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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 02.04.2022
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Un Gan Ding
Adefovir
Un Gan Ding está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:
- enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles séricos persistentemente elevados de alanina aminotransferasa (ALT) y evidencia histológica de inflamación hepática activa y fibrosis. El inicio del tratamiento con A Gan Ding solo debe considerarse cuando el uso de un agente antiviral alternativo con una barrera genética más alta a la resistencia no esté disponible o sea apropiado.
- enfermedad hepática descompensada en combinación con un segundo agente sin resistencia cruzada a A Gan Ding.
La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica.
Posología
Adulto: The recommended dose of A Gan Ding is 10 mg (one tablet) once daily taken orally with or without food.
No se deben administrar dosis más altas.
La duración óptima del tratamiento es desconocida. Se desconoce la relación entre la respuesta al tratamiento y los resultados a largo plazo, como el carcinoma hepatocelular o la cirrosis descompensada.
En pacientes con enfermedad hepática descompensada, adefovir siempre debe usarse en combinación con un segundo agente, sin resistencia cruzada al adefovir, para reducir el riesgo de resistencia y lograr una supresión viral rápida.
Los pacientes deben ser monitoreados cada seis meses para detectar marcadores bioquímicos, virológicos y serológicos de la hepatitis B.
La interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera:
- En pacientes con HBeAg positivo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse durante al menos 6-12 meses después de confirmarse la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y pérdida de ADN del VHB con detección anti-HBe) o hasta que se haya confirmado la seroconversión de HBs o la pérdida de eficacia. Los niveles séricos de ALT y ADN del VHB deben seguirse regularmente después de la interrupción del tratamiento para detectar cualquier recaída virológica tardía.
- En pacientes negativos con HBeAg sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBs o si hay evidencia de pérdida de eficacia. Con un tratamiento prolongado durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación regular para confirmar que continuar la terapia seleccionada sigue siendo apropiada para el paciente.
En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda el cese del tratamiento.
Poblaciones especiales
Anciano: No data are available to support a dose recommendation for patients over the age of 65 years.
Insuficiencia Renal: Adefovir is eliminated by renal excretion and adjustments of the dosing interval are required in patients with a creatinine clearance < 50 ml/min or on dialysis. The recommended dosing frequency according to renal function must not be exceeded. The proposed dose interval modification is based on extrapolation of limited data in patients with end stage renal disease (ESRD) and may not be optimal.
Pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min:
Se recomienda administrar adefovir dipivoxil (un comprimido de 10 mg) cada 48 horas en estos pacientes. Solo hay pocos datos sobre la seguridad y eficacia de esta guía de ajuste del intervalo de dosificación. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal debe controlarse estrechamente en estos pacientes.
Pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min y pacientes en diálisis:
No existen datos de seguridad y eficacia que apoyen el uso de adefovir dipivoxil en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o en diálisis. Por lo tanto, no se recomienda el uso de adefovir dipivoxil en estos pacientes y solo se debe considerar si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales. En ese caso, los limitados datos disponibles sugieren que para los pacientes con aclaramiento de creatinina entre 10 y 29 ml/min, se puede administrar adefovir dipivoxil (un comprimido de 10 mg) cada 72 horas
Insuficiencia hepática: No dose adjustment is required in patients with hepatic impairment.
Resistencia clínica: Lamivudine-refractory patients and patients harbouring HBV with evidence of resistance to lamivudine (mutations at rtL180M, rtA181T and/or rtM204I/V) should not be treated with adefovir dipivoxil monotherapy in order to reduce the risk of resistance to adefovir. Adefovir may be used in combination with lamivudine in lamivudine-refractory patients and in patients harbouring HBV with mutations at rtL180M and/or rtM204I/V. However, for patients harbouring HBV that contains the rtA181T mutation, consideration should be given to alternative treatment regimens due to the risk of reduced susceptibility to adefovir.
Con el fin de reducir el riesgo de resistencia en pacientes que reciben adefovir dipivoxil en monoterapia, se debe considerar una modificación del tratamiento si el ADN sérico del VHB permanece por encima de 1.000 copias/ml a partir de 1 año de tratamiento.
Población pediátrica: A Gan Ding is not recommended for use in children below the age of 18 years due to limitations of the available data on safety and efficacy.
