A Di Xian

A Di Xian

Adefovir

A Di Xian está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

- enfermedad hepática compensada por signos de replicación viral activa, niveles de alanina aminotransferasa (alt) sérica constantemente elevados y signos histológicos de inflamación hepática activa y fibrosis. El inicio del tratamiento con Di Xian sólo debe considerarse cuando no esté disponible o no sea apropiado el uso de otro agente antiviral con una barrera genética más alta a la resistencia.

- enfermedad hepática descompensada en combinación con un segundo agente sin resistencia cruzada a un Di Xian.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Dosis

Adulto: La dosis recomendada de Di Xian es de 10 mg (un comprimido) una vez al día por vía oral con o sin alimentos.

No se deben administrar dosis más altas.

Se desconoce la duración óptima del tratamiento. Se desconoce la relación entre la respuesta al tratamiento y los resultados a largo plazo, como el carcinoma hepatocelular o la cirrosis descompensada.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, adefovir debe utilizarse siempre en combinación con un segundo agente, sin resistencia cruzada a adefovir, para reducir el riesgo de resistencia y lograr una supresión viral rápida.

Los pacientes deben ser monitorizados cada seis meses para detectar marcadores bioquímicos, virológicos y serológicos de hepatitis B.

La interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera::

- En pacientes HBE positivos sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse durante al menos 6 a 12 meses después de la confirmación de la seroconversión de HBE (pérdida de HBE y pérdida de ADN del VHB con detección anti-HBe) o hasta la seroconversión de HBs o pérdida de eficacia. Los niveles graves de ALT y ADN del VHB deben monitorizarse regularmente después de la interrupción del tratamiento para detectar cualquier recaída virológica tardía.

- En pacientes HBeAg negativos sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBS o evidencia de pérdida de eficacia. Con el tratamiento prolongado durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para confirmar que la continuación del tratamiento seleccionado sigue siendo adecuada para el paciente.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento.

Poblaciones especiales

Edad: No hay datos disponibles que apoyen una recomendación de dosis para pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia Renal: Adefovir se elimina por excreción renal y se requieren ajustes del intervalo de dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml / min o en diálisis. No debe excederse la frecuencia posológica recomendada en función de la función renal. La modificación propuesta del intervalo de dosis se basa en la extrapolación de datos limitados en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) y puede no ser óptima.

Pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml / min:

Se recomienda administrar Adefovir dipivoxil (un comprimido de 10 mg) cada 48 horas en estos pacientes. Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de esta guía para el ajuste del intervalo de dosis. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben ser altamente monitorizadas en estos pacientes.

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml / min y pacientes en diálisis:

No hay datos sobre la seguridad y eficacia de adefovir dipivoxil en pacientes con claridad de creatinina por debajo de 30 ml/min o en diálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de adefovir dipivoxil en estos pacientes y sólo debe considerarse si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. En este caso, los limitados datos disponibles sugieren que en pacientes cuya claridad de creatinina es de 10-29 ml / min, adefovir dipivoxil (un comprimido de 10 mg) puede administrarse cada 72 horas

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Resistencia clínica: Los pacientes refractarios a lamivudina y los pacientes que albergan VHB con evidencia de resistencia a lamivudina (mutaciones en rtL180M, rtA181T y/o rtM204I/V) no deben ser tratados con adefovir dipivoxil en monoterapia para reducir el riesgo de resistencia a adefovir. Adefovir puede utilizarse en combinación con lamivudina en pacientes refractarios a lamivudina y en pacientes que albergan VHB con mutaciones en rtL180M y/o rtM204I/V. Sin embargo, para pacientes que albergan VHB que contiene la mutación rtA181T, se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos debido al riesgo de sensibilidad reducida a adefovir.

Para reducir el riesgo de resistencia en pacientes que reciben adefovir dipivoxil en monoterapia, se debe considerar la modificación del tratamiento si el ADN del VHB sérico permanece por encima de 1000 copias/ml después de 1 año de tratamiento.

Población pediátrica: No se recomienda el uso de Di Xian en niños menores de 18 años debido a las limitaciones de los datos disponibles sobre seguridad y eficacia.

Forma de administración

Los comprimidos de di Xian deben tomarse una vez al día, por vía oral con o sin alimentos.

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General: Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que el tratamiento con adefovir dipivoxil reduzca el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas y, por lo tanto, se deben tomar las precauciones adecuadas.

Tratamiento de la función renal: Adefovir se excreta por vía renal, mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. El tratamiento con adefovir dipivoxil puede producir insuficiencia renal. El tratamiento a largo plazo con adefovir dipivoxil puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal. Aunque el riesgo global de insuficiencia renal en pacientes con una función renal adecuada es bajo, esto es de especial importancia tanto en pacientes con riesgo o con disfunción renal subyacente, como en pacientes que reciben medicamentos que pueden afectar a la función renal.

Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con adefovir dipivoxil y controlar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) cada cuatro semanas durante el primer año y posteriormente cada tres meses. En pacientes con riesgo de insuficiencia renal, se debe considerar una monitorización más frecuente de la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal y enfermedad hepática avanzada o cirrosis, se debe considerar el ajuste del intervalo de dosis de adefovir o el cambio a un tratamiento alternativo para la hepatitis B. No se recomienda la interrupción del tratamiento de la hepatitis B crónica en estos pacientes.

Pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml / min:

El rango de dosis de adefovir dipivoxil debe ajustarse en estos pacientes. Además, la función renal debe ser extremadamente monitorizada con una frecuencia adecuada al estado de salud del paciente.

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml / min y pacientes en diálisis:

Adefovir dipivoxil no está recomendado en pacientes con claridad de creatinina < 30 ml / min o en diálisis. La administración de adefovir dipivoxil en estos pacientes sólo debe considerarse si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. Si se considera esencial el tratamiento con adefovir dipivoxil, se debe ajustar el intervalo posológico. Estos pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar posibles reacciones adversas y garantizar que se mantiene la eficacia.

Pacientes que reciben medicamentos que pueden afectar la función renal:

Adefovir dipivoxil no debe administrarse concomitantemente con tenofovir disoproxil fumarato (Viread).

Se recomienda precaución en pacientes que estén recibiendo otros medicamentos que puedan afectar a la función renal o que se excreten por vía renal (e.g. ciclosporina y tacrolimus, aminoglucósidos intravenosos, anfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina o fármacos secretados por el mismo transportador renal, transportador de aniones orgánicos humanos 1 (hOAT1), como cidofovir). La administración concomitante de adefovir dipivoxil 10 mg con medicamentos en estos pacientes puede dar lugar a un aumento de las concentraciones graves de adefovir o de un medicamento administrado conjuntamente. La función renal de estos pacientes debe ser extremadamente monitorizada con una frecuencia adaptada al estado de salud de cada paciente

Para la seguridad real en pacientes pre-y post-trasplante con resistencia a lamivudina

Síntomas de la función hepática: Las exacerbaciones espontáneas en la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos transitorios de la ALT sérica. Tras iniciar el tratamiento antiviral, la ALT sérica puede aumentar en algunos pacientes a medida que disminuyen los niveles séricos de ADN del VHB. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de ALT sérica generalmente no van acompañados de un aumento de las concentraciones de bilirrubina sérica o descompensación hepática.

Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática después de una exacerbación de la hepatitis que puede ser mortal. En estos pacientes, incluidos los pacientes con enfermedad hepática descompensada, no se recomienda la interrupción del tratamiento y estos pacientes deben ser extremadamente monitorizados durante el tratamiento.

En el caso de que estos pacientes desarrollen insuficiencia renal, ver arriba función renal.

Si es necesaria la interrupción del tratamiento, los pacientes deben ser extremadamente monitorizados durante varios meses después de la interrupción del tratamiento, ya que se produjeron exacerbaciones de hepatitis después de la interrupción del tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg. Estas exacerbaciones se produjeron en ausencia de seroconversión del HBeAg y se produjeron en forma de elevaciones graves de ALT y aumentos del ADN sérico del VHB. Las elevaciones graves de ALT en pacientes con función hepática compensada tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil no se acompañaron de cambios clínicos y de laboratorio asociados con descompensación hepática. Los pacientes deben ser extremadamente monitorizados después de la interrupción del tratamiento. La mayoría de las exacerbaciones de hepatitis después del tratamiento se observaron dentro de las 12 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis: Se han notificado casos de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), a veces mortales, generalmente asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos. Como adefovir está estructuralmente relacionado con análogos de nucleósidos, no se puede excluir este riesgo. El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse cuando se produzca un aumento rápido de los niveles de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica / láctica de etiología desconocida. Los síntomas digestivos benignos, como náuseas, vómitos y dolor abdominal, pueden ser indicativos del desarrollo de acidosis láctica. Los casos graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis,insuficiencia hepática / esteatosis hepática, insuficiencia renal y niveles más altos de lactato sérico. Se debe tener precaución cuando se prescriban análogos de nucleósidos a cualquier paciente (especialmente mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Se debe realizar un seguimiento estrecho de estos pacientes

Para diferenciar entre los aumentos de transaminasas debidos a la respuesta al tratamiento y los aumentos potencialmente relacionados con la acidosis láctica, los médicos deben asegurarse de que los cambios en la alt se asocian con mejoras en otros marcadores de laboratorio de la hepatitis B crónica.

Coinfección con hepatitis C o D: No hay datos sobre la eficacia de adefovir dipivoxil en pacientes coinfectados con hepatitis C o hepatitis D.

Coinfección con VIH: Se dispone de datos limitados sobre la seguridad y eficacia de 10 mg de adefovir dipivoxil en pacientes con hepatitis B crónica, coinfectados con VIH. Hasta la fecha no hay evidencia de que la administración diaria de 10 mg de adefovir dipivoxil dé lugar a la aparición de mutaciones de resistencia asociadas a adefovir en la transcriptasa inversa del VIH. Sin embargo, existe un riesgo potencial de selección de cepas del VIH resistentes a adefovir con posible resistencia cruzada a otros medicamentos antivirales.

