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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Atripla (tenofovir) disoproxil es un profármaco de éster soluble en agua que se convierte rápidamente en vivo a Atripla (tenofovir).
Atripla (tenofovir) se convierte intracelularmente en monofosfato de Atripla (tenofovir) y en el componente activo, difosfato de Atripla (tenofovir).
Absorción
Tras la administración oral de Atripla (tenofovir disoproxil a pacientes infectados por el VIH, Atripla (tenofovir disoproxil es rápidamente absorbida y convertida en Atripla (tenofovir). La administración de dosis múltiples de Atripla (tenofovir) disoproxilo con una comida a pacientes infectados por el VIH dio lugar a la media (%CV) de Atripla (tenofovir) CmáximoAUC, y Cminuto Los valores de 326 (36.6%) ng/ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ml y el 64,4 (39.4%) ng/ml, respectivamente. Las concentraciones máximas de Atripla (tenofovir) se observan en el suero dentro de una hora después de la administración en ayunas y dentro de dos horas cuando se toman con alimentos. La biodisponibilidad oral de Atripla (tenofovir) de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes en ayunas fue de aproximadamente el 25%. La administración de Atripla (tenofovir) disoproxilo con una comida alta en grasas mejoró la biodisponibilidad oral, con un aumento de Atripla (tenofovir) AUC en aproximadamente un 40% y Cmáximo en aproximadamente un 14%. Tras la primera dosis de Atripla (tenofovir) disoproxilo en pacientes alimentados, semáximo en suero varió de 213 a 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de Atripla (tenofovir) disoproxilo con una comida ligera no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de Atripla (tenofovir).
Distribución
Tras la administración intravenosa, se estimó que el volumen de distribución de Atripla (tenofovir) en estado estacionario era de aproximadamente 800 ml/kg. Después de la administración oral de Atripla (tenofovir) disoproxilo, Atripla (tenofovir) se distribuye a la mayoría de los tejidos con las concentraciones más altas que ocurren en el riñón, el hígado y el contenido intestinal (estudios preclínicos). In vitro La unión a proteínas de Atripla (tenofovir) a proteínas plasmáticas o séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%, respectivamente, en el rango de concentración de Atripla (tenofovir) de 0,01 a 25 μg/ml.
Biotransformación
In vitro Los estudios han determinado que ni Atripla (tenofovir) disoproxilo ni Atripla (tenofovir) son sustratos para las enzimas CYP450. Además, a concentraciones sustancialmente superiores (aproximadamente 300 veces) a las observadas en vivo, Atripla (tenofovir) no inhibió Inicio CYP450 humanas implicadas en la biotransformación del fármaco (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Atripla (tenofovir) disoproxilo a una concentración de 100 μmol/l no tuvo efecto sobre ninguna de las isoformas CYP450, excepto CYP1A1/2, donde se observó una reducción pequeña (6%) pero estadísticamente significativa en el metabolismo del sustrato CYP1A1/2. Basándose en estos datos, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Atripla (tenofovir) disoproxilo y medicamentos metabolizados por el CYP450.
Erradicación
Atripla (tenofovir) se excreta principalmente por el riñón tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo con aproximadamente el 70-80% de la dosis excretada sin cambios en la orina después de la administración intravenosa. Se ha estimado que el aclaramiento total es de aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). Se ha estimado que el aclaramiento renal es de aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), que supera la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa es una parte importante de la eliminación de Atripla (tenofovir). Tras la administración oral, la semivida terminal de Atripla (tenofovir) es de aproximadamente 12 a 18 horas
Los estudios han establecido la vía de secreción tubular activa de Atripla (tenofovir) para ser afluencia en la célula del túbulo proximal por los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 y eflujo en la orina por la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (MRP 4).
Linealidad/no linealidad
La farmacocinética de Atripla (tenofovir) fue independiente de la dosis de Atripla (tenofovir) disoproxilo en el intervalo de dosis de 75 a 600 mg y no se vio afectada por la administración repetida a ningún nivel de dosis.
Edad
No se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos (mayores de 65 años).
Género
Los datos limitados sobre la farmacocinética de Atripla (tenofovir) en mujeres indican que no hay un efecto de género importante.
Etnicidad
La farmacocinética no se ha estudiado específicamente en diferentes grupos étnicos.
