Sebivo

Hepatitis B crónica

Sebivo está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos Pacientes con signos de replicación del virus y signos de un aumento sostenido de las aminotransferasas séricas (ALT o AST) o una enfermedad histológicamente activa.

Se deben considerar los siguientes puntos al comenzar la terapia con Sebivo:

• Esta indicación se basa en reacciones virológicas, serológicas, bioquímicas e histológicas en el tratamiento con nucleósidos de pacientes adultos ingenuos con hepatitis B crónica HBeAg-positiva y HBeAg-negativa con enfermedad hepática compensada.
• en pacientes con HBeAg positivo, Sebivo solo debe iniciar sesión en pacientes con ADN de VHB de menos de 9₁₀ - Se inician copias por ml y ALT que son mayores o iguales al límite normal superior (ULN) antes del tratamiento.
• en pacientes con HBeAg negativo, Sebivo solo debe usarse en pacientes con ADN del VHB con menos de 7 log₁₀ - Se inician copias por ml antes del tratamiento.
• abordar el tratamiento debe guiarse por la terapia continua.
• Sebivo no se ha estudiado en pacientes coinfectados con VIH, VHC o VHD
• Sebivo no se ha estudiado en receptores de trasplante de hígado o en pacientes con enfermedad hepática descompensada.
• Sebivo no se ha estudiado en estudios bien controlados para tratar pacientes con infección por el virus de la hepatitis B resistente a los inhibidores de la nucleósidos análogos de la transcriptasa inversa, pero se espera que sea resistente a la lamivudina.
• La seguridad y eficacia de Sebivo no se han estudiado en pacientes negros / afroamericanos o hispanos.

Adultos y adolescentes (a partir de 16 años)

Debido a las tasas de resistencia más altas, que pueden desarrollarse en pacientes con virosupresión incompleta con tratamiento prolongado, el tratamiento solo debe iniciarse si se conocen mediciones de ADN y ALT del VHB antes del tratamiento en las siguientes poblaciones de pacientes:

En pacientes con HBeAg positivo, el ADN del VHB debe ser inferior a 9 log antes del tratamiento con Sebivo₁₀ Copias por ml y ALT mayores o iguales a 2x ULN

En pacientes con HBeAg negativo, el ADN del VHB debe ser inferior a 7 log antes del tratamiento con Sebivo₁₀ Ser copias por ml .

Los niveles de ADN del VHB deben controlarse después de 24 semanas de tratamiento para garantizar la supresión viral completa (ADN del VHB con menos de 300 copias por ml). Se debe iniciar una terapia alternativa en pacientes con ADN detectable del VHB después de 24 semanas de tratamiento. La terapia óptima debe guiarse por otras pruebas de resistencia.

La dosis recomendada de Sebivo para el tratamiento de la hepatitis B crónica es de 600 mg una vez al día, por vía oral, con o sin alimentos.

Sebivo solución oral (30 ml) se puede considerar en pacientes con dificultad para tragar tabletas.

Insuficiencia renal

Sebivo puede usarse para tratar la hepatitis B crónica en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste a la dosis recomendada de Sebivo en pacientes cuyo aclaramiento de creatinina es mayor o igual a 50 ml por minuto. Se requiere un ajuste de la dosis diaria total de solución oral de Sebivo o el intervalo para la administración de tabletas de Sebivo en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto, incluidos los pacientes con ESRD para hemodiálisis (Tabla 1) .max.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste a la dosis recomendada de Sebivo en pacientes con disfunción hepática.

Duración de la terapia

Se debe iniciar una terapia alternativa en pacientes con supresión de virus incompleta (ADN del VHB mayor o igual a 300 copias por ml) después de 24 semanas de tratamiento. El ADN del VHB debe controlarse cada 6 meses para garantizar una respuesta sostenida. Si los pacientes analizan el ADN del VHB positivamente en cualquier momento después de su primera reacción, se debe iniciar un tratamiento alternativo. La terapia óptima debe guiarse por pruebas de resistencia.

Se desconoce la duración óptima de la terapia con Sebivo para pacientes con hepatitis B crónica.

La combinación de Sebivo con interferón alfa-2a pegilado está contraindicada debido al mayor riesgo de neuropatía periférica.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Acidosis láctica

Se ha informado de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluidos casos fatales, utilizando análogos de nucleósidos solos o en combinación con agentes antirretrovirales. El género femenino, la obesidad y la exposición más larga a nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Se debe tener especial precaución al administrar inhibidores de la transcriptasa inversa análogos del nucleósido del VHB a pacientes con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática; Sin embargo, también se han informado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con Sebivo debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que indiquen acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis sin aumentos pronunciados de transaminasa).

