede administrarse cada 72-96 horas (dosificación dos veces por semana).
Pacientes en hemodiálisis: 245 mg Atripla (tenofovir) disoproxilo puede administrarse cada 7 días después de la finalización de una sesión de hemodiálisis*.
Estos ajustes de intervalo de dosis no se han confirmado en estudios clínicos. Las simulaciones sugieren que el intervalo de dosis prolongado con Atripla (tenofovir) disoproxilo comprimidos 245 mg comprimidos recubiertos con película no es óptimo y podría provocar un aumento de la toxicidad y posiblemente una respuesta inadecuada. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal debe controlarse de cerca.
* Generalmente, una vez semanalmente la dosificación suponiendo tres sesiones de hemodiálisis por semana, cada una de aproximadamente 4 horas de duración o después de 12 horas de hemodiálisis acumulativa.
No se pueden dar recomendaciones de dosificación para pacientes sin hemodiálisis con aclaramiento de creatinina <10 ml/min.
Pediatría
No se recomienda el uso de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Si Atripla (tenofovir) disoproxilo comprimidos se interrumpe en pacientes con hepatitis B crónica con o sin coinfección por VIH, estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados para detectar evidencia de exacerbación de hepatitis.
Método de administración
Las tabletas de Atripla (tenofovir) disoproxilo deben tomarse una vez al día, por vía oral con alimentos.
Una formulación en gránulos de Atripla (tenofovir) disoproxilo puede estar disponible para pacientes con dificultad para tragar comprimidos recubiertos con película. Sin embargo, en circunstancias excepcionales Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg comprimidos recubiertos con película se puede administrar tras la desintegración del comprimido en al menos 100 ml de agua, zumo de naranja o zumo de uva.
La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Posología
La dosis recomendada para pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 6 a < 12 años de edad que pesen entre 17 kg y < 22 kg y que puedan tragar comprimidos recubiertos con película es de un comprimido de 123 mg una vez al día administrado por vía oral con alimentos.
Consulte el Resumen de las Características del Producto de Atripla (tenofovir) 163 mg y 204 mg comprimidos recubiertos con película para el tratamiento de pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 6 a < 12 años con un peso de 22 kg a < 28 kg y de 28 kg a < 35 kg, respectivamente.
Atripla (tenofovir) también se presenta como gránulos de 33 mg/g para su uso en pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 2 a < 12 años de edad que pesan < 17 kg o que no pueden tragar comprimidos recubiertos con película. Consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de Atripla (tenofovir) 33 mg/g gránulos.
Dosis olvidada
Si un paciente omite una dosis de Atripla (tenofovir) dentro de las 12 horas siguientes al momento en que se suele tomar, debe tomar Atripla (tenofovir) con alimentos lo antes posible y reanudar su programa de dosificación normal. Si un paciente omite una dosis de Atripla (tenofovir) en más de 12 horas y es casi la hora de su siguiente dosis, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y simplemente reanudar el programa de dosificación habitual.
Si el paciente vomita dentro de 1 hora de tomar Atripla (tenofovir), se debe tomar otra tableta. Si el paciente vomita más de 1 hora después de tomar Atripla (tenofovir), no necesita tomar otra dosis.
Poblaciones especiales
Insuficiencia Renal
No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Si se suspende Atripla (tenofovir) 123 mg comprimidos recubiertos con película en pacientes coinfectados con el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB), se debe vigilar estrechamente a estos pacientes en busca de evidencia de exacerbación de la hepatitis.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de tenofovir disoproxilo fumarato en niños infectados por el VIH-1 menores de 2 años de edad. No hay datos disponibles.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con hepatitis B crónica de 2 a < 12 años o con un peso < 35 kg. No hay datos disponibles.
Método de administración
Atripla (tenofovir) 123 mg comprimidos recubiertos con película se deben tomar una vez al día, por vía oral con alimentos.
General
Se deben ofrecer pruebas de anticuerpos contra el VIH a todos los pacientes infectados por el VHB antes de iniciar el tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo (ver más abajo coinfección con VIH-1 y hepatitis B).
VIH-1
Si bien se ha demostrado que la supresión viral efectiva con terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales.
Hepatitis crónica B
Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que Atripla (tenofovir) disoproxilo previene el riesgo de transmisión del VHB a otras personas a través del contacto sexual o la contaminación con sangre. Se deben seguir utilizando las precauciones adecuadas.
Administración concomitante de otros medicamentos
- Los comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxilo no se deben administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan Atripla (tenofovir) disoproxilo.
- Los comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxilo no deben administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil.
- No se recomienda la administración concomitante de Atripla (tenofovir) disoproxilo y didanosina. La administración conjunta de Atripla (tenofovir) disoproxilo y didanosina produce un aumento del 40-60% en la exposición sistémica a didanosina que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con didanosina. En raras ocasiones, se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales. La administración conjunta de Atripla (tenofovir) disoproxilo y didanosina a una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la fosforilación (i.e. activo) didanosina. Una dosis disminuida de 250 mg de didanosina administrada conjuntamente con Atripla (tenofovir) disoproxilo se ha asociado con informes de altas tasas de fracaso virológico dentro de varias combinaciones probadas para el tratamiento de la infección por VIH-1
Triple terapia con nucleósidos/nucleótidos
Ha habido informes de una alta tasa de fracaso virológico y de aparición de resistencia en una etapa temprana en pacientes con VIH cuando Atripla (tenofovir) disoproxilo se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina como régimen una vez al día.
Efectos renales y óseos en la población adulta
Efectos renales
Atripla (tenofovir) se elimina principalmente a través del riñón. Se han notificado insuficiencia renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluido el síndrome de Fanconi) con el uso de Atripla (tenofovir) disoproxilo en la práctica clínica.
Monitoreo renal
Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo y también se monitoriza la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) después de dos a cuatro semanas de tratamiento, después de tres meses de tratamiento y cada tres a seisen pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con riesgo de insuficiencia renal, se requiere un control más frecuente de la función renal.
Manejo renal
También se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina disminuido a <50 ml/min o una disminución del fosfato sérico a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.Administración concomitante y riesgo de toxicidad renal
Se debe evitar el uso de Atripla (tenofovir) disoproxilo con el uso simultáneo o reciente de un medicamento nefrotóxico (p. ej., aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2). Si el uso concomitante de Atripla (tenofovir) disoproxilo y agentes nefrotóxicos es inevitable, la función renal debe controlarse semanalmente.
Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de dosis altas o múltiples fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en pacientes tratados con Atripla (tenofovir) disoproxilo y con factores de riesgo de disfunción renal. Si Atripla (tenofovir) disoproxilo se administra conjuntamente con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.
Se ha notificado un mayor riesgo de insuficiencia renal en pacientes tratados con Atripla (tenofovir) disoproxilo en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado por ritonavir o cobicistat. Se requiere una estrecha monitorización de la función renal en estos pacientes. En pacientes con factores de riesgo renal, se debe evaluar cuidadosamente la administración conjunta de Atripla (tenofovir) disoproxilo con un inhibidor de la proteasa potenciado.
Atripla (tenofovir) disoproxilo no se ha evaluado clínicamente en pacientes que reciben medicamentos secretados por la misma vía renal, incluidas las proteínas de transporte transportador de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o MRP 4 (e.g. cidofovir, un medicamento nefrotóxico conocido). Estas proteínas de transporte renal pueden ser responsables de la secreción tubular y, en parte, de la eliminación renal de Atripla (tenofovir) y cidofovir. En consecuencia, la farmacocinética de estos medicamentos, que se secretan por la misma vía renal, incluidas las proteínas de transporte hOAT 1 y 3 o MRP 4, podría modificarse si se administran de forma conjunta. A menos que sea claramente necesario, no se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos secretados por la misma vía renal, pero si dicho uso es inevitable, la función renal debe controlarse semanalmente
Insuficiencia Renal
La seguridad renal con Atripla (tenofovir) disoproxilo solo se ha estudiado en un grado muy limitado en pacientes adultos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <80 ml/min).
Pacientes adultos con aclaramiento de creatinina <50 ml/min, incluidos pacientes en hemodiálisis:
Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, Atripla (tenofovir) disoproxilo sólo debe utilizarse si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos potenciales. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) y en pacientes que requieren hemodiálisis, no se recomienda el uso de Atripla (tenofovir) disoproxilo. Si no se dispone de un tratamiento alternativo, se debe ajustar el intervalo de dosificación y se debe controlar estrechamente la función renal.
Efectos óseos
En pacientes infectados por el VIH, en un ensayo clínico controlado de 144 semanas que comparó Atripla (tenofovir) disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes adultos antirretrovirales, se observaron pequeñas disminuciones en la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera y la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. Las disminuciones de la DMO de la columna vertebral y los cambios en los biomarcadores óseos desde el inicio fueron significativamente mayores en el grupo de tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo a las 144 semanas. Las disminuciones en la DMO de la cadera fueron significativamente mayores en este grupo hasta las 96 semanas. Sin embargo, no hubo un mayor riesgo de fracturas o evidencia de anomalías óseas clínicamente relevantes durante 144 semanas
En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas de la DMO se observaron en pacientes tratados con Atripla (tenofovir) disoproxilo como parte de un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. Se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos para los pacientes con osteoporosis que tienen un alto riesgo de fracturas.
Las anomalías óseas (que contribuyen con poca frecuencia a fracturas) pueden estar asociadas con la tubulopatía renal proximal.
Si se sospechan o detectan anomalías óseas, se debe obtener una consulta adecuada.
Efectos renales y óseos en población pediátrica
Existen incertidumbres asociadas con los efectos a largo plazo de la toxicidad ósea y renal. Además, no se puede determinar completamente la reversibilidad de la toxicidad renal. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para sopesar adecuadamente, caso por caso, la relación beneficio/riesgo del tratamiento, decidir el seguimiento adecuado durante el tratamiento (incluida la decisión de retirada del tratamiento) y considerar la necesidad de suplementación.
Efectos renales
Se han notificado reacciones adversas renales consistentes con tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 2 a <12 años en el ensayo clínico GS-US-104-0352.
Monitoreo renal
La función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) se debe evaluar antes del tratamiento, y se debe controlar durante el tratamiento como en adultos (ver arriba).
Manejo renal
Si se sospecha o detecta anomalías renales, se debe consultar a un nefrólogo para considerar la interrupción del tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo.También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.
Administración concomitante y riesgo de toxicidad renal
Las mismas recomendaciones se aplican como en adultos (ver arriba).
Insuficiencia Renal
No se recomienda el uso de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Atripla (tenofovir) disoproxilo no debe iniciarse en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y debe interrumpirse en pacientes pediátricos que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo.
Efectos óseos
Atripla (tenofovir) disoproxilo puede causar una reducción de la DMO. Actualmente se desconocen los efectos de los cambios asociados a Atripla (tenofovir) disoproxilo en la DMO sobre la salud ósea a largo plazo y el futuro riesgo de fractura.
