Prandin

Absorption. Repaglinid wird schnell vom LCD absorbiert, was mit einem raschen Anstieg seiner Konzentration im Plasma einhergeht. C_max Repaglinid im Plasma wird innerhalb einer Stunde nach der Aufnahme erreicht, wonach die Repaglinidkonzentration im Plasma schnell verringert wird.

Klinische Unterschiede zwischen der Pharmakokinetik von Repaglinid bei sofortiger Einnahme vor dem Essen, 15 oder 30 Minuten vor dem Essen oder auf leeren Magen wurden nicht festgestellt.

Die Arzneimittel von Repaglinid zeichnen sich durch eine durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von 63% aus (der Variabilitätskoeffizient (CV) beträgt 11%).

Klinische Studien ergaben eine hohe interindividuelle Variabilität (60%) der Repaglinidkonzentration im Plasma. Die intraindividuelle Variabilität reicht von niedrig bis mittel (35%). Da die Titration einer Repaglinid-Dosis in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten auf die Therapie durchgeführt wird, hat die interindividuelle Variabilität keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie.

Verteilung. Die Pharmakokinetik von Repaglinid ist durch niedriges V gekennzeichnet_d 30 l (gemäß der Verteilung in intrazellulärer Flüssigkeit) sowie ein hoher Bindungsgrad mit menschlichen Plasmaproteinen (mehr als 98%).

Stoffwechsel. Repaglinid wird vollständig metabolisiert, hauptsächlich durch das CYP2C8-Isoporement, aber in geringerem Maße auch durch das CYP3A4-Isoenzym, und es wurden keine Metaboliten identifiziert, die eine klinisch signifikante hypoglykämische Wirkung haben.

Die Schlussfolgerung. T_1/2 Das Medikament ist ungefähr eine Stunde. Repaglinid wird innerhalb von 4–6 Stunden vollständig ausgeschieden. Repaglinid-Metaboliten werden hauptsächlich über den Darm ausgeschieden, wobei weniger als 2% des im Maim enthaltenen Arzneimittels in unveränderter Form gefunden werden. Ein kleiner Teil (ungefähr 8%) der eingeführten Dosis befindet sich im Urin, hauptsächlich in Form von Metaboliten.

Nierenversagen. Pharmakokinetische Parameter von Repaglinid an einem einzelnen Empfang und in einem Gleichgewichtszustand wurden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlicher Schwere bewertet. AUC- und C-Werte_max waren bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit leichtem bis mäßigem Schweregrad des Nierenversagens gleich (Durchschnittswerte betrugen 56,7 ng / ml · h im Vergleich zu 57,2 ng / ml · h, und 37,5 ng / ml im Vergleich zu 37,7 ng / ml).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden erhöhte AUC- und C-Werte festgestellt_max (98 ng / ml · h bzw. 50,7 ng / ml), diese Studie ergab jedoch nur eine schwache Korrelation zwischen der Konzentration von Repaglinidin und der Kreatinin-Clearance.

Es scheint, dass Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Anfangsdosis nicht korrigieren müssen. Eine nachfolgende Dosiserhöhung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in Kombination mit einer schweren Nierenfunktionsstörung, die eine Hämodialyse erfordert, sollte jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.

Pädiatrisches Versagen. Es wurde eine offene Studie durchgeführt, die eine einmalige Aufnahme von Repaglinidin durch 12 gesunde Freiwillige sowie 12 Patienten mit chronischer Lebererkrankung (CZP), die nach der Child-Pugh-Skala klassifiziert wurde, sowie den Wert von Coffein umfasste Freigabe. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung, Es wurden höhere und längerfristige Konzentrationen von Gesamt- und ungebundenem Repaglinidin im Serum nachgewiesen als bei gesunden Probanden (AUC für gesunde Freiwillige = 91,6 ng / ml · h; AUC bei Patienten mit CPP = 368,9 ng / ml · h; C_max bei gesunden Probanden = 46,7 ng / ml, C_max bei Patienten mit CPP = 105,4 ng / ml). Der Wert der AUC korrelierte statistisch mit der Koffein-Clearance. Unterschiede in der Glukosekonzentration zwischen diesen Gruppen wurden nicht aufgedeckt. Wenn also herkömmliche Dosen von Repaglinid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eingenommen werden, werden höhere Konzentrationen an Repaglinid und seinen Metaboliten erreicht als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Daher muss bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Repaglinid mit Vorsicht angewendet werden. Sie sollten auch die Intervalle zwischen Dosiskorrekturen erhöhen, um das Ansprechen auf die Therapie genauer beurteilen zu können.