Método de administración
Las tabletas de Gan Ding se deben tomar una vez al día, por vía oral con o sin alimentos.
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General: Patients should be advised that therapy with adefovir dipivoxil has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore appropriate precautions should still be taken.
Función renal: Adefovir is excreted renally, by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. Treatment with adefovir dipivoxil may result in renal impairment. Long-term treatment with adefovir dipivoxil may increase the risk of renal impairment. While the overall risk of renal impairment in patients with adequate renal function is low, this is of special importance in patients both at risk of or having underlying renal dysfunction, and also in patients receiving medicinal products that may affect renal function.
Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con adefovir dipivoxil y que se controle la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) cada cuatro semanas durante el primer año y luego cada tres meses a partir de entonces. En pacientes con riesgo de insuficiencia renal, se debe considerar un control más frecuente de la función renal.
En pacientes que desarrollan insuficiencia renal y tienen enfermedad hepática avanzada o cirrosis, se debe considerar el ajuste del intervalo de dosificación de adefovir o cambiar a una terapia alternativa para la infección por hepatitis B. No se recomienda el cese del tratamiento para la hepatitis B crónica en estos pacientes.
Pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min:
El intervalo de dosificación de adefovir dipivoxil debe ajustarse en estos pacientes. Además, la función renal se debe supervisar de cerca con una frecuencia adaptada a la condición médica individual del paciente.
Pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min y pacientes en diálisis:
Adefovir dipivoxil no se recomienda en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o en diálisis. La administración de adefovir dipivoxil en estos pacientes solo debe considerarse si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales. Si el tratamiento con adefovir dipivoxil se considera esencial, entonces se debe ajustar el intervalo de dosificación. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes para detectar posibles reacciones adversas y garantizar que se mantenga la eficacia.
Pacientes que reciben medicamentos que pueden afectar la función renal:
Adefovir dipivoxil no debe administrarse simultáneamente con tenofovir disoproxilo fumarato (Viread).
Se recomienda precaución en pacientes que reciben otros medicamentos que puedan afectar la función renal o se excretan por vía renal (e.g. ciclosporina y tacrolimus, aminoglucósidos intravenosos, anfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina o medicamentos secretados por el mismo transportador renal, el transportador de aniones orgánicos humanos 1 (hOAT1), como el cidofovir). La administración concomitante de 10 mg de adefovir dipivoxil con medicamentos en estos pacientes puede conducir a un aumento de las concentraciones séricas de adefovir o de un medicamento administrado concomitante. La función renal de estos pacientes debe controlarse estrechamente con una frecuencia adaptada a la condición médica del paciente individual
Para la seguridad renal en pacientes pre y post-trasplante con lamivudina resistente
Función hepática: Spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT. After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline. In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.
Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática después de la exacerbación de la hepatitis, que puede ser fatal. En estos pacientes, incluidos los pacientes con enfermedad hepática descompensada, no se recomienda el cese del tratamiento y estos pacientes deben controlarse estrechamente durante el tratamiento.
En caso de que estos pacientes desarrollen insuficiencia renal, ver arriba Función renal.
Si es necesario suspender el tratamiento, los pacientes deben ser estrechamente controlados durante varios meses después de suspender el tratamiento, ya que se han producido exacerbaciones de hepatitis después de suspender 10 mg de adefovir dipivoxil. Estas exacerbaciones ocurrieron en ausencia de seroconversión de HBeAg y se presentaron como elevaciones de ALT séricas y aumentos en el ADN sérico del VHB. Los aumentos en la ALT sérica que se produjeron en pacientes con función hepática compensada tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil no se acompañaron de cambios clínicos y de laboratorio asociados con la descompensación hepática. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca después de suspender el tratamiento. La mayoría de las exacerbaciones post-tratamiento de la hepatitis se observaron en las 12 semanas posteriores a la interrupción de 10 mg de adefovir dipivoxil
Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis: Occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues. As adefovir is structurally related to nucleoside analogues, this risk cannot be excluded. Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/lactic acidosis of unknown aetiology occur. Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development. Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate. Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease. These patients should be followed closely.
Para diferenciar entre las elevaciones de las transaminasas debidas a la respuesta al tratamiento y los aumentos potencialmente relacionados con la acidosis láctica, los médicos deben asegurarse de que los cambios en la ALT se asocian con mejoras en otros marcadores de laboratorio de hepatitis B crónica.