Población pediátrica
VIH-1: Se evaluó la farmacocinética en estado estacionario de Atripla (tenofovir) en 8 pacientes adolescentes infectados por el VIH-1 (de 12 a < 18 años) con un peso corporal > 35 kg. Método de codificación de datos:máximo y AUCTau Son 0,38 ± 0,13 μ g/ml y 3,39 ± 1,22 μ g·h/ml, respectivamente. La exposición a Atripla (tenofovir) alcanzada en pacientes adolescentes que recibieron dosis diarias orales de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg fue similar a las exposiciones alcanzadas en adultos que recibieron dosis una vez al día de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg.
Hepatitis crónica B: La exposición a Atripla (tenofovir) en estado estacionario en pacientes adolescentes infectados por el VHB (de 12 a < 18 años de edad) que recibieron una dosis diaria oral de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg fue similar a las exposiciones alcanzadas en adultos que recibieron dosis una vez al día de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg.
No se han realizado estudios farmacocinéticos con Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg comprimidos en niños menores de 12 años o con insuficiencia renal.
Insuficiencia Renal
Los parámetros farmacocinéticos de Atripla (tenofovir) se determinaron después de la administración de una dosis única de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg a 40 pacientes adultos no infectados por el VIH, no infectados por el VHB con diversos grados de insuficiencia renal definidos de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (CrCl) basal (función renal normalCuandoCrCl > 80 ml/min, nivel con CrCl =). En comparación con los pacientes con función renal normal, la exposición media (%CV) a Atripla (tenofovir) aumentó de 2.185 (12%) ng·h/ml en sujetos con CrCl > 80 ml/min a 3.¿Qué puedes encontrar en Neodigit.Acerca de Nosotros.985 (45%) ng·h/ml en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave. Se espera que las recomendaciones de dosificación en pacientes con insuficiencia renal, con aumento del intervalo de dosificación, produzcan concentraciones plasmáticas máximas más altas y menores Cminuto en pacientes con insuficiencia renal en comparación con pacientes con función renal normal. Las implicaciones clínicas de esto son desconocidas.
En pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) (CrCl < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, entre diálisis, las concentraciones de Atripla (tenofovir) aumentaron sustancialmente durante 48 horas alcanzando una media de Cmáximo de 1.032 ng/ml y un AUC medio0-48h Nivel de Cifrado WEP
Se recomienda modificar el intervalo de dosificación de Atripla (tenofovir) disoproxilo 245 mg en pacientes adultos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o en pacientes que ya tienen ESRD y requieren diálisis.
No se ha estudiado la farmacocinética de Atripla (tenofovir) en pacientes sin hemodiálisis con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min y en pacientes con ESRD tratados mediante diálisis peritoneal u otras formas.
No se ha estudiado la farmacocinética de Atripla (tenofovir) en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No hay datos disponibles para hacer recomendaciones de dosis.
Insuficiencia hepática
Se administró una dosis única de 245 mg de Atripla (tenofovir) disoproxilo a pacientes adultos no infectados por el VIH y no infectados por el VHB con diversos grados de insuficiencia hepática definidos de acuerdo con la clasificación Child-Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinética de Atripla (tenofovir) no se alteró sustancialmente en los sujetos con insuficiencia hepática, lo que sugiere que no es necesario ajustar la dosis en estos sujetos. La media (%CV) Atripla (tenofovir) Cmáximo y AUCNivel de Cifrado WEP los valores fueron 223 (34.8%) ng/ml y 2,050 (50.8%) ng·h/ml, respectivamente, en sujetos normales, en comparación con 289 (46.0%) ng/ml y 2,310 (43.5%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24.8%) ng/ml y 2,740 (44.0%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.
Farmacocinética intracelular
En las células mononucleares de sangre periférica humana no proliferantes (PBMC), se encontró que la semivida del difosfato de Atripla (tenofovir) era de aproximadamente 50 horas, mientras que la semivida en las PBMC estimuladas por fitohaemaglutinina era de aproximadamente 10 horas.
Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco éster soluble en agua que se convierte rápidamente en vivo a tenofovir y formaldehído.
Tenofovir se convierte intracelularmente en monofosfato de tenofovir y en el componente activo, tenofovir difosfato.