En la medida de lo posible, el tratamiento de la hepatitis B con adefovir dipivoxil en pacientes coinfectados con VIH debe restringirse a pacientes cuyo ADN del VIH esté controlado. El tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg no ha demostrado ser eficaz contra la replicación del VIH y, por lo tanto, no debe utilizarse para controlar la infección por VIH.

Edad: La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años es muy limitada. Se debe tener precaución cuando se prescriba adefovir dipivoxil a pacientes de edad avanzada, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función renal o cardíaca en estos pacientes, y el aumento de enfermedades concomitantes o uso concomitante de otros medicamentos en pacientes de edad avanzada.

Resistencia: La resistencia a adefovir dipivoxil puede dar lugar a un rebote de la carga viral que puede dar lugar a una exacerbación de la hepatitis B y, en el contexto de una disminución de la función hepática, llevar a la descompensación hepática y a un posible desenlace mortal. La respuesta virológica debe monitorizarse estrechamente en pacientes tratados con adefovir dipivoxil, midiendo el ADN del VHB cada 3 meses. Si se produce un rebote viral, se deben realizar pruebas de resistencia. En caso de aparición de resistencia, el tratamiento debe modificarse.

A Di Xian contiene lactosa monohidrato. Por lo tanto, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, basándose en el perfil de seguridad y el mecanismo de acción, adefovir dipivoxil no debe tener influencia sobre estas capacidades o debe ser insignificante.

a. Resumen del perfil de seguridad

En pacientes con enfermedad hepática compensada, los efectos irreversibles notificados con mayor frecuencia durante las 48 semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil fueron astenia (13 %), cefalea (9 %), dolor abdominal (9 %) y náuseas (5 %).

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante las 203 semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil fueron aumento de creatinina (7 %) y astenia (5 %).

B. Resumen de las reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basa en la experiencia de la vigilancia postcomercialización y en tres ensayos clínicos pivotales en pacientes con hepatitis B crónica:

- dos ensayos controlados con placebo en los que 522 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron tratamiento doble ciego con adefovir dipivoxil 10 mg (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas.

- un ensayo abierto en el que pacientes con VHB resistente a lamivudina antes(n=226) y después del trasplante hepático (n=241) fueron tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil una vez al día durante un máximo de 203 semanas (mediana de 51 y 99 semanas, respectivamente).

Las reacciones adversas consideradas como al menos posibles relacionadas con el tratamiento se enumeran a continuación, por sistema corporal, clase de organismo y frecuencia (Ver Tabla 1). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10) o desconocidas (identificadas mediante la monitorización poscomercialización de la inocencia y la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Tabla resumen de las reacciones adversas asociadas con adefovir dipivoxil por estudio clínico y experiencia post-comercialización

C. Descripción de ciertas reacciones adversas

Exacerbación de la hepatitis:

Tras la interrupción del tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg aparecieron signos clínicos y de laboratorio de pacientes con hepatitis.

Datos de seguridad a largo plazo en pacientes con enfermedad compensada:

En un estudio de seguridad a largo plazo en el que participaron 125 pacientes con enfermedad hepática compensada, el perfil de reacciones adversas se mantuvo prácticamente inalterado tras una exposición media de 226 semanas. No se observaron cambios clínicos significativos en la función renal. Sin embargo, se notificaron aumentos de leves a moderados en las concentraciones graves de creatinina, hipofosfatemia y disminuciones en las concentraciones de carnitina en el 3%, el 4% y el 6% de los pacientes, respectivamente, con tratamiento prolongado.

En un estudio de seguridad a largo plazo de 65 pacientes HBeAg positivos con enfermedad hepática compensada( después de una mediana de exposición de 234 semanas), 6 pacientes (9 %) tuvieron un aumento confirmado de la creatinina sérica de al menos 0,5 mg / dl desde el valor basal y 2 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a una alta concentración de creatinina sérica.. Los pacientes con un aumento confirmado de creatinina > 0,3 mg / dl en la semana 48 tuvieron un mayor riesgo estadísticamente significativo de un aumento confirmado posterior de creatinina > 0,5 mg / dl. Hipofosfatemia y disminución de las concentraciones de carnitina se notificaron cada uno en el 3% de los pacientes en tratamiento prolongado.

En base a los datos poscomercialización, el tratamiento a largo plazo con adefovir dipivoxil puede producir una insuficiencia renal progresiva que lleve a insuficiencia renal.

Seguridad en pacientes con enfermedad descompensada:

La toxicidad renal es una característica importante del perfil de seguridad de adefovir dipivoxil en pacientes con enfermedad hepática descompensada. En ensayos clínicos en los que participaron pacientes en lista de espera y post-trasplante hepático, el cuatro por ciento (19/467) de los pacientes interrumpieron el tratamiento con adefovir dipivoxil debido a acontecimientos adversos renales.