Coinfección con hepatitis C o D: There are no data on the efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with hepatitis C or hepatitis D.
Co-infección con VIH: Limited data are available on the safety and efficacy of 10 mg adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B, co-infected with HIV. To date there is no evidence that daily dosing with 10 mg adefovir dipivoxil results in emergence of adefovir-associated resistance mutations in the HIV reverse transcriptase. Nonetheless, there is a potential risk of selection of HIV strains resistant to adefovir with possible cross-resistance to other antiviral medicinal products.
En la medida de lo posible, el tratamiento de la hepatitis B con adefovir dipivoxil en un paciente coinfectado por VIH debe reservarse para pacientes cuyo ARN del VIH está controlado. El tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil no ha demostrado ser eficaz contra la replicación del VIH y, por lo tanto, no debe utilizarse para controlar la infección por el VIH.
Anciano: The clinical experience in patients > 65 years of age is very limited. Caution should be exercised when prescribing adefovir dipivoxil to the elderly, keeping in mind the greater frequency of decreased renal or cardiac function in these patients, and the increase in concomitant diseases or concomitant use of other medicinal products in the elderly.
Resistencia: Resistance to adefovir dipivoxil can result in viral load rebound which may result in exacerbation of hepatitis B and, in the setting of diminished hepatic function, lead to liver decompensation and possible fatal outcome. Virological response should be closely monitored in patients treated with adefovir dipivoxil, with HBV DNA measured every 3 months. If viral rebound occurs, resistance testing should be performed. In case of emergence of resistance, treatment should be modified.
Un Gan Ding contiene lactosa monohidrato. En consecuencia, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, según el perfil de seguridad y el mecanismo de acción, se espera que adefovir dipivoxil tenga una influencia nula o insignificante en estas capacidades.
a. Resumen del perfil de seguridad
En pacientes con enfermedad hepática compensada, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante 48 semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil fueron astenia (13 %), dolor de cabeza (9 %), dolor abdominal (9 %) y náuseas (5 %).
En pacientes con enfermedad hepática descompensada, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante hasta 203 semanas de tratamiento con adefovir dipivoxil fueron aumento de la creatinina (7 %) y astenia (5 %).
b. Resumen tabulado de las reacciones adversas
La evaluación de las reacciones adversas se basa en la experiencia de la vigilancia posterior a la comercialización y de tres estudios clínicos pivotales en pacientes con hepatitis B crónica:
- dos estudios controlados con placebo en los que 522 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron tratamiento doble ciego con 10 mg de adefovir dipivoxil (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas.
- un estudio abierto en el que los pacientes previos (n=226) y posteriores al trasplante hepático (n=241) con VHB resistente a lamivudina fueron tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil una vez al día, durante un máximo de 203 semanas (mediana de 51 y 99 semanas, respectivamente).
Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento se enumeran a continuación, por clasificación de órganos del sistema corporal y frecuencia (ver Tabla 1). Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10) o desconocidas (identificadas a través de la vigilancia de la seguridad posterior a la comercialización y la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1: Resumen tabulado de las reacciones adversas asociadas con adefovir dipivoxil en función del estudio clínico y la experiencia poscomercialización
c. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Exacerbación de la hepatitis:
Se han producido pruebas clínicas y de laboratorio de exacerbaciones de hepatitis después de la interrupción del tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil.
Datos de seguridad a largo plazo en pacientes con enfermedad compensada:
En un estudio de seguridad a largo plazo con 125 pacientes negativos con HBeAg con enfermedad hepática compensada, el perfil de eventos adversos se mantuvo sin cambios en general tras una mediana de exposición de 226 semanas. No se observaron cambios clínicamente significativos en la función renal. Sin embargo, se notificaron aumentos leves a moderados en las concentraciones séricas de creatinina, hipofosfatemia y una disminución en las concentraciones de carnitina en el 3 %, 4 % y 6 % de los pacientes, respectivamente, en tratamiento prolongado.