Si se detectan o sospechan anomalías óseas en pacientes pediátricos, se debe consultar con un endocrinólogo y/o nefrólogo.
Enfermedad hepática
Los datos de seguridad y eficacia son muy limitados en pacientes con trasplante hepático.
Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes infectados por el VHB con enfermedad hepática descompensada y que tienen una puntuación de Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9. Estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de experimentar reacciones adversas hepáticas o renales graves. Por lo tanto, los parámetros hepatobiliares y renales deben controlarse de cerca en esta población de pacientes.
Exacerbaciones de hepatitis
Bengalas en el tratamiento: Las exacerbaciones espontáneas en la hepatitis B crónica son relativamente comunes y se caracterizan por aumentos transitorios de la ALT sérica. Después de iniciar el tratamiento antiviral, la ALT sérica puede aumentar en algunos pacientes. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos en ALT sérico generalmente no van acompañados de un aumento en las concentraciones de bilirrubina sérica o descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática después de la exacerbación de la hepatitis y, por lo tanto, deben controlarse estrechamente durante el tratamiento.
Llamaradas después de la interrupción del tratamiento: También se ha notificado una exacerbación aguda de la hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento con hepatitis B. Las exacerbaciones posteriores al tratamiento generalmente se asocian con el aumento del ADN del VHB, y la mayoría parece ser autolimitada. Sin embargo, se han reportado exacerbaciones graves, incluidas muertes. La función hepática debe controlarse a intervalos repetidos con seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento contra la hepatitis B. Si es apropiado, se puede justificar la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento ya que la exacerbación posterior al tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática
Las erupciones hepáticas son especialmente graves y, a veces, mortales en pacientes con enfermedad hepática descompensada.
Coinfección con hepatitis C o D: No hay datos sobre la eficacia de Atripla (tenofovir) en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C o D.
Coinfección con VIH-1 y hepatitis B: Debido al riesgo de desarrollar resistencia al VIH, Atripla (tenofovir) disoproxilo solo debe utilizarse como parte de un régimen de combinación antirretroviral adecuado en pacientes coinfectados por el VIH/VHB. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis activa crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado (TAC) y deben ser monitoreados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los aumentos de ALT pueden ser parte del aclaramiento del VHB durante el tratamiento con Atripla (tenofovir), ver más arriba Exacerbaciones de hepatitis
Uso con ciertos agentes antivirales del virus de la hepatitis C
Se ha demostrado que la administración conjunta de Atripla (tenofovir) disoproxilo con ledipasvir/sofosbuvir aumenta las concentraciones plasmáticas de Atripla (tenofovir), especialmente cuando se usa junto con un régimen para el VIH que contiene Atripla (tenofovir) disoproxilo y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad de Atripla (tenofovir) disoproxilo en el entorno de ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético. Los riesgos y beneficios potenciales asociados con la administración conjunta de ledipasvir/sofosbuvir con Atripla (tenofovir) disoproxilo administrado junto con un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado (e.g. atazanavir o darunavir), particularmente en pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir concomitantemente con Atripla (tenofovir) disoproxilo y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas relacionadas con Atripla (tenofovir) disoproxilo.
Peso y parámetros metabólicos
Un aumento en el peso y en los niveles de lípidos en sangre y glucosa puede ocurrir durante la terapia antirretroviral. Tales cambios pueden estar en parte relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto de tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida relacionada con ningún tratamiento en particular. Para el seguimiento de los lípidos en sangre y la glucosa se hace referencia a las pautas de tratamiento del VIH establecidas. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente apropiado.
Disfunción mitocondrial después de la exposición es el útero
El nucleósido y el nucleótido pueden afectar la función mitocondrial en un grado variable, que es más pronunciado con estavudina, didanosina y zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativos expuestos es el útero y/o postnatalmente a análogos de nucleósidos, estos se han referido predominemente al tratamiento con regímenes que contienen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactemia, hiperlipasaemia). Estos eventos a menudo han sido transitorios. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de inicio tardío (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si tales trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos deben ser considerados para cualquier niño expuesto es el útero a análogos de nucleos(t)ide, que presentan hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, particularmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales de utilizar el tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Síndrome de reactivación inmune
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la institución del TAR, puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar afecciones clínicas graves o agravamiento de los síntomas. Típicamente, tales reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de inicio de la TAR. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales, y Pneumocystis jirovecii neumonía. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado e instituido el tratamiento cuando sea necesario.
También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Osteonecrosis
Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH y/o exposición a largo plazo al TAC. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan dolores y dolor en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.
Anciano
Atripla (tenofovir) disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una disminución de la función renal, por lo tanto, se debe tener precaución al tratar pacientes de edad avanzada con Atripla (tenofovir) disoproxilo.
Atripla (tenofovir disoproxil 245 mg comprimidos recubiertos con película contienen lactosa monohidrato. En consecuencia, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
General
Si bien se ha demostrado que la supresión viral efectiva con terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales.
Administración concomitante de otros medicamentos
- Atripla (tenofovir) no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir alafenamida.
- Atripla (tenofovir) no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil.
- No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina. La administración conjunta de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina produce un aumento del 40-60% en la exposición sistémica a didanosina que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con didanosina. En raras ocasiones, se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales. La administración conjunta de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la fosforilación (i.e. activo) didanosina. Una dosis disminuida de 250 mg de didanosina administrada conjuntamente con el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato se ha asociado con informes de altas tasas de fracaso virológico dentro de varias combinaciones probadas para el tratamiento de la infección por VIH-1
Triple terapia con nucleósidos/nucleótidos
Ha habido informes de una alta tasa de fracaso virológico y de aparición de resistencia en una etapa temprana en pacientes con VIH cuando tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina como régimen una vez al día.
Efectos renales y óseos en la población adulta
Efectos renales
El tenofovir se elimina principalmente a través del riñón. Se han notificado insuficiencia renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluido el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en la práctica clínica.
Insuficiencia Renal
La seguridad renal con tenofovir solo se ha estudiado en un grado muy limitado en pacientes adultos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min).
Efectos óseos
En pacientes infectados por el VIH, en un ensayo clínico controlado de 144 semanas que comparó tenofovir disoproxilo fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes adultos antirretrovirales, se observaron pequeñas disminuciones en la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera y la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. Las disminuciones de la DMO de la columna vertebral y los cambios en los biomarcadores óseos desde el inicio fueron significativamente mayores en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato a las 144 semanas. Las disminuciones en la DMO de la cadera fueron significativamente mayores en este grupo hasta las 96 semanas. Sin embargo, no hubo un mayor riesgo de fracturas o evidencia de anomalías óseas clínicamente relevantes durante 144 semanas
En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas de la DMO se observaron en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. Se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos para los pacientes con osteoporosis que tienen un alto riesgo de fracturas.
Las anomalías óseas (que contribuyen con poca frecuencia a fracturas) pueden estar asociadas con la tubulopatía renal proximal.
Efectos renales y óseos en población pediátrica
Existen incertidumbres asociadas con los efectos a largo plazo de la toxicidad ósea y renal. Además, no se puede determinar completamente la reversibilidad de la toxicidad renal. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para sopesar adecuadamente, caso por caso, la relación beneficio/riesgo del tratamiento, decidir el seguimiento adecuado durante el tratamiento (incluida la decisión de retirada del tratamiento) y considerar la necesidad de suplementación.
Efectos renales
Se han notificado reacciones adversas renales consistentes con tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 2 a < 12 años en el ensayo clínico GS-US-104-0352.
Monitoreo renal
Se recomienda evaluar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y que también se controle después de dos a cuatro semanas de tratamiento, después de tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en pacientessinhechos de riesgo renal. En pacientes con riesgo de insuficiencia renal, se requiere un control más frecuente de la función renal.
Manejo renal
Si se sospechan o detectan anomalías renales, se debe consultar a un nefrólogo para considerar la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. También se debe considerar la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.Administración concomitante y riesgo de toxicidad renal
Se debe evitar el uso de tenofovir disoproxilo fumarato con el uso simultáneo o reciente de un medicamento nefrotóxico (p. ej., aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2). Si el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y agentes nefrotóxicos es inevitable, la función renal debe controlarse semanalmente.
Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de dosis altas o múltiples fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato y con factores de riesgo de disfunción renal. Si tenofovir disoproxilo fumarato se administra conjuntamente con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.
Se ha notificado un mayor riesgo de insuficiencia renal en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado por ritonavir o cobicistat. Se requiere una estrecha monitorización de la función renal en estos pacientes. En pacientes con factores de riesgo renal, se debe evaluar cuidadosamente la administración conjunta de tenofovir disoproxilo fumarato con un inhibidor de la proteasa potenciado.
Tenofovir disoproxilo fumarato no se ha evaluado clínicamente en pacientes que reciben medicamentos secretados por la misma vía renal, incluidas las proteínas de transporte transportador de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o MRP 4 (e.g. cidofovir, un medicamento nefrotóxico conocido). Estas proteínas de transporte renal pueden ser responsables de la secreción tubular y, en parte, de la eliminación renal de tenofovir y cidofovir. En consecuencia, la farmacocinética de estos medicamentos, que se secretan por la misma vía renal, incluidas las proteínas de transporte hOAT 1 y 3 o MRP 4, podría modificarse si se administran de forma conjunta. A menos que sea claramente necesario, no se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos secretados por la misma vía renal, pero si dicho uso es inevitable, la función renal debe controlarse semanalmente
Insuficiencia Renal
No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Tenofovir disoproxilo fumarato no debe iniciarse en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y debe interrumpirse en pacientes pediátricos que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato.
Efectos óseos
Atripla (tenofovir) puede causar una reducción de la DMO. Actualmente se desconocen los efectos de los cambios asociados a tenofovir disoproxilo fumarato en la DMO sobre la salud ósea a largo plazo y el futuro riesgo de fractura.
Si se detectan o sospechan anomalías óseas en pacientes pediátricos, se debe consultar con un endocrinólogo y/o nefrólogo.
Pacientes con coinfección por el VIH y el virus de la hepatitis B o C
Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.
Los médicos deben consultar las pautas actuales de tratamiento del VIH para el tratamiento óptimo de la infección por VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB).
En caso de tratamiento antiviral concomitante para la hepatitis B o C, consulte también la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.
La interrupción del tratamiento con Atripla (tenofovir) en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede estar asociada a exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. Los pacientes coinfectados con VIH y VHB que interrumpen Atripla (tenofovir) deben ser estrechamente monitoreados con seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos 6 meses después de suspender el tratamiento. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento ya que la exacerbación posterior al tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.