D. población pediátrica

Debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia, no debe utilizarse Di Xian en niños menores de 18 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante informar de los posibles efectos secundarios después de la autorización del medicamento. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se anima a los profesionales de la salud a notificar cualquier sospecha de efectos indescriptibles a través del sistema nacional de notificación:

Reino

Diagrama de Tarjeta Amarilla

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Farmacovigilancia APRH

Earlsfort Terrace

IRL-Dublín 2

Tal.: 353 1 6764971

Fax: 353 1 6762517

Sitio web: www.hpra.ie

correo: medsafety@hpra.ie

Malta

Notificación de RAMs

Sitio web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

La administración de 500 mg diarios de adefovir dipivoxil durante 2 semanas y 250 mg diarios durante 12 semanas se ha asociado con los trastornos gastrointestinales mencionados anteriormente y con anorexia.

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente para detectar signos de toxicidad y, si es necesario, se debe aplicar el tratamiento de soporte estándar.

Adefovir puede eliminarse por hemodiálisis

Grupo farmacoterapético: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos, código ATC: J05AF08.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Adefovir dipivoxil es un profármaco oral de adefovir, un fosfonato de nucleótido acíclico análogo del monofosfato de adenosina, que se transporta activamente a las células de mamíferos donde es convertido por las enzimas del huésped a difosfato de adefovir. El difosfato de adefovir inhibe las polimerasas virales compitiendo por la unión directa con el sustrato natural (trifosfato de desoxiadenosina) y, después de su incorporación al ADN viral, provoca la terminación de la cadena de ADN. El difosfato de adefovir inhibe selectivamente las polimerasas del ADN del VHB a concentraciones 12, 700 y 10 veces inferiores a las necesarias para inhibir las polimerasas del ADN humano α, Î2 y Î3, respectivamente. El difosfato de adefovir tiene una semivida intracelular de 12 a 36 horas en linfocitos activados y en reposo

Adefovir es activo frente a hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las formas frecuentes de VHB resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutaciones asociadas a famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S o rtV207I) y mutaciones del VHB resistentes a lamivudina.inmunoglobulina antihepatitis B (rtt128n y rtw153q) y modelos animales in vivo de replicación del hepadnavirus.

Eficacia clínica y seguridad:

La demostración del beneficio de adefovir dipivoxil se basa en las respuestas histológicas, virológicas, bioquímicas y serológicas en adultos con:

- Hepatitis B crónica HBE positiva y HBE negativa con enfermedad hepática compensada.

- VHB resistente a lamivudina con enfermedad hepática compensada o descompensada, incluyendo pacientes pre y post trasplante hepático o coinfectados por VIH. En la mayoría de estos estudios, adefovir dipivoxil 10 mg se añadió al tratamiento en curso con lamivudina en pacientes que no seguían el tratamiento con lamivudina.

En estos ensayos clínicos, los pacientes presentaron replicación viral activa (ADN del VHB > 100.000 copias / ml) y niveles altos de ALT (>1,2 veces el Límite Superior de la Normalidad (LSN)).

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada: En dos ensayos controlados con placebo (total n = 522) en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positiva o HBeAg negativa con enfermedad hepática compensada, significativamente más pacientes (p < 0.001) en los grupos de 10 mg de adefovir dipivoxil (53 y 64 %, respectivamente) tuvieron mejoría histológica desde el valor basal en la semana 48 que en los grupos placebo (25 y 33 %). La mejoría se definió como una reducción desde el valor basal de dos o más puntos en la puntuación necroinflamatoria de Knodell sin empeoramiento simultáneo en la puntuación de fibrosis de Knodell. Se observó mejoría histológica independientemente de las características demográficas basales y de la hepatitis B, incluyendo tratamiento previo con interferón-alfa. Niveles basales altos de ALT (>2 x LSN) y puntuaciones del Índice de Actividad Histológica (HAI) de Knodell (>10) y ADN del VHB bajo (<7.6 log₁₀ copias / ml) se asociaron con una mayor mejoría histológica. Las evaluaciones ciegas y clasificadas tanto de la actividad necroinflamatoria como de la fibrosis al inicio y en la semana 48, demostraron que los pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil habían mejorado las puntuaciones necroinflamatorias y de fibrosis en relación con los pacientes tratados con placebo.

La evaluación de la progresión de la fibrosis después de 48 semanas de tratamiento utilizando las puntuaciones de Knodell confirma que los pacientes tratados con adefovir dipivoxil 10 mg tuvieron más regresión y menos progresión de la fibrosis que los pacientes tratados con placebo.