En un estudio de seguridad a largo plazo con 65 pacientes HBeAg positivos con enfermedad hepática compensada (después de una mediana de exposición de 234 semanas), 6 pacientes (9 %) habían confirmado aumentos de la creatinina sérica de al menos 0,5 mg/dl desde el valor basal, con 2 pacientes que interrumpieron el estudio debido a la elevada concentración de creatininasérica. Los pacientes con un aumento confirmado de creatinina de > 0,3 mg/dl en la semana 48 tuvieron un riesgo estadísticamente significativo mayor de un aumento confirmado posterior de creatinina de > 0,5 mg/dl. Se notificó hipofosfatemia y una disminución en las concentraciones de carnitina en el 3 % de los pacientes en tratamiento prolongado.
Según los datos posteriores a la comercialización, el tratamiento a largo plazo con adefovir dipivoxil puede provocar una alteración progresiva de la función renal que produzca insuficiencia renal.
Seguridad en pacientes con enfermedad descompensada:
La toxicidad renal es una característica importante del perfil de seguridad de adefovir dipivoxil en pacientes con enfermedad hepática descompensada. En los ensayos clínicos de pacientes en la lista de espera y después del trasplante hepático, el cuatro por ciento (19/467) de los pacientes interrumpió el tratamiento con adefovir dipivoxil debido a acontecimientos adversos renales.
d. Población pediátrica
Debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia, A Gan Ding no debe utilizarse en niños menores de 18 años.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación:
Reino Unido
Esquema de tarjeta amarilla
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
HPRA Farmacovigilancia
Earlsfort Terrace
IRL - Dublín 2
Nombre de la red inalámbrica (SSID):
Sistema abierto.
Sitio web: www.hpra.ie
Correo electrónico: [email protected]
Malta
Informes de ADR
Sitio web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
La administración de 500 mg de adefovir dipivoxil al día durante 2 semanas y 250 mg al día durante 12 semanas se ha asociado con los trastornos gastrointestinales enumerados anteriormente y anorexia.
Si se produce una sobredosis, se debe controlar al paciente para detectar evidencia de toxicidad y aplicar un tratamiento de apoyo estándar según sea necesario.
Adefovir puede eliminarse mediante hemodiálisis
Grupo farmacoterapéutico: Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code: J05AF08.
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate. Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination. Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively. Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.
Adefovir es activo contra hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las formas comunes de VHB resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), mutaciones asociadas a famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S o rtV207I) y mutaciones de escape de inmunoglobulina de hepatitis B (rtT128N yla replicación de hepadnavirus.
Eficacia clínica y seguridad:
La demostración del beneficio de adefovir dipivoxil se basa en respuestas histológicas, virológicas, bioquímicas y serológicas en adultos con:
- HBeAg positivo y HBeAg negativo hepatitis crónica B con enfermedad hepática compensada.
- VHB resistente a lamivudina con enfermedad hepática compensada o descompensada, incluidos los pacientes previos y posteriores al trasplante hepático o coinfectados por el VIH. En la mayoría de estos estudios se añadió adefovir dipivoxil 10 mg al tratamiento con lamivudina en curso en pacientes que no trataban con lamivudina.
En estos ensayos clínicos, los pacientes presentaron replicación viral activa (ADN del VHB > 100.000 copias/ml) y niveles elevados de ALT (> 1,2 x Límite Superior de Normalidad (ULN)).
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada: In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64 %, respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33 %). Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score. Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy. High baseline ALT levels (> 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (> 10) and low HBV DNA (< 7.6 log10 copies/ml) were associated with greater histological improvement. Blinded, ranked assessments of both necro-inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo-treated patients.
La evaluación del cambio en la fibrosis después de 48 semanas de tratamiento utilizando las puntuaciones de Knodell confirma que los pacientes tratados con adefovir dipivoxil 10 mg tuvieron más regresión y menos progresión de la fibrosis que los pacientes tratados con placebo.