Uso con ciertos agentes antivirales del virus de la hepatitis C
Se ha demostrado que la administración conjunta de tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se usa junto con un régimen de VIH que contiene tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato en el entorno de ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético. Los riesgos y beneficios potenciales asociados con la administración concomitante de ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir con tenofovir disoproxilo fumarato administrado junto con un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado (e.g. atazanavir o darunavir), particularmente en pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Los pacientes que reciban ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir concomitantemente con tenofovir disoproxilo fumarato y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato
Enfermedad hepática
Tenofovir y tenofovir disoproxilo fumarato no son metabolizados por enzimas hepáticas. Se ha realizado un estudio farmacocinético en pacientes adultos no infectados por el VIH con diversos grados de insuficiencia hepática. No se ha observado ninguna alteración farmacocinética significativa en estos pacientes.
Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis activa crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado (TAC) y deben ser monitoreados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.
Peso y parámetros metabólicos
Un aumento en el peso y en los niveles de lípidos en sangre y glucosa puede ocurrir durante la terapia antirretroviral. Tales cambios pueden estar en parte relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto de tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida relacionada con ningún tratamiento en particular. Para el seguimiento de los lípidos en sangre y la glucosa se hace referencia a las pautas de tratamiento del VIH establecidas. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente apropiado.
Disfunción mitocondrial después de la exposición es el útero
Los análogos de nucleos (t)ide pueden afectar la función mitocondrial en un grado variable, que es más pronunciado con estavudina, didanosina y zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativos expuestos es el útero y/o postnatalmente a análogos de nucleósidos, estos se han referido predominemente al tratamiento con regímenes que contienen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos a menudo han sido transitorios. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si tales trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos deben ser considerados para cualquier niño expuesto es el útero a análogos de nucleos(t)ide, que presentan hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, particularmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales de utilizar el tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Síndrome de reactivación inmune
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la institución del TAR, puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar afecciones clínicas graves o agravamiento de los síntomas. Típicamente, tales reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de inicio de la TAR. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales, y Pneumocystis jirovecii neumonía. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado e instituido el tratamiento cuando sea necesario.
También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Osteonecrosis
Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH y/o exposición a largo plazo al TAC. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan dolores y dolor en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.
Atripla (tenofovir) 123 mg comprimidos recubiertos con película contienen lactosa monohidrato. En consecuencia, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se debe informar a los pacientes de que se han notificado mareos durante el tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se debe informar a los pacientes de que se han notificado mareos durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato.
Resumen del perfil de seguridad
VIH-1 y hepatitis B: En pacientes tratados con Atripla (tenofovir) disoproxilo, se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, insuficiencia renal y tubulopatía renal proximal (incluido el síndrome de Fanconi) que a veces conducen a anomalías óseas (con poca frecuencia contribuyen a fracturas). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes que reciben Atripla (tenofovir) disoproxilo.
VIH-1: Cabe esperar que aproximadamente un tercio de los pacientes experimenten reacciones adversas después del tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo en combinación con otros antirretrovirales. Estas reacciones suelen ser de leves a moderados eventos gastrointestinales. Aproximadamente el 1% de los pacientes adultos tratados con Atripla (tenofovir) disoproxilo interrumpieron el tratamiento debido a eventos gastrointestinales.
No se recomienda la administración concomitante de Atripla (tenofovir) disoproxilo y didanosina, ya que esto puede dar lugar a un mayor riesgo de reacciones adversas. En raras ocasiones, se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales.
Hepatitis B: Cabe esperar que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes experimenten reacciones adversas después del tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo, la mayoría de las cuales son leves. En ensayos clínicos de pacientes infectados por el VHB, la reacción adversa más frecuente a Atripla (tenofovir) disoproxilo fue náuseas (5,4%).
Se ha notificado una exacerbación aguda de la hepatitis en pacientes en tratamiento, así como en pacientes que han interrumpido el tratamiento de la hepatitis B.
Tabla de resumen de reacciones adversas
La evaluación de las reacciones adversas de Atripla (tenofovir) disoproxilo se basa en los datos de seguridad de los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización. Todas las reacciones adversas se presentan en la Tabla 2.
Estudios clínicos del VIH-1: La evaluación de las reacciones adversas de los datos del ensayo clínico VIH-1 se basa en la experiencia en dos ensayos en 653 pacientes previamente tratados que recibieron tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo (n=443) o placebo (n=210) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 24 semanas y también en un ensayocontroladoComparativo doble ciego en el que 600 pacientes, lamivudina y efavirenz durante 144 semanas.
Estudios clínicos de hepatitis B: La evaluación de las reacciones adversas de los datos de los ensayos clínicos del VHB se basa principalmente en la experiencia en dos ensayos controlados comparativos doble ciego en los que 641 pacientes adultos con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg al día (n=426) o adefovir(n=215) Las reacciones adversas observadas con el tratamiento continuado durante 384 semanas fueron consistentes con el perfil de seguridad de Atripla (tenofovir) disoproxilo. Después de una disminución inicial de aproximadamente -4.9 ml/min (usando la ecuación de Cockcroft-Gault) o -3.9 ml/min/1.73 m2 (utilizando la modificación de la dieta en la ecuación de la enfermedad renal [MDRD]) después de las primeras 4 semanas de tratamiento, la tasa de disminución anual después del inicio de la función renal notificada en los pacientes tratados con Atripla (tenofovir) disoproxilo fue de -1,41 ml/min por año (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) ydeSistema abierto.2 Por año (usando la ecuación MDRD).
Pacientes con enfermedad hepática descompensada: El perfil de seguridad de Atripla (tenofovir disoproxil en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó en un estudio doble ciego, activo estudio controlado (GS-US-174-0108) en el que los pacientes adultos que recibieron tratamiento con Atripla (tenofovir disoproxil (n=45) o emtricitabina másAtripla(tenofovir disoproxil (n=45) o entecavir (n=22) durante 48 semanas.
En el grupo de tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo, el 7% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a un acontecimiento adverso, el 9% de los pacientes experimentó un aumento confirmado de la creatinina sérica de >0.5 mg/dl o fosfato sérico confirmado de <2 mg/dl hasta la semana 48, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos combinados que contienen Atripla (tenofovir) y el grupo de entecavir. Después de 168 semanas, el 16% (7/45) del grupo de Atripla (tenofovir) disoproxilo, el 4% (2/45) del grupo de emtricitabina más Atripla (tenofovir) disoproxilo y el 14% (3/22) del grupo de entecavir experimentaron un fallo de tolerabilidad. El 13% (6/45) del grupo de Atripla (tenofovir) disoproxilo, el 13% (6/45) del grupo de emtricitabina más Atripla (tenofovir) disoproxilo y el 9% (2/22) del grupo de entecavir tuvieron un aumento confirmado de la creatinina sérica >0.5 mg/dl o fosfato sérico confirmado de <2 mg/dl
En la semana 168, en esta población de pacientes con enfermedad hepática descompensada, la tasa de mortalidad fue del 13% (6/45) en el grupo de Atripla (tenofovir) disoproxilo, del 11% (5/45) en el grupo de emtricitabina más Atripla (tenofovir) disoproxilo y del 14% (3/22) en el grupo de entecavir. La tasa de carcinoma hepatocelular fue del 18% (8/45) en el grupo de Atripla (tenofovir) disoproxilo, del 7% (3/45) en el grupo de emtricitabina más Atripla (tenofovir) disoproxilo y del 9% (2/22) en el grupo de entecavir.
Los sujetos con una alta puntuación de CPT basal tenían un mayor riesgo de desarrollar acontecimientos adversos graves.
Pacientes con hepatitis B crónica resistente a lamivudina: No se identificaron nuevas reacciones adversas a Atripla (tenofovir) disoproxilo en un estudio aleatorizado y doble ciego (GS-US-174-0121) en el que 280 pacientes resistentes a lamivudina recibieron tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo (n=141) o emtricitabina/Atripla (tenofovir) disoproxilo(n=139)durante 240 semanas.
Las reacciones adversas con sospecha (al menos posible) relación con el tratamiento se enumeran a continuación por clase de órganos del sistema corporal y frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000, <1/100) o raras (>1/10,000 a <1/1,000).
Tabla 2: Resumen tabulado de las reacciones adversas asociadas con Atripla (tenofovir) disoproxilo basado en el estudio clínico y la experiencia poscomercialización.
1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de la tubulopatía renal proximal. No se considera que esté asociado causalmente con Atripla (tenofovir) disoproxilo en ausencia de esta afección.
2 Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia posterior a la comercialización, pero no se observó en ensayos clínicos controlados aleatorios o en el programa de acceso ampliado de Atripla (tenofovir) disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a Atripla (tenofovir) disoproxilo en ensayos clínicos controlados aleatorizados y en el programa de acceso ampliado (n=7.319).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
VIH-1 y hepatitis B:
Insuficiencia Renal
Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró después de la interrupción de Atripla (tenofovir) disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, las disminuciones en el aclaramiento de creatinina no se resolvieron completamente a pesar de la interrupción de Atripla (tenofovir) disoproxilo. Los pacientes con riesgo renal (como los pacientes con factores de riesgo renal basal, enfermedad avanzada por el VIH o los pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos concomitantes) tienen un mayor riesgo de experimentar una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de Atripla (tenofovir) disoproxilo.VIH-1:
Interacción con didanosina
No se recomienda la administración concomitante de Atripla (tenofovir) disoproxilo y didanosina, ya que produce un aumento del 40-60% en la exposición sistémica a didanosina que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con didanosina. En raras ocasiones, se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales.
Parámetros metabólicos
El peso y los niveles de lípidos en sangre y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.
Síndrome de reactivación inmune
En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento del inicio del TAR, puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves), sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Osteonecrosis
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición a largo plazo al TARC. La frecuencia de esto es desconocida.
Hepatitis B:
Exacerbaciones de hepatitis durante el tratamiento
En estudios con pacientes con nucleósidos, se produjeron elevaciones de ALT durante el tratamiento > 10 veces el LSN (límite superior de la normalidad) y > 2 veces el valor basal en el 2,6% de los pacientes tratados con Atripla (tenofovir) disoproxilo. Las elevaciones de ALT tuvieron una mediana de tiempo hasta el inicio de 8 semanas, se resolvieron con el tratamiento continuado y, en la mayoría de los casos, se asociaron con un registro > 210 reducción de copias/ml en la carga viral que precedió o coincidió con la elevación de ALT. Se recomienda un control periódico de la función hepática durante el tratamiento.
Exacerbaciones de la hepatitis después de la interrupción del tratamiento
En pacientes infectados por el VHB, se han producido pruebas clínicas y de laboratorio de exacerbaciones de hepatitis después de suspender el tratamiento con el VHB.
Población pediátrica
VIH-1
La evaluación de las reacciones adversas se basa en dos ensayos aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352) en 184 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 (de 2 a <18 años) que recibieron tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo (n=93) o placebo/comparador activo (n=91) en combinaciónconotros antirretrovirales durante 48 semanas.Tabla de resumen de reacciones adversas y 5.1).