En los dos estudios mencionados anteriormente, el tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg se asoció con una reducción significativa del ADN sérico del VHB (3,52 y 3,91 log10 copias / ml, respectivamente, frente a 0.55 y 1.35 log10 copias / ml), aumento de la proporción de pacientes con normalización de ALT (48 y 72% frente a 16 y 29%), o aumento de la proporción de pacientes con ADN sérico del VHB por debajo de los límites de cuantificación (<400 copias/ml Análisis de PCR monitor Roche Amplicor) (21 y 51% frente a 0%) en comparación con placebo. En el estudio en pacientes HBeAg positivos, la seroconversión de HBeAg (12 %) y la pérdida de HBeAg (24%) se observaron con una frecuencia significativamente mayor en pacientes que recibieron 10 mg de adefovir dipivoxil que en pacientes que recibieron placebo (6% y 11%, respectivamente) después de 48 semanas de tratamiento

En el estudio HBE positivo, el tratamiento más allá de las 48 semanas dio lugar a reducciones adicionales en los niveles graves de ADN del VHB y a un aumento en la proporción de pacientes con normalización de ALT, pérdida de HBeAg y seroconversión.

En el estudio HBeAg negativo, los pacientes tratados con adefovir dipivoxil (0 a 48 semanas) fueron aleatorizados de nuevo a ciegas para continuar el tratamiento con adefovir dipivoxil o recibir placebo durante 48 semanas adicionales. En la semana 96, los pacientes que seguían tomando adefovir dipivoxil 10 mg presentaron una supresión sérica prolongada del VHB con una reducción continuada en la semana 48. En más de dos tercios de los pacientes, la eliminación del ADN sérico del VHB se asoció con la normalización de los niveles de ALT. En la mayoría de los pacientes que interrumpieron el tratamiento con adefovir dipivoxil, los niveles graves de ADN del VHB y alt volvieron a los valores basales

El tratamiento con adefovir dipivoxil produjo una mejoría en la fibrosis hepática entre el inicio del tratamiento y las 96 semanas de tratamiento cuando se analizó utilizando la puntuación Ishak (variación mediana: Î"= -1). No se observó diferencia en la mediana de la puntuación de fibrosis entre los grupos utilizando la puntuación de fibrosis de Knodell.

A los pacientes que completaron las primeras 96 semanas del estudio HBeAg negativo y recibieron tratamiento con adefovir dipivoxil durante las semanas 49 a 96 se les ofreció la oportunidad de recibir tratamiento abierto con adefovir dipivoxil desde la semana 97 hasta la semana 240. Los niveles graves de ADN del VHB permanecieron indetectables y los niveles de ALT se normalizaron en aproximadamente dos tercios de los pacientes después del tratamiento con adefovir dipivoxil durante un máximo de 240 semanas. Se observó una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la fibrosis en los cambios en las puntuaciones de Ishak desde el inicio del tratamiento con adefovir dipivoxil hasta el final del estudio (semana 240) (mediana del cambio: Î " = -1). Al final del estudio, 7 de los 12 pacientes (58 %) con fibrosis en puente o cirrosis basal tenían una mejora de la puntuación de fibrosis de Ishak > 2 puntos. Cinco pacientes alcanzaron y mantuvieron la seroconversión del HBsAg ( HBsAg negativo / HBsAg positivo)

Experiencia en pacientes con VHB resistente a lamivudina antes y después de un trasplante hepático: En un ensayo clínico en 394 pacientes con hepatitis B crónica con VHB resistente a lamivudina (pretrasplante hepático (n=186) y posttrasplante hepático (n = 208)), el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil produjo una reducción mediana del ADN del VHB sérico de 4,1 y 4,2 logaritmos₁₀ copias / ml, respectivamente, en la semana 48. En las cohortes pre-trasplante hepático y post-trasplante hepático, 77 de 109 (71 %) pacientes y 64 de 159 (40 %) pacientes, respectivamente, alcanzaron niveles indetectables de ADN del VHB en la semana 48 (<1.000 copias/ml del ensayo Roche Amplicor Monitor PCR). El tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil mostró una eficacia similar independientemente de los patrones de mutaciones de la polimerasa del ADN del VHB resistentes a lamivudina al inicio. Se observaron mejorías o estabilización en la puntuación de Child-Pugh-Turcotte. Se observó normalización del tiempo de ALT, albúmina, bilirrubina y protrombina en la semana 48 en el 51-85% de los pacientes.