En los dos estudios mencionados anteriormente, el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil se asoció con reducciones significativas en el ADN sérico del VHB (3,52 y 3,91 log10 copias/ml, respectivamente, versus 0.55 y 1.35 log10 copias/ml), aumento de la proporción de pacientes con normalización de ALT (48 y 72 % frente a 16 y 29 %) o aumento de la proporción de pacientes con ADN sérico del VHB por debajo de los límites de cuantificación (< 400 copias/ml Ensayo Roche Amplicor Monitor PCR) (21 y 51 % frente a 0 %) en comparación con placebo. En el estudio en pacientes positivos de HBeAg, la seroconversión de HBeAg (12 %) y la pérdida de HBeAg (24 %) se observaron significativamente más frecuentemente en pacientes que recibieron 10 mg de adefovir dipivoxil que en pacientes que recibieron placebo (6 % y 11 %, respectivamente) después de 48 semanas de tratamiento
En el estudio HBeAg positivo, el tratamiento más allá de las 48 semanas dio lugar a nuevas reducciones en los niveles séricos de ADN del VHB y a aumentos en la proporción de pacientes con normalización de ALT, pérdida de HBeAg y seroconversión.
En el estudio HBeAg negativo, los pacientes tratados con adefovir dipivoxil (0-48 semanas) fueron realeatorizados de forma ciega para continuar con adefovir dipivoxil o recibir placebo durante 48 semanas adicionales. En la semana 96, los pacientes que continuaron con adefovir dipivoxil 10 mg habían sostenido la supresión del VHB sérico con el mantenimiento de la reducción observada en la semana 48. En más de dos tercios de los pacientes, la supresión del ADN sérico del VHB se asoció con la normalización de los niveles de ALT. En la mayoría de los pacientes que interrumpieron el tratamiento con adefovir dipivoxil, los niveles séricos de ADN del VHB y ALT volvieron al valor basal
El tratamiento con adefovir dipivoxil mejoró la fibrosis hepática desde el inicio hasta las 96 semanas de tratamiento cuando se analizó utilizando la puntuación de Ishak (cambio medio: Δ= -1). No se observaron diferencias en la mediana de la puntuación de fibrosis entre los grupos utilizando la puntuación de fibrosis de Knodell.
A los pacientes que completaron las primeras 96 semanas del estudio negativo de HBeAg y recibieron tratamiento con adefovir dipivoxil durante las semanas 49 a 96, se les ofreció la oportunidad de recibir tratamiento abierto con adefovir dipivoxil desde la semana 97 del estudio hasta la semana 240. Los niveles séricos de ADN del VHB permanecieron indetectables y los niveles de ALT se normalizaron en aproximadamente dos tercios de los pacientes tras el tratamiento con adefovir dipivoxil durante un máximo de 240 semanas. Se observó una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la fibrosis en los cambios en las puntuaciones de Ishak desde el inicio del tratamiento con adefovir dipivoxil hasta el final del estudio (semana 240) (cambio medio: Δ= -1). Al final del estudio, 7 de los 12 pacientes (58 %) con fibrosis o cirrosis de puente al inicio, tenían una puntuación de fibrosis Ishak mejorada de > 2 puntos. Cinco pacientes lograron y mantuvieron la seroconversión de HBsAg (HBsAg negativo/HBsAb positivo)
Experiencia en pacientes pre y post-trasplante hepático con VHB resistente a lamivudina: In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log10 copies/ml, respectively, at week 48. In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71 %) patients and 64 of 159 (40 %) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ml Roche Amplicor Monitor PCR assay). Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar efficacy regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score. Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85 % of the patients.
En la cohorte previa al trasplante hepático, 25 de 33 (76 %) pacientes alcanzaron niveles indetectables de ADN del VHB y el 84 % de los pacientes sufrió una normalización de ALT a las 96 semanas. En la cohorte posterior al trasplante hepático, 61 de 94 (65 %) y 35 de 45 (78 %) de los pacientes lograron niveles indetectables de ADN del VHB a las 96 y 144 semanas, respectivamente, y el 70 % y el 58 % de los pacientes tuvieron normalización de ALT en estas visitas de estudio. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos en relación con la mejoría histológica.
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada y VHB resistente a lamivudina: In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine. Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log10 copies/ml and 3.59 log10 copies/ml, respectively). The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.
Experiencia en pacientes con enfermedad hepática descompensada y VHB resistente a lamivudina: In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ml. Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.
Experiencia en pacientes con coinfección por VIH y VHB resistente a lamivudina: In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.