Se han notificado reducciones en la DMO en pacientes pediátricos. En adolescentes infectados por el VIH-1, las puntuaciones Z de la DMO observadas en los sujetos que recibieron Atripla (tenofovir) disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que recibieron placebo. En los niños infectados por el VIH-1, las puntuaciones Z de la DMO observadas en los sujetos que cambiaron a Atripla (tenofovir) disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que permanecieron en su régimen que contenía estavudina o zidovudina.
En el estudio GS-US-104-0352, 4 de 89 pacientes pediátricos expuestos a Atripla (tenofovir) disoproxilo (mediana de Atripla (tenofovir) disoproxilo exposición 312 semanas), interrumpieron debido a reacciones adversas consistentes con tubulopatía renal proximal. Siete pacientes tenían valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m2. Entre ellos, dos pacientes experimentaron una disminución clínicamente significativa en la TFG estimada que mejoró después de la interrupción del tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo.
Hepatitis crónica B
Resumen tabulado de reacciones adversas y 5.1).Se han observado reducciones en la DMO en adolescentes infectados por el VHB. Las puntuaciones Z de la DMO observadas en los sujetos que recibieron Atripla (tenofovir) disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que recibieron placebo.
Otras poblaciones especiales)
Anciano
Atripla (tenofovir) disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una disminución de la función renal, por lo tanto, se debe tener precaución al tratar pacientes de edad avanzada con Atripla (tenofovir) disoproxilo.
Pacientes con insuficiencia renal
Dado que Atripla (tenofovir) disoproxilo puede causar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en pacientes adultos con insuficiencia renal tratados con comprimidos de Atripla (tenofovir) disoproxilo. No se recomienda el uso de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del esquema de tarjeta amarilla
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Resumen del perfil de seguridad
En pacientes que reciben tenofovir disoproxilo fumarato, se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, insuficiencia renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía renal proximal (incluido el síndrome de Fanconi) que a veces conducen a anomalías óseas (con poca frecuencia contribuyen a fracturas). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes que reciben Atripla (tenofovir).
Cabe esperar que aproximadamente un tercio de los pacientes experimenten reacciones adversas después del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con otros agentes antirretrovirales. Estas reacciones suelen ser de leves a moderados eventos gastrointestinales. Aproximadamente el 1% de los pacientes adultos tratados con tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron el tratamiento debido a eventos gastrointestinales.
No se recomienda la administración concomitante de Atripla (tenofovir) y didanosina, ya que esto puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. En raras ocasiones, se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales.
La interrupción de Atripla (tenofovir) en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede estar asociada con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis.
Tabla de resumen de reacciones adversas
La evaluación de las reacciones adversas de tenofovir disoproxilo fumarato se basa en los datos de seguridad de los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización. Todas las reacciones adversas se presentan en la Tabla 2.
La evaluación de las reacciones adversas de los datos del ensayo clínico VIH-1 se basa en la experiencia en dos estudios en 653 pacientes adultos tratados previamente que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 24 semanas y también en un estudio comparativoel que 600 pacientes adultoslamivudina y efavirenz durante 144 semanas.
Las reacciones adversas con sospecha (al menos posible) relación con el tratamiento se enumeran a continuación por clase de órganos del sistema corporal y frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100) o raras (> 1/10,000 a < 1/1,000).
Tabla 2: Resumen tabulado de las reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo fumarato basado en el estudio clínico y la experiencia poscomercialización
1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de la tubulopatía renal proximal. No se considera que esté causalmente asociado con tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta condición.
2 Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia posterior a la comercialización, pero no se observó en ensayos clínicos controlados aleatorios o en el programa de acceso ampliado con fumarato de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a tenofovir disoproxilo fumarato en ensayos clínicos controlados aleatorizados y en el programa de acceso ampliado (n = 7.319).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Insuficiencia Renal
Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró después de la interrupción de tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes, las disminuciones en el aclaramiento de creatinina no se resolvieron completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal iniciales, enfermedad avanzada del VIH o pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos concomitantes) tienen un mayor riesgo de experimentar una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo fumarato.Interacción con didanosina
No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que produce un aumento del 40-60% en la exposición sistémica a didanosina que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con didanosina. En raras ocasiones, se han notificado pancreatitis y acidosis láctica, a veces mortales.
Parámetros metabólicos
El peso y los niveles de lípidos en sangre y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.
Síndrome de reactivación inmune
En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento del inicio del TAR, puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves), sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Osteonecrosis
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición a largo plazo al TARC. La frecuencia de esto es desconocida.
Población pediátrica
Resumen tabulado de reacciones adversas y 5.1).Se han notificado reducciones en la DMO en pacientes pediátricos. En adolescentes infectados por el VIH-1, las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato fueron inferiores a las observadas en sujetos que recibieron placebo. En niños infectados por el VIH-1, las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajas que las observadas en sujetos que permanecieron en su régimen que contenía estavudina o zidovudina.
En el estudio GS-US-104-0352, 4 de los 89 pacientes pediátricos expuestos a tenofovir disoproxilo fumarato (mediana de exposición a tenofovir disoproxilo fumarato 312 semanas) interrumpieron debido a reacciones adversas consistentes con tubulopatía renal proximal. Siete pacientes tenían valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m2. Entre ellos, dos pacientes experimentaron una disminución clínicamente significativa en la TFG estimada que mejoró tras la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato.
Otras poblaciones especiales)
Pacientes con insuficiencia renal
No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Exacerbaciones de la hepatitis después de la interrupción del tratamiento
En pacientes infectados por el VIH coinfectados con el VHB, se han presentado pruebas clínicas y de laboratorio de hepatitis tras la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación:
Reino Unido
Esquema de tarjeta amarilla
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
HPRA Farmacovigilancia
Earlsfort Terrace
IRL - Dublín 2
Nombre de la red inalámbrica (SSID):
Sistema abierto.
Sitio web: www.hpra.ie
Correo electrónico: [email protected]
Malta
Informes de ADR
Sitio web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
Síntoma
Si se produce una sobredosis, se debe controlar al paciente para detectar evidencia de toxicidad y aplicar un tratamiento de apoyo estándar según sea necesario.
Gestión
Atripla (tenofovir) puede eliminarse mediante hemodiálisis, la mediana del aclaramiento en hemodiálisis de Atripla (tenofovir) es de 134 ml/min. No se sabe si Atripla (tenofovir) puede eliminarse mediante diálisis peritoneal.
Síntoma
Si se produce una sobredosis, se debe controlar al paciente para detectar evidencia de toxicidad y aplicar un tratamiento de apoyo estándar según sea necesario.
Gestión
Tenofovir puede eliminarse mediante hemodiálisis, el aclaramiento medio de hemodiálisis de tenofovir es de 134 ml/min. No se sabe si tenofovir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal.
Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico, inhibidores de nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AF07.
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Atripla (tenofovir) disoproxilo se absorbe y se convierte en el principio activo Atripla (tenofovir), que es un nucleósido monofosfato (nucleótido) análogo. Atripla (tenofovir) se convierte entonces en el metabolito activo, Atripla (tenofovir) difosfato, un terminador de cadena obligado, por enzimas celulares constitutivamente expresadas. El difosfato de Atripla (tenofovir) tiene una semivida intracelular de 10 horas en células mononucleares activadas y 50 horas en reposo de sangre periférica (PBMC). El difosfato de Atripla (tenofovir) inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB por competencia de unión directa con el sustrato de desoxirribonucleótido natural y, después de su incorporación al ADN, por terminación de la cadena del ADN. El difosfato de Atripla (tenofovir) es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β y γ. A concentraciones de hasta 300 μ mol/l, Atripla (tenofovir) tampoco ha mostrado ningún efecto sobre la síntesis de ADN mitocondrial o la producción de ácido láctico en Inicio los ensayos.
Datos relativos al VIH
Actividad antiviral del VIH in vitro: La concentración de Atripla (tenofovir) requerida para una inhibición del 50% (CE50) de la cepa de laboratorio de tipo silvestre VIH-1IIIB es 1-6 mol/l del ¼ de Î en líneas celulares linfoides y 1,1 mol/l del ¼ de Î contra aislamientos primarios del subtipo B del VIH-1 en PBMCs. Atripla (tenofovir) también es activo contra los subtipos A, C, D, E, F, G y O del VIH-1 y contra el HIVBaL en células primarias de monocitos/macrófagos. Atripla (tenofovir) muestra actividad Inicio contra el VIH-2, con una CE50 de 4,9 Î ¼ mol/l en células MT-4.
Resistencia: Se han seleccionado cepas de VIH-1 con susceptibilidad reducida a Atripla (tenofovir) y una mutación K65R en transcriptasa inversa Inicio Eficacia clínica y seguridad (ver Eficacia clínica y seguridad). Se debe evitar Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes antirretrovirales con cepas que albergan la mutación K65R. Además, Atripla (tenofovir) ha seleccionado una sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 y tiene como resultado una baja sensibilidad a Atripla (tenofovir).
Los estudios clínicos en pacientes con tratamiento previo han evaluado la actividad anti-VIH de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg frente a cepas de VIH-1 con resistencia a inhibidores nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes cuyo VIH expresó 3 o más mutaciones asociadas con shyina analógica (TAM) que incluían la mutación de la transcriptasa inversa M41L o L210W mostraron una respuesta reducida al tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg.
Eficacia clínica y seguridad
Los efectos de Atripla (tenofovir) disoproxilo en adultos infectados por el VIH-1 con tratamiento previo y con tratamiento antiguo se han demostrado en ensayos de 48 semanas y 144 semanas de duración, respectivamente.
En el estudio GS-99-907, 550 pacientes adultos con tratamiento previo fueron tratados con placebo o Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg durante 24 semanas. El recuento medio basal de células CD4 fue de 427 células/mm3, la media basal del ARN del VIH-1 en plasma fue de 3,4 log10 (78% de los pacientes tenían una carga viral de < 5.000 copias/ml) y la duración media del tratamiento previo del VIH fue de 5,4 años. El análisis genotípico de referencia de aislamientos del VIH de 253 pacientes reveló que el 94% de los pacientes tenían mutaciones de resistencia al VIH-1 asociadas con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, el 58% tenían mutaciones asociadas con inhibidores de la proteasa y el 48% tenían mutaciones asociadas con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.
En la semana 24, el cambio promedio ponderado en el tiempo desde el10 niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 (DAVG24) fue -0.03 log10 copias/ml y -0.61 log10 Para los receptores de placebo y Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg (p <0,0001). Se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg en el cambio medio ponderado en el tiempo desde el inicio en la semana 24 (DAVG24) para la cuenta CD4 (13 celdas/mm3 para Atripla (tenofovir disoproxil 245 mg Frente a -11 cells/mm3 para placebo, valor p=0,0008). La respuesta antiviral a Atripla (tenofovir) disoproxilo fue duradera a través de 48 semanas (DAVG48 fue de -0,57 log10 La proporción de pacientes con ARN del VIH-1 por debajo de 400 o 50 copias/ml fue del 41% y del 18%, respectivamente). Ocho (2%) pacientes tratados con Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg desarrollaron la mutación K65R en las primeras 48 semanas.