Se suspenden las exacerbaciones de la hepatitis B después del tratamiento

Se han notificado exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B en pacientes que han interrumpido la terapia contra la hepatitis B, incluido Sebivo. La función hepática debe controlarse de cerca tanto clínicamente como en el laboratorio durante al menos varios meses en pacientes que dejan de tomar terapia contra la hepatitis B. Si es necesario, la reanudación de la terapia contra la hepatitis B puede estar justificada.

Miopatía

Se han informado casos de miopatía / miositis con el uso de Sebivo varias semanas o meses después del inicio de la terapia. La miopatía también se ha informado con algunos otros medicamentos de esta clase. Se informó rabdomiólisis durante la solicitud de postcomercialización de Sebivo.

Se ha informado de mialgia sin complicaciones en pacientes tratados con Sebivo. La miopatía, definida como dolor muscular inexplicable persistente y / o debilidad muscular asociada con un aumento en los valores de creatina quinasa (CK), debe considerarse en cualquier paciente con mialgia difusa, dolor muscular o debilidad muscular. No se observó ningún patrón con respecto al grado o el momento de los aumentos de CK en pacientes con miopatía asociada a Sebivo. Además, se desconocen los factores predisponentes para el desarrollo de la miopatía en los receptores de Sebivo. Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente sobre el dolor muscular inexplicable, el dolor, la sensibilidad o la debilidad. La terapia con sebivo debe interrumpirse si se sospecha miopatía y se suspende si se confirma la miopatía. No se sabe si el riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta cuando se administran otros medicamentos asociados con la miopatía, incluidos, entre otros: corticosteroides, cloroquina, hidroxicloroquina, ciertos inhibidores de la HMGCoA reductasa, derivados del ácido fibrico, penicilamina, zidovudina, ciclosporina, erite. Los médicos que inician el tratamiento concomitante con un medicamento asociado a la miopatía deben controlar de cerca a los pacientes en busca de signos o síntomas de dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad.

Neuropatía periférica

Se ha informado neuropatía periférica con Sebivo solo o en combinación con interferón pegilado alfa-2a y otros interferones. En un estudio clínico, se observó un mayor riesgo y gravedad de la neuropatía periférica en el uso combinado de Sebivo 600 mg diarios e interferón pegilado alfa-2a 180 microgramos una vez por semana en comparación con Sebivo o interferón alfa-2a pegilado solo. Tal riesgo no puede excluirse con otros esquemas de dosis de interferón alfa-2a pegilado u otros interferones alfa (pegilados o estándar)). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Sebivo en combinación con interferones pegilados u otros interferones para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Se debe aconsejar a los pacientes que informen entumecimiento, hormigueo y / o ardor en brazos y / o piernas con o sin un trastorno común. La terapia con sebivo debe interrumpirse si hay sospecha de neuropatía periférica y suspenderse si se confirma la neuropatía periférica.

Información de asesoramiento al paciente

• Por favor refiérase Etiqueta de paciente aprobada por la FDA (guía de medicación e instrucciones de uso)

Los pacientes deben ser atendidos por un médico mientras toman Sebivo. Debe analizar cualquier síntoma o medicamento nuevo con su médico al mismo tiempo.

Se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato debilidad muscular inexplicable, sensibilidad o dolor.

Se debe aconsejar a los pacientes que informen sobre el entumecimiento, el hormigueo y / o la quema de sensaciones en brazos y / o piernas con o sin dificultad al caminar de inmediato.

Se debe informar a los pacientes que Sebivo no es una cura para la hepatitis B, que los beneficios del tratamiento a largo plazo de Sebivo son desconocidos en ese momento. En particular, se desconoce la relación entre la respuesta inicial al tratamiento y los resultados, como el carcinoma hepatocelular y la cirrosis descompensada.

Se debe informar a los pacientes que el empeoramiento de la enfermedad hepática puede ocurrir en algunos casos cuando se suspende el tratamiento y que debe analizar cualquier cambio en el régimen con su médico.

Se debe informar a los pacientes que el tratamiento con Sebivo no reduce el riesgo de transmisión del VHB a otras personas a través del contacto sexual o la contaminación sanguínea. Las estrategias de prevención del VHB deben discutirse con los pacientes, incluidas las prácticas sexuales seguras, y evitar compartir o compartir elementos personales que puedan contener sangre residual o fluidos corporales, como cuchillas de afeitar o cepillos de dientes. También está disponible una vacuna para prevenir la infección por hepatitis B en personas susceptibles.