En la cohorte pre-trasplante hepático, 25 de los 33 pacientes (76 %) alcanzaron niveles indetectables de ADN del VHB y el 84% de los pacientes experimentaron normalización de ALT a las 96 semanas. En la cohorte post-trasplante hepático, 61 de 94 (65 %) y 35 de 45 (78 %) pacientes alcanzaron niveles indetectables de ADN del VHB a las 96 y 144 semanas, respectivamente, y el 70% y el 58% de los pacientes experimentaron normalización de ALT durante estas visitas al estudio. Se desconoce la importancia clínica de estos resultados con respecto a la mejoría histológica.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada y VHB resistente a lamivudina: En un estudio comparativo doble ciego en pacientes con hepatitis B crónica con VHB resistente a lamivudina (n=58), no hubo una reducción mediana del ADN del VHB respecto al valor basal después de 48 semanas de tratamiento con lamivudina. Cuarenta y ocho semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg solo o en combinación con lamivudina dieron lugar a una disminución significativa similar en la mediana de los niveles séricos de ADN del VHB respecto al valor basal (4,04 log₁₀ copias / ml y 3.59 log₁₀ copias / ml, respectivamente). No se ha establecido la importancia clínica de estos cambios observados en el ADN del VHB.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina: En 40 pacientes HBeAg positivos o HBeAg negativos con VHB resistente a lamivudina y enfermedad hepática descompensada que recibieron tratamiento con 100 mg de lamivudina, la adición de 10 mg de tratamiento con adefovir dipivoxil durante 52 semanas dio lugar a una reducción media del ADN del VHB de 4,6 log₁₀ copias / ml. También se observó mejoría de la función hepática después de un año de tratamiento.

Experiencia en pacientes con coinfección por VIH y VHB resistente a lamivudina: En un estudio abierto del investigador en 35 pacientes con hepatitis B crónica con VHB resistente a lamivudina y coinfectados con VIH, el tratamiento continuado con 10 mg de adefovir dipivoxil dio lugar a reducciones progresivas en los niveles séricos de ADN del VHB y ALT a lo largo del curso del tratamiento hasta 144 semanas.

En un segundo ensayo abierto, con un solo brazo, se añadieron 10 mg de adefovir dipivoxil e interferón alfa-2a pegilado al tratamiento en curso con lamivudina en 18 pacientes coinfectados por VIH / VHB con VHB resistente a lamivudina. Todos los pacientes eran HBeAg positivos y tenían una mediana de recuento de células CD4 de 441 células / mm3 (ningún paciente tenía Recuento de CD4 < 200 células / mm3). Durante el tratamiento, los niveles séricos de ADN del VHB fueron significativamente más bajos que los basales hasta las 48 semanas de tratamiento, mientras que los niveles de ALT disminuyeron gradualmente a partir de la semana 12. Sin embargo, la respuesta del ADN del VHB durante el tratamiento no se mantuvo fuera del tratamiento, ya que todos los pacientes presentaron un rebote del ADN del VHB tras la interrupción del tratamiento con adefovir dipivoxil e interferón alfa - 2a pegilado. Ningún paciente dio negativo para HBsAg o HBeAg durante el estudio. Debido al pequeño tamaño de la muestra y al diseño del estudio, en particular a la falta de grupos de tratamiento con interferón alfa-2a pegilado en monoterapia y adefovir en monoterapia, no es posible extraer conclusiones formales sobre el mejor tratamiento terapéutico de los pacientes coinfectados por VIH con VHB resistente a lamivudina

Resistencia clínica en pacientes que reciben adefovir dipivoxil en monoterapia y en combinación con lamivudina: En varios ensayos clínicos (HBeAg positivo, HBeAg negativo, antes y después del trasplante hepático con VHB resistente a lamivudina y VHB resistente a lamivudina coinfectados con pacientes VIH), se realizaron análisis genotípicos en aislados de VHB de 379 de un total de 629 pacientes, tratados con adefovir dipivoxil durante 48 semanas. No se identificaron mutaciones de la polimerasa del ADN del VHB asociadas con resistencia a adefovir cuando los pacientes fueron genotipados al inicio y en la semana 48. Después de 96, 144, 192 y 240 semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil, se realizó vigilancia de la resistencia en 293, 221, 116 y 64 pacientes, respectivamente. Se identificaron dos nuevas mutaciones conservadas en el gen de la polimerasa del VHB (rtN236T y rtA181V), que confirieron resistencia clínica al adefovir dipivoxil. Las probabilidades acumuladas de desarrollar estas mutaciones de resistencia asociadas a adefovir en todos los pacientes tratados con adefovir dipivoxil fueron del 0% a las 48 semanas y aproximadamente del 2 %, 7 %, 14% y 25% después de 96, 144, 192 y 240 semanas, respectivamente

Clínica mínima en los estudios de monoterapia en pacientes sin Evalne nucleósidos: En pacientes que recibieron adefovir dipivoxil en monoterapia (estudio HBeAg negativo) la probabilidad acumulada de desarrollar mutaciones de resistencia asociadas a adefovir fue 0 %, 3 %, 11 %, 18 % y 29% a las 48, 96, 144, 192 y 240 semanas respectivamente. Además, el desarrollo a largo plazo (de 4 a 5 años) de resistencia a adefovir dipivoxil fue significativamente menor en pacientes con ADN del VHB sérico por debajo del límite de cuantificación (<1.000 copias/ml) en la semana 48 en comparación con pacientes con ADN del VHB sérico por encima de 1.000 copias / ml en la semana 48. En pacientes HBeAg positivos, la incidencia de mutaciones de resistencia asociadas a adefovir fue 3 % (2/65), 17 % (11/65) y 20% (13/65) después de una mediana de duración de exposición de 135, 189 y 235 semanas respectivamente

Resistencia clínica en estudios en los que adefovir dipivoxil se añadió a lamivudina en pacientes con resistencia a lamivudina:

Los datos actualmente disponibles tanto in vitro como en pacientes sugieren que el VHB que expresa la mutación de resistencia asociada con adefovir rtN236T es sensible a lamivudina. Los datos clínicos preliminares sugieren que la mutación de resistencia asociada con adefovir rtA181V puede conferir una sensibilidad reducida a lamivudina, y la mutación asociada con lamivudina rtA181T puede conferir una sensibilidad reducida a adefovir dipivoxil.