En un segundo estudio abierto con un solo brazo, se añadieron 10 mg de adefovir dipivoxil e interferón alfa-2a pegilado al tratamiento con lamivudina en curso en 18 pacientes coinfectados por el VIH/VHB con VHB resistente a lamivudina. Todos los pacientes fueron HBeAg positivos y tenían un recuento medio de células CD4 de 441 células/mm3 (ningún paciente tenía recuento de CD4 < 200 células/mm3). Durante el tratamiento, los niveles séricos de ADN del VHB fueron significativamente más bajos en comparación con el valor basal durante un máximo de 48 semanas de tratamiento, mientras que los niveles de ALT disminuyeron progresivamente desde la semana 12. Sin embargo, la respuesta al ADN del VHB durante el tratamiento no se mantuvo fuera del tratamiento, ya que todos los pacientes tuvieron un rebote en el ADN del VHB después de la interrupción de adefovir dipivoxil e interferón alfa-2a pegilado. Ningún paciente se volvió HBsAg o HBeAg negativo durante el estudio. Debido al pequeño tamaño de la muestra y al diseño del estudio, en particular la falta de brazos de tratamiento con interferón alfa-2a pegilado en monoterapia y con adefovir en monoterapia, no es posible extraer conclusiones formales sobre el mejor tratamiento terapéutico de los pacientes coinfectados por el VIH con VHB resistente a lamivudina
Resistencia clínica en pacientes que reciben adefovir dipivoxil en monoterapia y en combinación con lamivudina: In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks. No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48. After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively. Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil. The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0 % at 48 weeks and approximately 2 %, 7 %, 14 % and 25 % after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.
Resistencia clínica en estudios de monoterapia en pacientes nucleósidos: In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0 %, 3 %, 11 %, 18 % and 29 % at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively. In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ml at week 48. In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3 % (2/65), 17 % (11/65) and 20 % (13/65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.
Resistencia clínica en estudios en los que se añadió adefovir dipivoxil a lamivudina en curso en pacientes con resistencia a lamivudina: In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48. With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil. However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.
Los datos disponibles actualmente tanto in vitro y en pacientes sugieren que el VHB que expresa la mutación de resistencia asociada a adefovir rtN236T es susceptible a lamivudina. Los datos clínicos preliminares sugieren que la mutación de resistencia asociada a adefovir rtA181V puede conferir una susceptibilidad reducida a lamivudina, y la mutación asociada a lamivudina rtA181T puede conferir una susceptibilidad reducida a adefovir dipivoxil.
Población pediátrica:
La eficacia y la seguridad de una dosis diaria de 0.Se examinaron 25 mg/kg a 10 mg de adefovir dipivoxil en niños (de 2 a < 18 años) en un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 173 pacientes pediátricos (115 tratados con adefovir dipivoxil, 58 tratados con placebo) que tenían hepatitis B crónica positiva con HBeAg, niveles séricos de ALT > 1.5 x límite superior de normalidad (ULN) y enfermedad hepática compensada. En la semana 48, en niños de 2 a 11 años de edad, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa en las proporciones de pacientes que alcanzaron la variable principal de ADN sérico del VHB < 1.000 copias/ml y los niveles normales de ALT entre el grupo de placebo y el grupo de adefovir dipivoxil. En la población adolescente (n=83) (de 12 a < 18 años), significativamente más pacientes tratados con adefovir dipivoxil alcanzaron la variable principal de eficacia y obtuvieron reducciones significativas en el ADN sérico del VHB (23 %) en comparación con los pacientes tratados con placebo (0 %). Sin embargo, las proporciones de sujetos que alcanzaron la seroconversión de HBeAg en la semana 48 fueron similares (11 %) entre el grupo de placebo y el grupo de adefovir dipivoxil 10 mg en pacientes adolescentes
En general, el perfil de seguridad de adefovir dipivoxil en niños fue consistente con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos. Sin embargo, se observó una señal hacia una mayor tasa de disminución del apetito y/o la ingesta de alimentos en el grupo de adefovir en comparación con el grupo de placebo. En la semana 48 y 96, los cambios medios respecto al valor basal en las puntuaciones de peso y IMC Z tendieron a disminuir en los pacientes tratados con adefovir dipivoxil. En la semana 48, a todos los sujetos tratados con placebo que no presentaron seroconversión de HBeAg o HBsAg, además de todos los sujetos tratados con adefovir dipivoxil, se les ofreció la oportunidad de recibir adefovir dipivoxil abierto desde la semana 49 del estudio hasta la semana 240. Tras la interrupción del tratamiento con adefovir dipivoxil durante la fase abierta de 3 años del estudio, se notificó una tasa elevada (30%) de brotes hepáticos. Además, para los pocos pacientes que permanecieron con medicamento en la semana 240 (n = 12), la puntuación Z del IMC fue menor que la típica para su edad y sexo. Muy pocos pacientes desarrollaron mutaciones asociadas a adefovir hasta 5 años. Debido a sus limitaciones, los datos clínicos disponibles no permiten sacar conclusiones definitivas sobre la relación beneficio/riesgo del tratamiento con adefovir en niños con hepatitis B crónica
Adefovir dipivoxil es un profármaco de éster dipivaloiloximetil del principio activo adefovir, un análogo de nucleótido acíclico que se transporta activamente a las células donde las enzimas huésped lo convierten en adefovir difosfato.