Präklinische Sicherheitsdaten Basierend auf Studien zur pharmakologischen Sicherheit zeigten Toxizität wiederholter Dosen, Genotoxizität und krebserzeugendem Potenzial keine Gefahr für den Menschen. Tierstudien haben gezeigt, dass Repaglinid keine teratogenen Wirkungen hat. Anomalien zur Entwicklung nicht teratogener Gliedmaßen wurden bei Embryonen und neugeborenen Ratten beobachtet, die von weiblichen Ratten geboren wurden, die im letzten Drittel der Schwangerschaft und während der Stillzeit hohe Dosen Repaglinidin erhielten. Repaglinid wurde in Tiermilch gefunden.

Es gibt eine Reihe von Arzneimitteln, die die Repaglinid-Clearance beeinflussen. Der Arzt muss mögliche Wechselwirkungen berücksichtigen.

In vitro. Repaglinid wird hauptsächlich unter dem Einfluss der Isopheren CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert. Klinische Studien mit gesunden Probanden haben gezeigt, dass CYP2C8 der wichtigste Isoder für den Stoffwechsel der Repaglinidierung ist und CYP3A4 eine geringere Rolle spielt. Sein relativer Beitrag kann jedoch zunehmen, wenn CYP2C8-Isophenie hemmt. Folglich können sich der Metabolismus und damit die Clirenen von Repaglinid unter dem Einfluss von Arzneimitteln ändern, die durch Hemmung oder Induktion der Isoperik von Cytochrom P450 beeinflusst werden. Bei der Anwendung von CYP2C8- und CYP3A4-Isoopherie-Inhibitoren mit Repaglinid ist besondere Vorsicht geboten.

Basierend auf den Daten in vitro und in vivo Repaglinid wird aktiv von der Leber absorbiert (Anionstransportprotein OATR1B1). OATR1B1-Inhibitoren (z. Cyclosporin) kann auch die Repaglinidkonzentration im Plasma erhöhen.

Die folgenden Arzneimittel können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinid verstärken und / oder verlängern: Hämfibrosil, Trimethoprim, Rifampicin, Claritromicin, Ketoconazol, Itraconazol, Cyclosporin, andere hypoglykämische Arzneimittel, MAO-Hemmer, nicht selektive β-Adrenoblockatoren, APF-Hemmer, Salicylate, NPVs, Octreotid, Alkohol und anabolis stapolisch. Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen bei gesunden Probanden zeigten, dass Hämfibrosil gleichzeitig angewendet wird (600 mg 2 mal täglich) - der Inhibitor der Isopurment CYP2C8 und OATR1B1, und repaglinid (einmal, in einer Dosis von 0,25 mg) führte zu einer Erhöhung des AUC-Repaglinidwerts um das 8,1-fache,_max - 2,4-mal sowie eine Erhöhung von T_1/2 von 1,3 bis 3,7 Stunden, was zur Stärkung und Verlängerung der hypoglykämischen Wirkung von Repaglinidin führen könnte. In dieser Hinsicht ist die gleichzeitige Anwendung von Hämfibrosil und Repaglinidin aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Repaglinidkonzentration im Blutplasma kontraindiziert.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Repaglinid mit Phenophibrat wurden nicht durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Trimetoprim (160 mg zweimal täglich) - einer schwachen Hemmung der CYP2C8-Isopurment und Repaglinidierung (einmal in einer Dosis von 0,25 mg) wurde ein leichter Anstieg der AUC, C, festgestellt_max und T_1/2 (1,6; 1,4- bzw. 1,2-mal), es wurde jedoch kein statistisch signifikanter Effekt auf die Glukosekonzentration im Blut aufgezeichnet.