Población pediátrica:

Eficacia y seguridad de una dosis diaria de 0.adefovir dipivoxil 25 mg / kg a 10 mg en niños (2 a < 18 años de edad) se estudiaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 173 pacientes pediátricos (115 adefovir dipivoxil, 58 placebo) con hepatitis B crónica HBeAg positiva, niveles graves de alt > 1.5 x Límite superior de la Normalidad (LSN) y enfermedad hepática compensada. En la semana 48, en niños de 2 a 11 años, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes que alcanzaron la variable principal de ADN sérico del VHB < 1000 copias / ml y niveles normales de alt entre el brazo de placebo y el brazo de adefovir dipivoxil. En la población adolescente (n = 83) (de 12 a < 18 años), un número significativamente mayor de pacientes tratados con adefovir dipivoxil alcanzó la variable principal de eficacia y logró reducciones significativas del ADN sérico del VHB (23 %) en comparación con los pacientes tratados con placebo (0 %). Sin embargo, las proporciones de sujetos con seroconversión de HBeAg en la semana 48 fueron similares (11 %) entre el brazo de placebo y el brazo de adefovir dipivoxil 10 mg en pacientes adolescentes

En general, el perfil de seguridad de adefovir dipivoxil en niños fue consistente con el perfil de seguridad conocido en adultos. Sin embargo, se observó una señal hacia una mayor tasa de disminución del apetito y / o ingesta de alimentos en el brazo de adefovir en comparación con el brazo de placebo. En las semanas 48 y 96, los cambios medios en las puntuaciones Z de peso e IMC con respecto al valor basal tendieron a disminuir en pacientes tratados con adefovir dipivoxil. En la semana 48, todos los sujetos tratados con placebo que no experimentaron seroconversión HBeAg o HBsAg, así como todos los sujetos tratados con adefovir dipivoxil, tuvieron la oportunidad de recibir adefovir dipivoxil en abierto desde la semana 49 hasta la semana 240. Se notificó una alta tasa (30%) de brotes hepáticos tras la interrupción del tratamiento con adefovir dipivoxil en la fase abierta de 3 años del estudio. Además, para los pocos pacientes que permanecieron en tratamiento en la semana 240 (n = 12), el IMC Z-score fue inferior al típico para su edad y sexo. Muy pocos pacientes desarrollaron mutaciones asociadas a adenovir hasta 5 años. Debido a sus limitaciones, los datos clínicos disponibles no permiten extraer conclusiones definitivas sobre la relación beneficio / riesgo del tratamiento con adefovir en niños con hepatitis B crónica

Adefovir dipivoxil es un profármaco dipivaloiloximetilest del principio activo adefovir, un análogo de nucleótido acíclico que se transporta activamente a las células, donde las enzimas del huésped lo convierten en difosfato de adefovir.

Absorción: La biodisponibilidad oral de adefovir a partir de 10 mg de adefovir dipivoxil es del 59 %. Tras la administración oral de una dosis única de 10 mg de adefovir dipivoxil a pacientes con hepatitis B crónica, la mediana (rango) de la concentración sérica máxima (C_Max) se logró después de 1.75 h (0.58-4.0 h). Mediana C_Max y AUC_0-âžž los valores fueron 16.70 (9.66-30.56) ng/ml y 204.40 (109.75-356.05) ngNACIONES·h / ml, respectivamente. La exposición sistémica a adefovir no se vio afectada cuando se tomaron 10 mg de adefovir dipivoxil con una comida rica en grasas. La t_Max se retrasó dos horas.

Distribución: Los estudios preclínicos muestran que después de la administración oral de adefovir dipivoxil, adefovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, con las concentraciones más altas en los tejidos renales, hepáticos e intestinales. In vitro la unión del adefovir al plasma humano o a las proteínas séricas humanas es ≤ 4%, en el intervalo de concentración de adefovir de 0,1 a 25 μg/ml. El volumen de distribución en estado estacionario tras la administración intravenosa de 1,0 ó 3,0 mg/kg / día es de 392±75 y 352±9 ml/kg, respectivamente.