La fase controlada activa doble ciego de 144 semanas del estudio GS-99-903 evaluó la eficacia y seguridad de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg Frente a estavudina cuando se usa en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes adultos infectados por el VIH-1 que no reciben tratamiento antirretroviral. El recuento medio basal de células CD4 fue de 279 células/mm3, la media basal del ARN del VIH-1 en plasma fue de 4,91 log10 El 19% de los pacientes tenía infección por VIH-1 sintomática y el 18% tenía SIDA. Los pacientes fueron estratificados por ARN del VIH-1 basal y recuento CD4. Cuarenta y tres por ciento de los pacientes tenían cargas virales basales > 100.000 copias/ml y 39% tenían recuentos de células CD4 < 200 células/ml.
Por intención de citrato el análisis (falta de datos y cambio en el tratamiento antirretrovirales (TAR) considerado fracaso), la proporción de pacientes con ARN del VIH-1 por debajo de 400 copias/ml y de 50 copias/ml a las 48 semanas de tratamiento fue del 80% y 76% respectivamente en el grupo de 245 mg de Atripla (tenofovir)En comparación con una de las 144 semanas, la proporción de pacientes con ARN del VIH-1 por debajo de 400 copias/ml y de 50 copias/ml fue del 71% y el 68% respectivamente en el grupo de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxilo, en comparación con el 64% y el 63% en el grupo de estavudina.
El cambio promedio desde el inicio para el ARN del VIH-1 y el recuento de CD4 a las 48 semanas de tratamiento fue similar en ambos grupos de tratamiento (-3,09 y -3,09 log10 Copias/ml, 169 y 167 células/mm3 en los grupos de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg y estavudina, respectivamente). A las 144 semanas de tratamiento, el cambio promedio desde el inicio se mantuvo similar en ambos grupos de tratamiento (-3,07 y -3,03 log10 copias/ml, 263 y 283 células/mm3 en los grupos de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg y estavudina, respectivamente). Se observó una respuesta consistente al tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg independientemente del ARN del VIH-1 basal y del recuento CD4.
La mutación K65R se produjo en un porcentaje ligeramente mayor de pacientes en el grupo de Atripla (tenofovir) disoproxilo que en el grupo control activo (2,7% Frente a 0.7%). La resistencia a efavirenz o lamivudina precedió o coincidió con el desarrollo de K65R en todos los casos. Ocho pacientes tenían VIH que expresó K65R en el grupo de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxilo, 7 de ellos ocurrieron durante las primeras 48 semanas de tratamiento y el último en la semana 96. No se observó ningún desarrollo adicional de K65R hasta la semana 144. Un paciente del grupo de Atripla (tenofovir) disoproxilo desarrolló la sustitución K70E en el virus. Tanto de los análisis genotípicos como de los fenotípicos no hubo evidencia de otras vías de resistencia a Atripla (tenofovir).
Datos relativos al VHB
Actividad antiviral del VHB in vitro: El Inicio Se evaluó la actividad antiviral de Atripla (tenofovir) frente al VHB en la línea celular HepG2 2.2.15. CE50 Los valores de Atripla (tenofovir) estuvieron en el rango de 0,14 a 1,5 µmol/l, con valores de CC50 (concentración de citotoxicidad al 50%) > 100 µmol/l.
Resistencia: No se han identificado mutaciones del VHB asociadas a la resistencia a Atripla (tenofovir) disoproxilo (ver Eficacia clínica y seguridad). En ensayos basados en células, las cepas del VHB que expresan mutaciones rtV173L, rtL180M y rtM204I/V asociadas con resistencia a lamivudina y telbivudina mostraron una susceptibilidad a Atripla (tenofovir) que oscilaba entre 0.De 7 a 3.4 veces la del virus de tipo salvaje. Las cepas del VHB que expresan las mutaciones rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V y rtM250V asociadas con resistencia a entecavir mostraron una susceptibilidad a Atripla (tenofovir) que oscilaba entre 0.Nivel de Cifrado WEP.9 veces mayor que el virus de tipo salvaje. Las cepas del VHB que expresan las mutaciones de resistencia asociadas a adefovir rtA181V y rtN236T mostraron una susceptibilidad a Atripla (tenofovir) que oscilaba entre 2.9 - a 10 veces que del tipo salvaje virus. Los virus que contienen la mutación rtA181T siguieron siendo susceptibles a Atripla (tenofovir) con EC50 valores 1,5 veces el del virus de tipo salvaje.
Eficacia clínica y seguridad
La demostración del beneficio de Atripla (tenofovir) disoproxilo en la enfermedad compensada y descompensada se basa en respuestas virológicas, bioquímicas y serológicas en adultos con hepatitis B crónica HBeAg positiva y HBeAg negativa. El beneficio también se ha demostrado basándose en respuestas histológicas en pacientes compensados.
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada a las 48 semanas (estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103)
En la Tabla 3 siguiente se presentan los resultados a través de 48 semanas de dos ensayos doble ciego aleatorizados de fase 3 que compararon Atripla (tenofovir) disoproxilo con adefovir dipivoxil en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada. El estudio GS-US-174-0103 se llevó a cabo en 266 pacientes (aleatorizados y tratados) con HBeAg positivo, mientras que el estudio GS-US-174-0102 se llevó a cabo en 375 pacientes (aleatorizados y tratados) negativos para HBeAg y positivos para HBeAb.
En ambos estudios Atripla (tenofovir) disoproxilo fue significativamente superior a adefovir dipivoxil para la variable principal de eficacia de la respuesta completa (definida como niveles de ADN del VHB < 400 copias/ml y mejora de la puntuación necroinflamatoria de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell). El tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg también se asoció con proporciones significativamente mayores de pacientes con ADN del VHB < 400 copias/ml, en comparación con el tratamiento con adefovir dipivoxilo 10 mg. Ambos tratamientos produjeron resultados similares con respecto a la respuesta histológica (definida como mejora de la puntuación necroinflamatoria de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell) en la semana 48 (ver Tabla 3 a continuación)
En el estudio GS-US-174-0103, una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de Atripla (tenofovir) disoproxilo que en el grupo de adefovir dipivoxilo había normalizado la ALT y logró una pérdida de HBsAg en la semana 48 (ver Tabla 3 a continuación).
Tabla 3: Parámetros de eficacia en pacientes compensados con HBeAg negativo y HBeAg positivo en la semana 48
* p-valor Frente a adefovir dipivoxil < 0,05.
Naciones Respuesta completa definida como niveles de ADN del VHB < 400 copias/ml y mejora de la puntuación necroinflamatoria de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell.
b Knodell mejora en la puntuación necroinflamatoria de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell.
c El cambio medio respecto al ADN del VHB basal simplemente refleja la diferencia entre el ADN del VHB basal y el límite de detección (LOD) del ensayo.
d La población utilizada para el análisis de la normalización de ALT incluyó solo pacientes con ALT por encima del LSN al inicio del estudio. n/a = no aplicable.
Atripla (tenofovir) disoproxilo se asoció con proporciones mayores de pacientes con ADN del VHB indetectable (< 169 copias/ml [< 29 UI/ml], el límite de cuantificación del ensayo del VHB de Roche Cobas Taqman), en comparación con adefovir dipivoxil (estudio GS-US-174-0102, 91%, 56% y estudio GS-US-174-0103,69%, 9%), respectivamente.
La respuesta al tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo fue comparable en los pacientes experimentados con nucleósidos (n = 51) y nucleósidos-naïve (n = 375) y en los pacientes con ALT normal (n = 21) y ALT anormal (n = 405) al inicio cuando se combinaron los ensayos GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103. Cuarenta y nueve de los 51 pacientes con nucleósido previamente tratados con lamivudina. El setenta y tres por ciento de los pacientes con experiencia en nucleósidos y el 69% de los pacientes con experiencia en nucleósidos lograron una respuesta completa al tratamiento, el 90% de los pacientes con experiencia en nucleósidos y el 88% de los pacientes con experiencia en nucleósidos alcanzaron una supresión del ADN del VHB < 400 copias/ml. Todos los pacientes con ALT normal al inicio y el 88% de los pacientes con ALT anormal al inicio alcanzaron supresión del ADN del VHB < 400 copias/ml
Experiencia más allá de 48 semanas en los estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103
En los estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103, después de recibir tratamiento doble ciego durante 48 semanas (ya sea Atripla (tenofovir disoproxil 245 mg de adefovir dipivoxil 10 mg), los pacientes rodó sin interrupción en el tratamiento de etiqueta abierta Atripla (tenofovir disoproxil. En los estudios GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103, el 77% y el 61% de los pacientes continuaron en el estudio hasta 384 semanas, respectivamente. En las semanas 96, 144, 192, 240, 288 y 384, la supresión viral, las respuestas bioquímicas y serológicas se mantuvieron con el tratamiento continuado con Atripla (tenofovir) disoproxilo (ver Tablas 4 y 5 a continuación)
Tabla 4: Parámetros de eficacia en pacientes compensados con HBeAg negativo en la semana 96, 144, 192, 240, 288 y 384 tratamientos abiertos
Naciones Basado en el algoritmo de evaluación a largo plazo (análisis LTE) - Los pacientes que interrumpieron el estudio en cualquier momento antes de la semana 384 debido a un punto final definido por el protocolo, así como aquellos que completaron la semana 384, se incluyen en el denominador.
b 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 48 semanas de tratamiento abierto.
c 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 48 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
d La población utilizada para el análisis de la normalización de ALT incluyó solo pacientes con ALT por encima del LSN al inicio del estudio.
e 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 96 semanas de tratamiento abierto.
f 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 96 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
g 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 144 semanas de tratamiento abierto.
h 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 144 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
me 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 192 semanas de tratamiento abierto.
j 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 192 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
k Un paciente de este grupo se convirtió en HBsAg negativo por primera vez en la visita de 240 semanas y estaba en curso en el estudio en el momento del corte de datos. Sin embargo, la pérdida de HBsAg del sujeto se confirmó finalmente en la visita posterior.
l 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 240 semanas de tratamiento abierto.
más 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 240 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
y Las cifras presentadas son porcentajes acumulativos basados en un análisis de Kaplan Meier, excluyendo los datos recopilados después de la adición de emtricitabina a Atripla (tenofovir) disoproxilo (KM-TDF) en etiqueta abierta.
o 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 336 semanas de tratamiento abierto.
p 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 336 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
n/a = no aplicable.