Se debe informar a los pacientes con una dieta baja en sodio que la solución de Sebivo para tomar contiene aproximadamente 47 mg de sodio por dosis de 600 mg (30 ml).

Se debe aconsejar a los pacientes que eliminen Sebivo no utilizado o vencido utilizando un programa conjunto de eliminación de devolución farmacéutica o que coloquen Sebivo no utilizado en un recipiente cerrado, p. una bolsa sellada, en la basura doméstica. Toda la información de identificación debe eliminarse del contenedor Sebivo original antes de su eliminación.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

La telbivudina no ha mostrado potencial carcinogénico. Los estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo con telbivudina fueron negativos en ratones y ratas con exposición hasta 14 veces la dosis terapéutica de 600 mg observada en humanos por día.

No hubo evidencia de genotoxicidad basada en in vitro o in vivo - pruebas. La telbivudina no fue mutagénica en el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames S. typhimurium y E. coli - variedades con o sin activación metabólica. La telbivudina no fue clastogénica en las pruebas de mutación genética de mamíferos, incluidos los cultivos de linfocitos humanos y un ensayo con células de palo de huevo de hámster chino con o sin activación metabólica. Además, la telbivudina no tuvo efecto en un estudio de micronúcleos in vivo en ratones.

Se han estudiado los efectos de fertilidad en ratas que recibieron telbivudina en adolescentes o adultos. Las ratas juveniles fueron tratadas con telbivudina a dosis de 0, 250, 1000 y 2000 mg por kg por día desde los días postnatales 14 a 70. Estas ratas fueron emparejadas después de un período de recuperación libre de drogas de 5 semanas. Se asoció una reducción en la fertilidad de hasta el 50% con dosis de 1000 mg por kg por día y más, que correspondió a una exposición sistémica de aproximadamente el 7%. 5 veces que alcanzó la dosis terapéutica en humanos. El nivel de efectos adversos no observados (NOAEL) para los efectos sobre la fertilidad o el fraude de parámetros de apareamiento 250 mg por kg por día, que correspondió a los niveles de exposición sistémica 2.5 a 2.8 veces que alcanzaron la dosis terapéutica en humanos. En contraste, no hubo tal reducción en la fertilidad en ratas adultas tratadas con telbivudina a dosis de hasta 2000 mg por kg por día, lo que corresponde a una exposición sistémica que fue aproximadamente 14 veces la dosis terapéutica lograda en humanos.

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Categoría B

La telbivudina no es teratogénica y no ha mostrado efectos secundarios en el desarrollo de embriones y fetos en estudios preclínicos. Los estudios en ratas y conejos preñadas mostraron que la telbivudina cruza la placenta. Los estudios sobre toxicidad del desarrollo no mostraron evidencia de daño al feto en ratas y conejos a dosis de hasta 1000 mg por kg por día, con los valores de exposición 6 o.

No existen estudios adecuados y bien controlados con Sebivo en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios sobre toxicidad reproductiva en animales no siempre predicen la respuesta humana, Sebivo solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial supera los riesgos.

Registro de embarazo

Para monitorear los resultados fetales de las mujeres embarazadas que están expuestas a Sebivo, se les pide a los proveedores de atención médica que registren a dichos pacientes en el Registro de Embarazo Antirretroviral el 1-800-258-4263.

Trabajo y entrega

No hay estudios en mujeres embarazadas ni datos sobre los efectos de Sebivo en la transmisión del VHB de madre a hijo. Por lo tanto, se deben utilizar intervenciones apropiadas para prevenir la adquisición neonatal de la infección por VHB.

Lactancia materna

La telbivudina se excreta en la leche de las ratas. No se sabe si Sebivo se excreta en la leche materna. Se debe indicar a las madres que no amamanten cuando reciba Sebivo.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Sebivo en pacientes pediátricos.

Aplicación geriátrica

Los ensayos clínicos con Sebivo no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución cuando Sebivo se prescribe a los ancianos porque la función renal se ve más comúnmente afectada por una enfermedad de náuseas u otra terapia farmacológica. La función renal debe controlarse en los ancianos y la dosis debe ajustarse en consecuencia.