Absorción: The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59 %. Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (Cmáximo) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h). Median Cmáximo and AUCNivel de Cifrado WEP values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ml and 204.40 (109.75-356.05) ngNaciones·h/ml, respectively. Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal. The tmáximo was delayed by two hours.
Distribución: Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues. In vitro binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4 %, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μg/ml. The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/kg/day is 392±75 and 352±9 ml/kg, respectively.
Biotransformación: Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir. At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed en vivo, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Based on the results of these Inicio experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.
Erradicación: Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Clcr > 80 ml/min) is 211 ml/min (172-316 ml/min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method). After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45 % of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours. Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).
Linealidad/no linealidad: The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg. Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.
Género, edad y origen étnico: The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients. Pharmacokinetic studies have not been conducted in the elderly. Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients. The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.
Insuficiencia Renal: The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:
En un período de cuatro horas de hemodiálisis se eliminó aproximadamente el 35 % de la dosis de adefovir. No se ha evaluado el efecto de la diálisis peritoneal sobre la eliminación de adefovir.
Se recomienda modificar el intervalo de dosis de 10 mg de adefovir dipivoxil en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min. No se recomienda adefovir dipivoxil en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o en pacientes en diálisis.
Insuficiencia hepática: Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers.
Población pediátrica: The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years). Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/kg), 7 to 11 years (0.25 mg/kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range , which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.
Inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos y nucleótidos, código ATC: J05AF08.
El principal efecto tóxico limitante de la dosis asociado con la administración de adefovir dipivoxil en animales (ratones, ratas y monos) fue la nefropatía tubular renal caracterizada por alteraciones histológicas y/o aumentos del nitrógeno ureico en sangre y la creatinina sérica. Se observó nefrotoxicidad en animales con exposiciones sistémicas al menos 3-10 veces más altas que las alcanzadas en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 10 mg/día.
No se produjeron efectos sobre la fertilidad masculina o femenina ni sobre el rendimiento reproductivo en ratas y no hubo embriotoxicidad ni teratogenicidad en ratas o conejos a los que se administró adefovir dipivoxil por vía oral.
Cuando se administró adefovir por vía intravenosa a ratas gestantes a dosis asociadas con una toxicidad materna notable (exposición sistémica 38 veces la alcanzada en humanos a la dosis terapéutica), se observó embriotoxicidad y una mayor incidencia de malformaciones fetales (anasarca, abultamiento ocular deprimido, hernia umbilical y cola doblada). No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo a exposiciones sistémicas aproximadamente 12 veces los logrados en humanos a la dosis terapéutica.
Adefovir dipivoxil fue mutagénico en el ensayo de células de linfoma de ratón in vitro (con o sin activación metabólica), pero no fue clastogénico en el ensayo de micronúcleo de ratón in vivo.
Adefovir no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad microbiana con Salmonella typhimurium (Ames) y Escherichia coli en presencia y ausencia de activación metabólica. Adefovir indujo aberraciones cromosómicas en el ensayo in vitro de linfocitos de sangre periférica humana sin activación metabólica.
En estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones con adefovir dipivoxil, no se encontró ningún aumento de la incidencia tumoral relacionado con el tratamiento en ratones o ratas (exposiciones sistémicas aproximadamente 10 y 4 veces las alcanzadas en humanos a la dosis terapéutica de 10 mg/día, respectivamente).
No aplicable.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
However, we will provide data for each active ingredient