Tabla 5: Parámetros de eficacia en pacientes compensados con HBeAg positivo en la semana 96, 144, 192, 240, 288 y 384 tratamientos abiertos
Naciones Basado en el algoritmo de evaluación a largo plazo (análisis LTE) - Los pacientes que interrumpieron el estudio en cualquier momento antes de la semana 384 debido a un punto final definido por el protocolo, así como aquellos que completaron la semana 384, se incluyen en el denominador.
b 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 48 semanas de tratamiento abierto.
c 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 48 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
d La población utilizada para el análisis de la normalización de ALT incluyó solo pacientes con ALT por encima del LSN al inicio del estudio.
e 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 96 semanas de tratamiento abierto.
f 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 96 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
g Las cifras presentadas son porcentajes acumulativos basados en un análisis de Kaplan Meier que incluye los datos recopilados después de la adición de emtricitabina a Atripla (tenofovir) disoproxilo (KM-ITT) en etiqueta abierta.
h 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 144 semanas de tratamiento abierto.
me 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 144 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
j 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 192 semanas de tratamiento abierto.
k 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 192 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
l Las cifras presentadas son porcentajes acumulativos basados en un análisis de Kaplan Meier, excluyendo los datos recopilados después de la adición de emtricitabina a Atripla (tenofovir) disoproxilo (KM-TDF) en etiqueta abierta.
más 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 240 semanas de tratamiento abierto.
y 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 240 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
o 48 semanas de tratamiento doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de 336 semanas de tratamiento abierto.
p 48 semanas de adefovir dipivoxil doble ciego seguido de 336 semanas de Atripla (tenofovir) disoproxilo abierto.
Se disponía de datos emparejados de biopsia hepática basales y de biopsia hepática en la semana 240 para 331/489 pacientes que permanecieron en los ensayos GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103 en la semana 240 (ver Tabla 6 a continuación). El noventa y cinco por ciento (225/237) de los pacientes sin cirrosis al inicio y el 99% (93/94) de los pacientes con cirrosis al inicio no presentaron ningún cambio o mejoría en la fibrosis (puntuación de fibrosis de Ishak). De los 94 pacientes con cirrosis al inicio (puntuación de fibrosis de Ishak: 5 - 6), el 26% (24) no experimentó ningún cambio en la puntuación de fibrosis de Ishak y el 72% (68) experimentó regresión de la cirrosis en la semana 240 con una reducción en la puntuación de fibrosis de Ishak de al menos 2 puntos
Tabla 6: Respuesta histológica (%) en sujetos compensados con HBeAg negativo y HBeAg positivo en la semana 240 en comparación con el valor basal
Naciones La población utilizada para el análisis de histología incluyó solo pacientes con datos disponibles de biopsia hepática (Missing = Excluded) en la semana 240. Se excluye la respuesta después de la adición de emtricitabina (total de 17 sujetos en ambos estudios).
b Knodell mejora en la puntuación necroinflamatoria de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la puntuación de fibrosis de Knodell.
c 48 semanas doble ciego Atripla (tenofovir) disoproxilo seguido de hasta 192 semanas abierto.
d 48 semanas doble ciego adefovir dipivoxil seguido de hasta 192 semanas abierto Atripla (tenofovir) disoproxilo.
Experiencia en pacientes con coinfección por VIH y experiencia previa con lamivudina
En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado de 48 semanas de duración de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg en pacientes adultos coinfectados con VIH-1 y hepatitis B crónica con experiencia previa con lamivudina (estudio ACTG 5127), la media de los niveles séricos de ADN del VHB al inicio en pacientes aleatorizados al grupo de Atripla (tenofovir) fuedeSistema abierto.10 copias/ml (n = 27). El tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg se asoció con un cambio medio en el ADN sérico del VHB desde el inicio, en los pacientes para los que hubo datos de 48 semanas, de -5,74 log10 copias/ml (n = 18). Además, el 61% de los pacientes tenían ALT normal en la semana 48.
Experiencia en pacientes con replicación viral persistente (estudio GS-US-174-0106)
La eficacia y seguridad de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg o Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg más 200 mg de emtricitabina se ha evaluado en un ensayo aleatorizado, doble ciego (ensayo GS-US-174-0106), en pacientes adultos HBeAg positivos y HBeAg negativos que tenían viremia persistente (ADN del VHB >1.000En la mayoría de los casos, se puede utilizar el método de codificación de datos para obtener más información. Frente a El 60% de los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con emtricitabina más Atripla (tenofovir) disoproxilo habían sido tratados previamente con lamivudina. En general, en la semana 24, el tratamiento con Atripla (tenofovir) disoproxilo dio lugar al 66% (35/53) de los pacientes con ADN del VHB < 400 copias/ml (< 69 UI/ml) Frente a 69% (36/52) de los pacientes tratados con emtricitabina más Atripla (tenofovir) disoproxilo (p = 0,672). Además, el 55% (29/53) de los pacientes tratados con Atripla (tenofovir) disoproxilo tenían ADN del VHB indetectable (< 169 copias/ml [< 29 UI/ml], el límite de cuantificación del ensayo Roche Cobas TaqMan del VHB) Frente a 60% (31/52) de los pacientes tratados con emtricitabina más Atripla (tenofovir) disoproxilo (p = 0,504). Las comparaciones entre los grupos de tratamiento después de la semana 24 son difíciles de interpretar ya que los investigadores tuvieron la opción de intensificar el tratamiento a emtricitabina abierta más Atripla (tenofovir) disoproxilo. Se están realizando estudios a largo plazo para evaluar el beneficio/riesgo de la biterapia con emtricitabina más Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes monoinfectados por el VHB.
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada a las 48 semanas (estudio GS-US-174-0108) Estudio GS-US-174-0108 es un estudio aleatorizado, doble ciego, activo estudio controlado para evaluar la seguridad y eficacia de Atripla (tenofovir disoproxil (n = 45), emtricitabina más Atripla (tenofovir disoproxil (n = 45), y entecavir (n = 22), en pacientes con enfermedad hepática descompensada. En el
Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico, inhibidores de nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AF07
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Tenofovir disoproxil fumarato es el fumarato sal de la profármaco de tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxilo se absorbe y se convierte en el principio activo tenofovir, que es un nucleósido monofosfato (nucleótido) análogo. Tenofovir se convierte entonces en el metabolito activo, tenofovir difosfato, un terminador de cadena obligado, por enzimas celulares constitutivamente expresadas. El difosfato de tenofovir tiene una semivida intracelular de 10 horas en células mononucleares de sangre periférica activadas y 50 horas en reposo (PBMC). El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB mediante la competencia de unión directa con el sustrato de desoxirribonucleótido natural y, tras su incorporación al ADN, mediante la terminación de la cadena del ADN. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β y γ. A concentraciones de hasta 300 µmol/l, tenofovir tampoco ha mostrado ningún efecto sobre la síntesis de ADN mitocondrial o la producción de ácido láctico en Inicio los ensayos.
Datos relativos al VIH
Actividad antiviral del VIH in vitro: La concentración de tenofovir requerida para la inhibición del 50% (CE50) de la cepa de laboratorio de tipo silvestre VIH-1IIIB Es 1-6 µmol/l en líneas celulares linfoides y 1.1 µmol/l contra aislamientos primarios del subtipo B del VIH-1 en PBMCs. Tenofovir también es activo contra los subtipos A, C, D, E, F, G y O del VIH-1 y contra el VIHBaL en células primarias del monocito/del macrófago. Tenofovir muestra actividad Inicio contra el VIH-2, con una CE50 Nivel de Cifrado WEP
Resistencia: Se han seleccionado cepas de VIH-1 con susceptibilidad reducida a tenofovir y una mutación K65R en transcriptasa inversa Inicio Eficacia clínica y seguridad (ver Eficacia clínica y seguridad). Se debe evitar tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes antirretrovirales con cepas que albergan la mutación K65R. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución de K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 y tiene como resultado una susceptibilidad reducida a tenofovir de bajo nivel.
Los estudios clínicos en pacientes con tratamiento previo han evaluado la actividad anti-VIH de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) contra cepas de VIH-1 con resistencia a inhibidores nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes cuyo VIH expresó 3 o más mutaciones asociadas con shyina analógica (TAM) que incluían la mutación de la transcriptasa inversa M41L o L210W mostraron una respuesta reducida al tratamiento con tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato).
Eficacia clínica y seguridad
Se han demostrado los efectos de tenofovir disoproxilo fumarato en adultos infectados por el VIH-1 con tratamiento previo y con tratamiento antiguo en ensayos de 48 semanas y 144 semanas de duración, respectivamente.
En el estudio GS-99-907, 550 pacientes adultos con tratamiento previo fueron tratados con placebo o tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) durante 24 semanas. El recuento medio basal de células CD4 fue de 427 células/mm3, la media basal del ARN del VIH-1 en plasma fue de 3,4 log10 (78% de los pacientes tenían una carga viral < 5.000 copias/ml) y la duración media del tratamiento previo del VIH fue de 5,4 años. El análisis genotípico de referencia de aislamientos del VIH de 253 pacientes reveló que el 94% de los pacientes tenían mutaciones de resistencia al VIH-1 asociadas con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, el 58% tenían mutaciones asociadas con inhibidores de la proteasa y el 48% tenían mutaciones asociadas con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.
En la semana 24, el cambio promedio ponderado en el tiempo desde el10 niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 (DAVG24) fue -0.03 log10 copias/ml y -0.61 log10 para los receptores de placebo y tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) (p < 0,0001). Se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor de 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) en el cambio medio ponderado en el tiempo respecto al valor basal en la semana 24 (DAVG24) para la cuenta CD4 (13 celdas/mm3 para tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) Frente a -11 cells/mm3 para placebo, valor p = 0,0008). La respuesta antiviral al tenofovir disoproxilo fumarato fue duradera durante 48 semanas (DAVG48 Fue -0.57 registro10 La proporción de pacientes con ARN del VIH-1 por debajo de 400 o 50 copias/ml fue del 41% y del 18%, respectivamente). Ocho (2%) pacientes tratados con tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) desarrollaron la mutación K65R en las primeras 48 semanas.
La fase controlada activa, doble ciego, de 144 semanas del estudio GS-99-903 evaluó la eficacia y la seguridad de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) Frente a estavudina cuando se usa en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes adultos infectados por el VIH-1 que no reciben tratamiento antirretroviral. El recuento medio basal de células CD4 fue de 279 células/mm3, la media basal del ARN del VIH-1 en plasma fue de 4,91 log10 El 19% de los pacientes tenía infección por VIH-1 sintomática y el 18% tenía SIDA. Los pacientes fueron estratificados por ARN del VIH-1 basal y recuento CD4. El 43% de los pacientes tenían cargas virales basales > 100.000 copias/ml y el 39% tenían recuentos de células CD4 < 200 células/ml.
Por intención de tratar el análisis (falta de datos y cambio en el tratamiento antirretroviral (TAR) considerado fracaso), la proporción de pacientes con ARN del VIH-1 por debajo de 400 copias/ml y 50 copias/ml a las 48 semanas de tratamiento fue del 80% y 76% respectivamente en el grupo de 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato), ende 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato), en comparación con el 64% y el 63% en el grupo de estavudina.