Biotransformación: Tras la administración oral, adefovir dipivoxil se convierte rápidamente en adefovir. A concentraciones sustancialmente superiores (>4.000 veces)a las observadas in vivo, adefovir no inhibió ninguna de las siguientes isoformas humanas del CYP450, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Basado en los resultados de estos in vitro experimentos y la vía de eliminación conocida de adefovir, el potencial de interacciones mediadas por CYP450 que involucran adefovir con otros medicamentos es bajo.

Erradicación: Adefovir se excreta por vía renal mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. La mediana (min-max)del aclaramiento renal de adefovir en sujetos con función renal normal (CL_cr > 80 ml/min) es 211â€'ml / min (172-316 ml / min), aproximadamente el doble de aclaramiento de creatinina calculado (método de Cockroft-Gault). Tras la administración repetida de 10 mg de adefovir dipivoxil, el 45% de la dosis se recupera en forma de adefovir en la orina durante 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de adefovir disminuyeron de manera biexponencial con una semivida de eliminación terminal mediana de 7,22 h (4,72-10,70 h).

Linealidad / no linealidad: La farmacocinética de adefovir es proporcional a la dosis cuando se administra como adefovir dipivoxil en el rango de dosis de 10 a 60 mg. La administración repetida de 10 mg diarios de adefovir dipivoxil no influyó en la farmacocinética de adefovir.

Sexo, edad y origen étnico: La farmacocinética de adefovir fue similar en pacientes varones y mujeres. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada. Los estudios farmacocinéticos se realizaron principalmente en pacientes caucásicos. Los datos disponibles no parecen indicar ninguna diferencia en la farmacocinética con respecto a la raza.

Insuficiencia Renal: Los parámetros farmacocinéticos medios (±DE) de adefovir tras la administración de una dosis única de 10 mg de adefovir dipivoxil a pacientes con diversos grados de insuficiencia renal se describen en la siguiente tabla:

Una hemodiálisis de cuatro horas eliminó aproximadamente el 35% de la dosis de adefovir. No se ha evaluado el efecto de la diálisis peritoneal sobre la eliminación de adefovir.

Se recomienda cambiar el intervalo de dosificación de 10 mg de adefovir dipivoxil en pacientes con claridad de creatinina entre 30 y 49 ml / min. Adefovir dipivoxil no está recomendado en pacientes con claridad de creatinina < 30 ml / min o en pacientes en diálisis.

Insuficiencia hepática: Las propiedades farmacocinéticas fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave en comparación con voluntarios sanos.

Población pediátrica: La farmacocinética de adefovir dipivoxil se estudió en un estudio de eficacia y seguridad de una dosis diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg de adefovir dipivoxil en niños (de 2 a < 18 años). El análisis farmacocinético reveló que la exposición a adefovir fue comparable entre 3 grupos de edad, de 2 a 6 años (0,3 mg/kg), de 7 a 11 años (0,25 mg/kg) y de 12 a 17 años (10 mg) y todos los grupos de edad alcanzaron la exposición a adefovir en el rango objetivo, que se basó en las concentraciones plasmáticas de adefovir en pacientes adultos con hepatitis B crónica con perfiles de seguridad y eficacia establecidos.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos, código ATC: J05AF08.

El principal efecto tóxico limitante de la dosis asociado a la administración de adefovir dipivoxil en animales (ratones, ratas y monos) fue la nefropatía tubular renal caracterizada por alteraciones histológicas y/o aumentos de nitrógeno urinario en sangre y creatinina sérica. Se observó nefrotoxicidad en animales a exposiciones sistemáticas de al menos 3 a 10 veces superiores que en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 10 mg/día.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductora de machos o hembras en ratas y no se observó embriotoxicidad o teratogenicidad en ratas o conejos que recibieron adefovir dipivoxil oral.

Cuando adefovir se administró por vía intravenosa a ratas graves a dosis asociadas con toxicidad materna significativa (exposición sistemática 38 veces mayor que la obtenida en humanos a la dosis terapéutica), se observó embriotoxicidad y un aumento de la incidencia de malformaciones fetales (anasarca, protuberancia ocular deprimida, hernia umbilical y cola doblada). No se observaron efectos inalcanzables en el desarrollo a exposiciones sistemáticas aproximadamente 12 veces superiores a las observadas en humanos a la dosis terapéutica.

Adefovir dipivoxil fue mutagénico in vitro (con o sin activación metabólica), pero no fue clastogénico en la prueba de micronúcleos in vivo en ratón.

Adefovir no fue mutagénico en ensayos mutagénicos microbianos con Salmonella typhimurium (Ames) y Escherichia coli en presencia y ausencia de activación metabólica. Adefovir indujo aberraciones cromosómicas en el ensayo in vitro de linfocitos de sangre periférica humana sin activación metabólica.

En estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones con adefovir dipivoxil, no se observó un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de tumores en ratones o ratas (exposiciones sistemáticas aproximadamente 10 y 4 veces superiores a las obtenidas en humanos a la dosis terapéutica de 10 mg/día, respectivamente).

No procede.

Cualquier porción no utilizada del medicamento, o desecho, debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.