Absorción
Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato a pacientes infectados por el VIH, tenofovir disoproxilo fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La administración de dosis múltiples de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida a pacientes infectados por el VIH dio lugar a la media (%CV) de tenofovir CmáximoAUC, y Cminuto Los valores de 326 (36.6%) ng/ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ml y el 64,4 (39.4%) ng/ml, respectivamente. Las concentraciones máximas de tenofovir se observan en el suero dentro de una hora después de la administración en ayunas y dentro de dos horas cuando se toman con alimentos. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes en ayunas fue de aproximadamente el 25%. La administración de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida alta en grasas mejoró la biodisponibilidad oral, con un aumento del AUC de tenofovir en aproximadamente un 40% y Cmáximo en aproximadamente un 14%. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes alimentados, semáximo en suero varió de 213 a 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comida ligera no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de tenofovir.
Distribución
Tras la administración intravenosa, se estimó que el volumen de distribución de tenofovir en estado estacionario era de aproximadamente 800 ml/kg. Después de la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos con las concentraciones más altas que ocurren en el riñón, el hígado y el contenido intestinal (estudios preclínicos). In vitro La unión a proteínas de tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas fue inferior al 0,7 y 7,2%, respectivamente, en el rango de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml.
Biotransformación
In vitro estudios han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Además, a concentraciones sustancialmente superiores (aproximadamente 300 veces) a las observadas en vivo, tenofovir no inhibió Inicio CYP450 humanas implicadas en la biotransformación del fármaco (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Tenofovir disoproxilo fumarato a una concentración de 100 µmol/l no tuvo ningún efecto sobre ninguna de las isoformas CYP450, excepto CYP1A1/2, donde se observó una reducción pequeña (6%) pero estadísticamente significativa en el metabolismo del sustrato CYP1A1/2. Basándose en estos datos, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre tenofovir disoproxilo fumarato y medicamentos metabolizados por el CYP450.
Erradicación
Tenofovir se excreta principalmente por el riñón tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo con aproximadamente 70-80% de la dosis excretada sin cambios en la orina después de la administración intravenosa. Se ha estimado que el aclaramiento total es de aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). Se ha estimado que el aclaramiento renal es de aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), que supera la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa es una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida terminal de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas
Los estudios han establecido la vía de secreción tubular activa de tenofovir para ser afluencia en la célula del túbulo proximal por los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 y eflujo en la orina por la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (MRP 4).
Linealidad/no linealidad
La farmacocinética de tenofovir fue independiente de la dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en el intervalo de dosis de 75 a 600 mg y no se vio afectada por la administración repetida a ningún nivel de dosis.
Género
Los datos limitados sobre la farmacocinética de tenofovir en mujeres no indican ningún efecto de género importante.
Etnicidad
La farmacocinética no se ha estudiado específicamente en diferentes grupos étnicos.
Población pediátrica
Se evaluó la farmacocinética de tenofovir en estado estacionario en 8 pacientes adolescentes infectados por el VIH-1 (de 12 a < 18 años) con un peso corporal > 35 kg y en 23 niños infectados por el VIH-1 de 2 a < 12 años (ver Tabla 3 a continuación). La exposición a tenofovir alcanzada en estos pacientes pediátricos que recibieron dosis diarias orales de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) o 6,5 mg/kg de peso corporal tenofovir disoproxilo (como fumarato) hasta una dosis máxima de 245 mg fue similar a las exposiciones alcanzadas en adultos que recibieron dosis una vez al día de 245 mg.Método de codificación de datos:tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato).
Tabla 3: Media (± DE) parámetros farmacocinéticos de tenofovir por grupos de edad para pacientes pediátricos
Dosis y formulación 245 mg comprimidos recubiertos con película 12 a < 18 años (n = 8) 6,5 mg/kg gránulos 2 a < 12 años (n = 23) Cmax (¼ g/ml de Î) 0,38 ± 0,13 ± 0,24 ± 0,13 AUCtau (μg·h/ml) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños menores de 2 años.
Insuficiencia Renal
Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir se determinaron tras la administración de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a 40 pacientes adultos no infectados por el VIH con diversos grados de insuficiencia renal definidos de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (CrCl) basal (función renal normal cuando CrCl > 80 ml/min, leve con CrCl = 50-79 ml/min,Método de codificación de datos:). En comparación con los pacientes con función renal normal, la exposición media (%CV) a tenofovir aumentó de 2.185 (12%) ng·h/ml en sujetos con CrCl > 80 ml/min a 3.¿Qué puedes encontrar en Neodigit.Acerca de Nosotros.985 (45%) ng·h/ml en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave
No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes adultos sin hemodiálisis con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min y en pacientes con ESRD controlados por diálisis peritoneal u otras formas.