El cambio promedio desde el inicio para el ARN del VIH-1 y el recuento de CD4 a las 48 semanas de tratamiento fue similar en ambos grupos de tratamiento (-3,09 y -3,09 log10 Copias/ml, 169 y 167 células/mm3 en el tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) y grupos de estavudina, respectivamente). A las 144 semanas de tratamiento, el cambio promedio desde el inicio se mantuvo similar en ambos grupos de tratamiento (-3,07 y -3,03 log10 copias/ml, 263 y 283 células/mm3 en el tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) y grupos de estavudina, respectivamente). Se observó una respuesta consistente al tratamiento con 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) independientemente del ARN del VIH-1 basal y del recuento CD4.
La mutación K65R se produjo en un porcentaje ligeramente mayor de pacientes en el grupo de tenofovir disoproxilo fumarato que en el grupo control activo (2,7% Frente a 0.7%). La resistencia a efavirenz o lamivudina precedió o coincidió con el desarrollo de K65R en todos los casos. Ocho pacientes tenían VIH que expresó K65R en el grupo de 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato), 7 de ellos ocurrieron durante las primeras 48 semanas de tratamiento y el último en la semana 96. No se observó ningún desarrollo adicional de K65R hasta la semana 144. Un paciente del grupo de tenofovir disoproxilo (como fumarato) desarrolló la sustitución K70E en el virus. Tanto de los análisis genotípicos como de los fenotípicos no hubo evidencia de otras vías de resistencia a tenofovir.
Datos relativos al VHB
Se ha demostrado la actividad antiviral de tenofovir disoproxilo fumarato frente al virus de la hepatitis B (VHB) Inicio y clínicamente en adultos y adolescentes. Consulte el Resumen de las Características del Producto de Atripla (tenofovir) 245 mg comprimidos recubiertos con película y Atripla (tenofovir) 33 mg/g gránulos.
Población pediátrica
En el estudio GS-US-104-0321, 87 pacientes infectados por el VIH-1 con tratamiento previo de 12 a < 18 años de edad fueron tratados con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) en combinación con un régimen de base optimizado (OBR) durante 48 semanas. Debido a las limitaciones del estudio, no se demostró un beneficio de tenofovir disoproxilo fumarato sobre placebo basado en los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 en la semana 24. Sin embargo, se espera un beneficio para la población adolescente basado en la extrapolación de datos de adultos y datos farmacocinéticos comparativos.
En pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato o placebo, la puntuación Z media de la DMO de la columna lumbar fue de -1.004 y -0.809, y la puntuación Z media de la DMO corporal total fue de -0.Sistema abierto.584, respectivamente, al inicio. Los cambios medios en la semana 48 (final de la fase doble ciego) fueron de -0.Nivel de Cifrado WEP.165 en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, y -0.Nivel de Cifrado WEP.179 en la puntuación Z de la DMO corporal total para los grupos de tenofovir disoproxilo fumarato y placebo, respectivamente. La tasa media de ganancia de DMO fue menor en el grupo de tenofovir disoproxilo fumarato en comparación con el grupo placebo. En la semana 48, seis adolescentes del grupo de tenofovir disoproxilo fumarato y un adolescente del grupo placebo tuvieron una pérdida significativa de DMO de la columna lumbar (definida como > 4% de pérdida). Entre los 28 pacientes que recibieron 96 semanas de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, las puntuaciones Z de la DMO disminuyeron en -0.341 para la columna lumbar y -0.458 para todo el cuerpo
En el ensayo GS-US-104-0352, 97 pacientes previamente tratados de 2 a < 12 años de edad con supresión virológica estable en regímenes que contienen estavudina o zidovudina fueron aleatorizados para reemplazar estavudina o zidovudina con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 48) o continuar con su régimen original (n = 49) durante 48 semanas. En la semana 48, el 83% de los pacientes del grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y el 92% de los pacientes del grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina tenían concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml. La diferencia en la proporción de pacientes que mantuvieron < 400 copias/ml en la semana 48 se vio influenciada principalmente por el mayor número de interrupciones en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Cuando se excluyeron los datos faltantes, el 91% de los pacientes en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y el 94% de los pacientes en el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina tenían concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml en la semana 48
Se han notificado reducciones en la DMO en pacientes pediátricos. En pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, o estavudina o zidovudina, la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar media fue de -1.034 y -0.498, y la puntuación Z media de la DMO corporal total fue de -0.471 y -0.386, respectivamente, al inicio. Los cambios medios en la semana 48 (final de la fase aleatorizada) fueron 0.032 y 0.087 en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, y -0.Nivel de Cifrado WEP.027 en la puntuación Z de la DMO corporal total para los grupos de tenofovir disoproxilo fumarato y estavudina o zidovudina, respectivamente. La tasa media de ganancia ósea de la columna lumbar en la semana 48 fue similar entre el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina. La ganancia total de hueso corporal fue menor en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en comparación con el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina. Un sujeto tratado con tenofovir disoproxilo fumarato y ningún sujeto tratado con estavudina o zidovudina experimentó una pérdida significativa de DMO de la columna lumbar (> 4%) en la semana 48. Las puntuaciones Z de BMD disminuyeron un -0.012 para la columna lumbar y por -0.338 para el cuerpo total en los 64 sujetos que fueron tratados con tenofovir disoproxilo fumarato durante 96 semanas. BMD Z-puntuaciones no se ajustaron para la altura y el peso
En el estudio GS-US-104-0352, 4 de 89 pacientes pediátricos expuestos a tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron debido a reacciones adversas consistentes con tubulopatía renal proximal (mediana de exposición a tenofovir disoproxilo fumarato 104 semanas).
Atripla (tenofovir) disoproxil es un profármaco de éster soluble en agua que se convierte rápidamente en vivo a Atripla (tenofovir).
Atripla (tenofovir) se convierte intracelularmente en monofosfato de Atripla (tenofovir) y en el componente activo, difosfato de Atripla (tenofovir).
Absorción
Tras la administración oral de Atripla (tenofovir disoproxil a pacientes infectados por el VIH, Atripla (tenofovir disoproxil es rápidamente absorbida y convertida en Atripla (tenofovir). La administración de dosis múltiples de Atripla (tenofovir) disoproxilo con una comida a pacientes infectados por el VIH dio lugar a la media (%CV) de Atripla (tenofovir) CmáximoAUC, y Cminuto Los valores de 326 (36.6%) ng/ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ml y el 64,4 (39.4%) ng/ml, respectivamente. Las concentraciones máximas de Atripla (tenofovir) se observan en el suero dentro de una hora después de la administración en ayunas y dentro de dos horas cuando se toman con alimentos. La biodisponibilidad oral de Atripla (tenofovir) de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes en ayunas fue de aproximadamente el 25%. La administración de Atripla (tenofovir) disoproxilo con una comida alta en grasas mejoró la biodisponibilidad oral, con un aumento de Atripla (tenofovir) AUC en aproximadamente un 40% y Cmáximo en aproximadamente un 14%. Tras la primera dosis de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes alimentados, semáximo en suero varió de 213 a 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de Atripla (tenofovir) disoproxilo con una comida ligera no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de Atripla (tenofovir).
Distribución
Tras la administración intravenosa, se estimó que el volumen de distribución de Atripla (tenofovir) en estado estacionario era de aproximadamente 800 ml/kg. Después de la administración oral de Atripla (tenofovir) disoproxilo, Atripla (tenofovir) se distribuye a la mayoría de los tejidos con las concentraciones más altas que ocurren en el riñón, el hígado y el contenido intestinal (estudios preclínicos). In vitro La unión a proteínas de Atripla (tenofovir) a proteínas plasmáticas o séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%, respectivamente, en el rango de concentración de Atripla (tenofovir) de 0,01 a 25 μg/ml.
Biotransformación
In vitro Los estudios han determinado que ni Atripla (tenofovir) disoproxilo ni Atripla (tenofovir) son sustratos para las enzimas CYP450. Además, a concentraciones sustancialmente superiores (aproximadamente 300 veces) a las observadas en vivo, Atripla (tenofovir) no inhibió Inicio CYP450 humanas implicadas en la biotransformación del fármaco (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Atripla (tenofovir) disoproxilo a una concentración de 100 μmol/l no tuvo efecto sobre ninguna de las isoformas CYP450, excepto CYP1A1/2, donde se observó una reducción pequeña (6%) pero estadísticamente significativa en el metabolismo del sustrato CYP1A1/2. Basándose en estos datos, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Atripla (tenofovir) disoproxilo y medicamentos metabolizados por el CYP450.
Erradicación
Atripla (tenofovir) se excreta principalmente por el riñón tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo con aproximadamente el 70-80% de la dosis excretada sin cambios en la orina después de la administración intravenosa. Se ha estimado que el aclaramiento total es de aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). Se ha estimado que el aclaramiento renal es de aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), que supera la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa es una parte importante de la eliminación de Atripla (tenofovir). Tras la administración oral, la semivida terminal de Atripla (tenofovir) es de aproximadamente 12 a 18 horas
Los estudios han establecido la vía de secreción tubular activa de Atripla (tenofovir) para ser afluencia en la célula del túbulo proximal por los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 y eflujo en la orina por la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (MRP 4).
Linealidad/no linealidad
La farmacocinética de Atripla (tenofovir) fue independiente de la dosis de Atripla (tenofovir) disoproxilo en el intervalo de dosis de 75 a 600 mg y no se vio afectada por la administración repetida a ningún nivel de dosis.
Edad
No se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos (mayores de 65 años).
Género
Los datos limitados sobre la farmacocinética de Atripla (tenofovir) en mujeres indican que no hay un efecto de género importante.
Etnicidad
La farmacocinética no se ha estudiado específicamente en diferentes grupos étnicos.
Población pediátrica
VIH-1: Se evaluó la farmacocinética en estado estacionario de Atripla (tenofovir) en 8 pacientes adolescentes infectados por el VIH-1 (de 12 a < 18 años) con un peso corporal > 35 kg. Método de codificación de datos:máximo y AUCTau Son 0,38 ± 0,13 μ g/ml y 3,39 ± 1,22 μ g·h/ml, respectivamente. La exposición a Atripla (tenofovir) alcanzada en pacientes adolescentes que recibieron dosis diarias orales de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg fue similar a las exposiciones alcanzadas en adultos que recibieron dosis una vez al día de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg.
Hepatitis crónica B: La exposición a Atripla (tenofovir) en estado estacionario en pacientes adolescentes infectados por el VHB (de 12 a < 18 años de edad) que recibieron una dosis diaria oral de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg fue similar a las exposiciones alcanzadas en adultos que recibieron dosis una vez al día de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg.
No se han realizado estudios farmacocinéticos con Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg comprimidos en niños menores de 12 años o con insuficiencia renal.