Insuficiencia renal

Sebivo se elimina principalmente por excreción renal, por lo que se recomienda ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto, incluidos los pacientes con ESRD que requieren hemodiálisis.

Destinatarios de trasplantes de hígado

No se evaluó la seguridad y efectividad de Sebivo en los receptores de trasplante de hígado. La farmacocinética de estado estacionario de Sebivo no se ha cambiado después de múltiples dosis en combinación con ciclosporina. Si se descubre que se requiere tratamiento con Sebivo para un receptor de trasplante de hígado que ha recibido o está recibiendo un inmunosupresor que puede afectar la función renal, como ciclosporina o tacrolimus, la función renal debe controlarse tanto antes como durante el tratamiento con Sebivo.

Pacientes coinfectados

Sebivo no se ha estudiado en pacientes coinfectados con hepatitis B (p. Ej. pacientes coinfectados con VIH, VHC o VHD).

Minorías raciales / étnicas

La seguridad y eficacia de Sebivo no se han estudiado en pacientes negros / afroamericanos o hispanos. No se sabe si la seguridad y la eficacia pueden extrapolarse de las poblaciones examinadas.

Los siguientes efectos secundarios se analizan en otras secciones de la etiqueta:

• Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis
• Exacerbaciones agudas graves de hepatitis después de suspender el tratamiento
• Miopatía
• Neuropatía periférica

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La evaluación de los efectos secundarios se basa principalmente en dos estudios (007 GLOBE y NV-02B-015), en los que 1.699 sujetos con hepatitis B crónica recibieron tratamiento doble ciego con Sebivo 600 mg por día (n = 847 sujetos) o lamivudina (n = 852 sujetos) durante 104 semanas. La mediana de duración de la terapia fue de 104 semanas para ambos grupos de tratamiento.

En los ensayos clínicos de 104 semanas, la mayoría de los efectos secundarios informados con Sebivo se clasificaron como leves o moderados y no se atribuyeron a Sebivo. Los eventos adversos seleccionados de cualquier problema grave, informados en más del 3% de los receptores Sebivo y Lamivudine, se enumeran en la Tabla 2. Con la excepción del aumento de la creatina quinasa (CK), que se ha informado con mayor frecuencia en los receptores de Sebivo, el perfil de eventos adversos para los dos medicamentos fue similar

Se han informado efectos secundarios de moderado a grave (grados 2-4) en 239/847 (28%) de los receptores Sebivo y 229/852 (27%) de los receptores de lamivudina. El perfil de eventos adversos de intensidad media a severa fue similar en ambos grupos de tratamiento, y no se informó ningún evento adverso individual en más del 2% de los sujetos en ambos grupos de tratamiento.

Se han informado interrupciones debido a eventos adversos en el 4% de los receptores Sebivo y el 4% de los receptores de lamivudina. Los eventos adversos más comunes que llevaron a la interrupción de Sebivo fueron aumento de CK, náuseas, diarrea, fatiga, mialgia y miopatía.

La neuropatía periférica se ha informado como un evento adverso en menos del 1% (2/847) de los pacientes que reciben monoterapia con Sebivo. En sujetos tratados con sebivo, se diagnosticó miopatía / miositis (con debilidad muscular) en menos del 1% (5/847).

Anomalías de laboratorio

La frecuencia de anomalías de laboratorio seleccionadas relacionadas con el tratamiento en los estudios 007 GLOBE y NV-02B-015 se enumeran en la Tabla 3.

Tabla 3: anomalías de laboratorio emergentes del tratamiento seleccionadas grado 3-4_a en pacientes con hepatitis B crónica en los estudios de 104 semanas agrupados 007 GLOBE y NV-02B-015
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aumenta la creatina quinasa (ck)

Los aumentos de creatina quinasa (CK) fueron más comunes en pacientes que recibieron Sebivo. Después de 104 semanas de tratamiento, el 79% de los sujetos tratados con Sebivo y el 47% de los sujetos tratados con lamivudina experimentaron aumentos de ck de grado 1-4. En el 13% de los sujetos tratados con Sebivo y el 4% de los sujetos tratados con lamivudina, se produjeron aumentos de ck de grado 3 o 4. La mayoría de los aumentos de ck fueron asintomáticos, pero el tiempo medio de recuperación fue mayor en sujetos bajo Sebivo que en sujetos bajo lamivudina.

Entre los sujetos tratados con lamivudina con incrementos de 1-4, el 10% desarrolló un evento musculoesquelético indeseable en comparación con el 5% de los sujetos tratados con lamivudina. Un total de 2% (13/847) sujetos tratados con Sebivo interrumpieron o interrumpieron el medicamento para su estudio debido a un aumento en el azúcar o eventos adversos en el sistema musculoesquelético₁.