No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No hay datos disponibles para hacer recomendaciones de dosis.
Insuficiencia hepática
Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes adultos no infectados por el VIH con diversos grados de insuficiencia hepática definidos de acuerdo con la clasificación Child-Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinética de tenofovir no se alteró sustancialmente en los sujetos con insuficiencia hepática, lo que sugiere que no es necesario ajustar la dosis en estos sujetos. La media (%CV) tenofovir Cmáximo y AUCNivel de Cifrado WEP los valores fueron 223 (34.8%) ng/ml y 2,050 (50.8%) ng·h/ml, respectivamente, en sujetos normales, en comparación con 289 (46.0%) ng/ml y 2,310 (43.5%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24.8%) ng/ml y 2,740 (44.0%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.
Farmacocinética intracelular
En las células mononucleares de sangre periférica humana no proliferantes (PBMC), se encontró que la vida media del difosfato de tenofovir era de aproximadamente 50 horas, mientras que la vida media en las PBMC estimuladas por fitohaemaglutinina era de aproximadamente 10 horas.
Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad no muestran un riesgo especial para los humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos a niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínica y con posible relevancia para el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y una disminución en la concentración sérica de fosfato. La toxicidad ósea fue diagnosticada como osteomalacia (monos) y densidad mineral ósea reducida (DMO) (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas adultas jóvenes y perros se produjo a exposiciones > 5 veces la exposición en pacientes pediátricos o adultos, la toxicidad ósea se produjo en monos infectados juveniles a exposiciones muy altas después de la administración subcutánea (> 40 veces la exposición en pacientes). Los hallazgos en los estudios de ratas y monos indicaron que hubo una disminución relacionada con la sustancia en la absorción intestinal de fosfato con una posible reducción secundaria en la DMO
Los estudios de genotoxicidad revelaron resultados positivos en el Inicio de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas utilizadas en la prueba de Ames, y resultados débilmente positivos en una prueba de UDS en hepatocitos de rata primarios. Sin embargo, fue negativo en un en vivo Ensayo de micronúcleo de médula ósea del ratón.
Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones solo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Es poco probable que estos tumores sean relevantes para los humanos.
Los estudios reproductivos en ratas y conejos no mostraron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad, el embarazo o los parámetros fetales. Sin embargo, Atripla (tenofovir) disoproxilo redujo el índice de viabilidad y el peso de las crías en estudios de toxicidad peri-postnatal a dosis tóxicas para la madre.
El principio activo Atripla (tenofovir) disoproxilo y sus principales productos de transformación son persistentes en el medio ambiente.
Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad no muestran un riesgo especial para los humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos a niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínica y con posible relevancia para el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y una disminución en la concentración sérica de fosfato. La toxicidad ósea fue diagnosticada como osteomalacia (monos) y densidad mineral ósea reducida (DMO) (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones > 5 veces la exposición en pacientes pediátricos o adultos, la toxicidad ósea se produjo en monos infectados juveniles a exposiciones muy altas después de la administración subcutánea (> 40 veces la exposición en pacientes). Los hallazgos en los estudios de ratas y monos indicaron que hubo una disminución relacionada con la sustancia en la absorción intestinal de fosfato con una posible reducción secundaria en la DMO
Los estudios de genotoxicidad revelaron resultados positivos en el Inicio de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas utilizadas en la prueba de Ames, y resultados débilmente positivos en una prueba de UDS en hepatocitos de rata primarios. Sin embargo, fue negativo en un en vivo Ensayo de micronúcleo de médula ósea del ratón.
Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones solo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Es poco probable que estos tumores sean relevantes para los humanos.
Los estudios reproductivos en ratas y conejos no mostraron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad, el embarazo o los parámetros fetales. Sin embargo, tenofovir disoproxilo fumarato redujo el índice de viabilidad y el peso de las crías en estudios de toxicidad peri-postnatal a dosis tóxicas para la madre.
El principio activo tenofovir disoproxilo fumarato y sus principales productos de transformación son persistentes en el medio ambiente.
No aplicable.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
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