Insuficiencia Renal
Los parámetros farmacocinéticos de Atripla (tenofovir) se determinaron después de la administración de una dosis única de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg a 40 pacientes adultos no infectados por el VIH, no infectados por el VHB con diversos grados de insuficiencia renal definidos de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (CrCl) basal (función renal normalCuandoCrCl > 80 ml/min, nivel con CrCl =). En comparación con los pacientes con función renal normal, la exposición media (%CV) a Atripla (tenofovir) aumentó de 2.185 (12%) ng·h/ml en sujetos con CrCl > 80 ml/min a 3.¿Qué puedes encontrar en Neodigit.Acerca de Nosotros.985 (45%) ng·h/ml en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave. Se espera que las recomendaciones de dosificación en pacientes con insuficiencia renal, con aumento del intervalo de dosificación, produzcan concentraciones plasmáticas máximas más altas y menores Cminuto en pacientes con insuficiencia renal en comparación con pacientes con función renal normal. Las implicaciones clínicas de esto son desconocidas.
En pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) (CrCl < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, entre diálisis, las concentraciones de Atripla (tenofovir) aumentaron sustancialmente durante 48 horas alcanzando una media de Cmáximo de 1.032 ng/ml y un AUC medio0-48h Nivel de Cifrado WEP
Se recomienda modificar el intervalo de dosificación de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg en pacientes adultos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o en pacientes que ya tienen ESRD y requieren diálisis.
No se ha estudiado la farmacocinética de Atripla (tenofovir) en pacientes sin hemodiálisis con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min y en pacientes con ESRD tratados mediante diálisis peritoneal u otras formas.
No se ha estudiado la farmacocinética de Atripla (tenofovir) en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No hay datos disponibles para hacer recomendaciones de dosis.
Insuficiencia hepática
Se administró una dosis única de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxilo a pacientes adultos no infectados por el VIH y no infectados por el VHB con diversos grados de insuficiencia hepática definidos de acuerdo con la clasificación Child-Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinética de Atripla (tenofovir) no se alteró sustancialmente en los sujetos con insuficiencia hepática, lo que sugiere que no es necesario ajustar la dosis en estos sujetos. La media (%CV) Atripla (tenofovir) Cmáximo y AUCNivel de Cifrado WEP los valores fueron 223 (34.8%) ng/ml y 2,050 (50.8%) ng·h/ml, respectivamente, en sujetos normales, en comparación con 289 (46.0%) ng/ml y 2,310 (43.5%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24.8%) ng/ml y 2,740 (44.0%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.
Farmacocinética intracelular
En las células mononucleares de sangre periférica humana no proliferantes (PBMC), se encontró que la semivida del difosfato de Atripla (tenofovir) era de aproximadamente 50 horas, mientras que la semivida en las PBMC estimuladas por fitohaemaglutinina era de aproximadamente 10 horas.
Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco éster soluble en agua que se convierte rápidamente en vivo a tenofovir y formaldehído.
Tenofovir se convierte intracelularmente en monofosfato de tenofovir y en el componente activo, tenofovir difosfato.
Absorción
Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato a pacientes infectados por el VIH, tenofovir disoproxilo fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La administración de dosis múltiples de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida a pacientes infectados por el VIH dio lugar a la media (%CV) de tenofovir CmáximoAUC, y Cminuto Los valores de 326 (36.6%) ng/ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ml y el 64,4 (39.4%) ng/ml, respectivamente. Las concentraciones máximas de tenofovir se observan en el suero dentro de una hora después de la administración en ayunas y dentro de dos horas cuando se toman con alimentos. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes en ayunas fue de aproximadamente el 25%. La administración de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida alta en grasas mejoró la biodisponibilidad oral, con un aumento del AUC de tenofovir en aproximadamente un 40% y Cmáximo en aproximadamente un 14%. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes alimentados, semáximo en suero varió de 213 a 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comida ligera no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de tenofovir.
Distribución
Tras la administración intravenosa, se estimó que el volumen de distribución de tenofovir en estado estacionario era de aproximadamente 800 ml/kg. Después de la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos con las concentraciones más altas que ocurren en el riñón, el hígado y el contenido intestinal (estudios preclínicos). In vitro La unión a proteínas de tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas fue inferior al 0,7 y 7,2%, respectivamente, en el rango de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml.
Biotransformación
In vitro estudios han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Además, a concentraciones sustancialmente superiores (aproximadamente 300 veces) a las observadas en vivo, tenofovir no inhibió Inicio CYP450 humanas implicadas en la biotransformación del fármaco (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Tenofovir disoproxilo fumarato a una concentración de 100 µmol/l no tuvo ningún efecto sobre ninguna de las isoformas CYP450, excepto CYP1A1/2, donde se observó una reducción pequeña (6%) pero estadísticamente significativa en el metabolismo del sustrato CYP1A1/2. Basándose en estos datos, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre tenofovir disoproxilo fumarato y medicamentos metabolizados por el CYP450.
Erradicación
Tenofovir se excreta principalmente por el riñón tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo con aproximadamente 70-80% de la dosis excretada sin cambios en la orina después de la administración intravenosa. Se ha estimado que el aclaramiento total es de aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). Se ha estimado que el aclaramiento renal es de aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), que supera la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa es una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida terminal de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas
Los estudios han establecido la vía de secreción tubular activa de tenofovir para ser afluencia en la célula del túbulo proximal por los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 y eflujo en la orina por la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (MRP 4).
Linealidad/no linealidad
La farmacocinética de tenofovir fue independiente de la dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en el intervalo de dosis de 75 a 600 mg y no se vio afectada por la administración repetida a ningún nivel de dosis.
Género
Los datos limitados sobre la farmacocinética de tenofovir en mujeres no indican ningún efecto de género importante.
Etnicidad
La farmacocinética no se ha estudiado específicamente en diferentes grupos étnicos.
Población pediátrica
Se evaluó la farmacocinética de tenofovir en estado estacionario en 8 pacientes adolescentes infectados por el VIH-1 (de 12 a < 18 años) con un peso corporal > 35 kg y en 23 niños infectados por el VIH-1 de 2 a < 12 años (ver Tabla 3 a continuación). La exposición a tenofovir alcanzada en estos pacientes pediátricos que recibieron dosis diarias orales de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) o 6,5 mg/kg de peso corporal tenofovir disoproxilo (como fumarato) hasta una dosis máxima de 245 mg fue similar a las exposiciones alcanzadas en adultos que recibieron dosis una vez al día de 245 mg.Método de codificación de datos:tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato).
Tabla 3: Media (± DE) parámetros farmacocinéticos de tenofovir por grupos de edad para pacientes pediátricos
No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños menores de 2 años.
Insuficiencia Renal
Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir se determinaron tras la administración de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a 40 pacientes adultos no infectados por el VIH con diversos grados de insuficiencia renal definidos de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (CrCl) basal (función renal normal cuando CrCl > 80 ml/min, leve con CrCl = 50-79 ml/min,Método de codificación de datos:). En comparación con los pacientes con función renal normal, la exposición media (%CV) a tenofovir aumentó de 2.185 (12%) ng·h/ml en sujetos con CrCl > 80 ml/min a 3.¿Qué puedes encontrar en Neodigit.Acerca de Nosotros.985 (45%) ng·h/ml en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave
No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes adultos sin hemodiálisis con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min y en pacientes con ESRD controlados por diálisis peritoneal u otras formas.
No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No hay datos disponibles para hacer recomendaciones de dosis.
Insuficiencia hepática
Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes adultos no infectados por el VIH con diversos grados de insuficiencia hepática definidos de acuerdo con la clasificación Child-Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinética de tenofovir no se alteró sustancialmente en los sujetos con insuficiencia hepática, lo que sugiere que no es necesario ajustar la dosis en estos sujetos. La media (%CV) tenofovir Cmáximo y AUCNivel de Cifrado WEP los valores fueron 223 (34.8%) ng/ml y 2,050 (50.8%) ng·h/ml, respectivamente, en sujetos normales, en comparación con 289 (46.0%) ng/ml y 2,310 (43.5%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24.8%) ng/ml y 2,740 (44.0%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.
Farmacocinética intracelular
En las células mononucleares de sangre periférica humana no proliferantes (PBMC), se encontró que la vida media del difosfato de tenofovir era de aproximadamente 50 horas, mientras que la vida media en las PBMC estimuladas por fitohaemaglutinina era de aproximadamente 10 horas.
Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad no muestran un riesgo especial para los humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos a niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínica y con posible relevancia para el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y una disminución en la concentración sérica de fosfato. La toxicidad ósea fue diagnosticada como osteomalacia (monos) y densidad mineral ósea reducida (DMO) (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas adultas jóvenes y perros se produjo a exposiciones > 5 veces la exposición en pacientes pediátricos o adultos, la toxicidad ósea se produjo en monos infectados juveniles a exposiciones muy altas después de la administración subcutánea (> 40 veces la exposición en pacientes). Los hallazgos en los estudios de ratas y monos indicaron que hubo una disminución relacionada con la sustancia en la absorción intestinal de fosfato con una posible reducción secundaria en la DMO
Los estudios de genotoxicidad revelaron resultados positivos en el Inicio de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas utilizadas en la prueba de Ames, y resultados débilmente positivos en una prueba de UDS en hepatocitos de rata primarios. Sin embargo, fue negativo en un en vivo Ensayo de micronúcleo de médula ósea del ratón.
Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones solo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Es poco probable que estos tumores sean relevantes para los humanos.
Los estudios reproductivos en ratas y conejos no mostraron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad, el embarazo o los parámetros fetales. Sin embargo, Atripla (tenofovir) disoproxilo redujo el índice de viabilidad y el peso de las crías en estudios de toxicidad peri-postnatal a dosis tóxicas para la madre.
El principio activo Atripla (tenofovir) disoproxilo y sus principales productos de transformación son persistentes en el medio ambiente.
Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad no muestran un riesgo especial para los humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos a niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínica y con posible relevancia para el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y una disminución en la concentración sérica de fosfato. La toxicidad ósea fue diagnosticada como osteomalacia (monos) y densidad mineral ósea reducida (DMO) (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones > 5 veces la exposición en pacientes pediátricos o adultos, la toxicidad ósea se produjo en monos infectados juveniles a exposiciones muy altas después de la administración subcutánea (> 40 veces la exposición en pacientes). Los hallazgos en los estudios de ratas y monos indicaron que hubo una disminución relacionada con la sustancia en la absorción intestinal de fosfato con una posible reducción secundaria en la DMO
Los estudios de genotoxicidad revelaron resultados positivos en el Inicio de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas utilizadas en la prueba de Ames, y resultados débilmente positivos en una prueba de UDS en hepatocitos de rata primarios. Sin embargo, fue negativo en un en vivo Ensayo de micronúcleo de médula ósea del ratón.
Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones solo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Es poco probable que estos tumores sean relevantes para los humanos.
Los estudios reproductivos en ratas y conejos no mostraron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad, el embarazo o los parámetros fetales. Sin embargo, tenofovir disoproxilo fumarato redujo el índice de viabilidad y el peso de las crías en estudios de toxicidad peri-postnatal a dosis tóxicas para la madre.
El principio activo tenofovir disoproxilo fumarato y sus principales productos de transformación son persistentes en el medio ambiente.
No aplicable.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
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