Antorchas ALT durante el tratamiento

La incidencia de antorchas ALT, definidas como ALT mayor que 10 x ULN y mayor que 2 x basal, fue similar en los dos de bajo tratamiento (3%) en los primeros seis meses. Después de la semana 24, las bengalas ALT en el brazo de Sebivo (2%) se informaron con menos frecuencia en comparación con el brazo de lamivudina (5%). Se recomienda un control regular de la función hepática durante el tratamiento con hepatitis B crónica

Se suspenden las exacerbaciones de la hepatitis después del tratamiento

En el subgrupo de temas, quien interrumpió el tratamiento prematuramente por razones distintas a la eficacia o no quiso continuar Sebivo en otro estudio clínico, sufrió el 15 de septiembre (6%) Sebivo tratado y 10/180 (6%) Los pacientes en prueba tratados con lamivudina empeoraron la hepatitis en el período de postratamiento de 4 meses (Aumento de ALT de más de 2 x valor inicial y más de 10 x ULN).

Resultados después de 208 semanas

Después de 104 semanas de terapia ciega en los estudios 007 GLOBE y NV-02B-015, 667 sujetos recibieron Sebivo en un estudio de extensión abierta, CLDT600A2303. De los que inicialmente fueron asignados al azar a la terapia con Sebivo, el 78% (530/680) de los sujetos del estudio 007 Y el 82% (137/167) de los sujetos del estudio NV-02B-015 participaron en el estudio de extensión y continuaron el Sebivo tratamiento por hasta 208 semanas. La seguridad de Sebivo a largo plazo de la población en el ensayo CLDT600A2303 consistió en 655 temas, incluidos 518 sujetos del estudio 007 GLOBE y 137 sujetos del estudio NV-02B-015.

El perfil de seguridad general del análisis agrupado de hasta 104 y 208 semanas fue similar. Se produjeron aumentos de Ck de 3/4 en el 16% de los sujetos tratados con Sebivo (104/655) en el estudio CLDT600A2303. La mayoría de los aumentos de 3/4 µg fueron asintomáticos (74% de los sujetos sin efectos secundarios relacionados con los músculos) y temporales (el 98% de los episodios realizaron una o dos visitas (intervalo de asistencia de 2 a 12 semanas) y el 87% de los sujetos tuvieron uno o dos episodios) . La mayoría de los aumentos de 3/4 ck (93%) se resolvieron espontáneamente o volvieron a la línea de base. Se informaron dos casos de miopatía y dos casos de miositis en los 655 sujetos tratados con Sebivo.

Entre la cohorte de 655 sujetos que continuaron Sebivo hasta 208 semanas en el estudio CLDT600A2303, incluido el subconjunto de pacientes (n = 223) con insuficiencia renal leve (TFGE 60-90 ml por minuto) al inicio del estudio, la TFG estimada, que fue evaluado por MDRD, no disminuyó.

Experiencia post marketing

Se han informado los siguientes efectos secundarios durante el uso de Sebivo después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informaron voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo

Rabdomiólisis

Trastornos del sistema nervioso

Parestesia, hipoestesia

Metabolismo y trastornos nutricionales

Acidosis láctica

₁Incluye los términos preferidos: dolor de espalda, dolor en la pared torácica, dolor torácico no cardíaco, molestias en el pecho, dolor en el flanco, espasmos musculares, espasmos musculares, dolor en la esponja muscular, dolor musculoesquelético, molestias musculoesqueléticas, mialgia, dolor miofascial.

No hay información sobre una sobredosis intencional de Sebivo, pero un sujeto experimentó una sobredosis involuntaria y asintomática. Los sujetos sanos que recibieron dosis de Sebivo de hasta 1800 mg por día durante 4 días no tuvieron aumento ni eventos adversos inesperados. No se determinó una dosis máxima tolerada para Sebivo. En caso de sobredosis, Sebivo debe suspenderse, el paciente debe ser monitoreado para detectar evidencia de toxicidad y, si es necesario, se debe usar un tratamiento de apoyo general apropiado.

En caso de sobredosis, se puede considerar la hemodiálisis. En 2 horas, después de una dosis única de 200 mg de telbivudina, una sesión de hemodiálisis de 4 horas eliminó aproximadamente el 23% de la dosis de telbivudina.