Ein ähnlicher Mangel an pharmakodynamischer Wirkung wurde jedoch in den subtherapeutischen Dosen von Repaglinid festgestellt. Da das Sicherheitsprofil einer solchen Kombination bei Dosen über 0,25 mg für Repaglinid und 320 mg für Trimetoprim nicht bewertet wurde, ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel Vorsicht geboten. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel weiterhin erforderlich ist, sollte eine sorgfältige Überwachung der Glukosekonzentration im Blut sowie eine klinische Beobachtung durchgeführt werden.

Rifampicin, ein starker Induktor des CYP3A4-Isopurs sowie des CYP2C8, ist sowohl ein Induktor als auch ein Inhibitor des Metabolismus von Repaglinid. Wenn die Patienten 7 Tage lang zum ersten Mal Rifampicin (600 mg) erhielten und dann am 7. Tag Repaglinid (4 mg einmal) zur Therapie hinzugefügt wurde, wurde eine Abnahme der AUC um 50% aufgezeichnet (die Folgen der Kombination aus Induktion und Hemmung). Für den Fall, dass Repaglinid 24 Stunden nach der letzten Rifampicin-Dosis verschrieben wurde, wurde eine Abnahme des AUC-Repaglinids um 80% aufgezeichnet (d. H. nur induzierender Einfluss manifestierte sich).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Repaglinid, Eine Korrektur der Repaglinid-Dosis kann erforderlich sein, Dies sollte auf den Ergebnissen einer sorgfältigen Überwachung der Blutzuckerkonzentrationen beruhen; Die Kontrolle sollte zu Beginn der Rifftherapie erfolgen (akute Hemmung) nach Einführung der Dosis (gemischter Einfluss — Hemmung und Induktion) dann, wenn das Rifampicin abgesagt wird (nur Induktion) und, endlich, etwa eine Woche nach der Abschaffung des Rifampicins, wenn sich die induzierende Wirkung von Rifampicin nicht mehr manifestiert.

Der Einfluss von Ketokonazol, einem Prototyp starker CYP3A4-Isophenium-Inhibitoren, auf die Pharmakokinetik von Repaglinid wurde an gesunden Probanden untersucht. Bei der Zuordnung von Ketokonazol (jeweils 200 mg / Tag) gleichzeitig mit Repaglinid (bei einer Dosis von 4 mg einmal) wurde ein Anstieg der durchschnittlichen systemischen Wirkung von Repaglinid (AUC und C) aufgezeichnet_max) 1,2-mal, während sich die Blutzuckerkonzentrationen um weniger als 8% änderten. Die Wechselwirkung mit Itraconazol (CYP3A4-Isophenium-Inhibitor) in einer Dosis von 100 mg wurde auch an gesunden Probanden untersucht, und es wurde ein Anstieg der AUC um das 1,4-fache gezeigt. Gleichzeitig gab es keinen signifikanten Einfluss auf die Glukosekonzentration bei gesunden Probanden.

Bei der Erforschung gesunder Probanden zeigte die gemeinsame Verwendung von 250 mg Claritromycin, einem starken CYP3A4-Isophenium-Inhibitor aufgrund des Wirkungsmechanismus, einen leichten Anstieg der systemischen Wirkungen von Repaglinid (AUC um das 1,4-fache erhöht, und C_max - 1,7-mal), während der durchschnittliche Wert von AUC-Insulin im Serum um das 1,5-fache anstieg, und C_max - 1,6 mal. Der genaue Mechanismus dieser Interaktion ist unklar.

Cyclosporin (100 mg), CYP3A4-Isopurminhibitor und der starke OATPIB1-Inhibitor erhöhten C_max Repaglinid (0,25 mg einmal) 1,8-mal und AUC 2,5-mal in der Forschung an gesunden Probanden.

Da die Wechselwirkung von Arzneimitteln bei Dosen über 0,25 mg für Repaglinid nicht bewertet wurde, wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin und Repaglinidin zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel weiterhin erforderlich ist, sollte eine sorgfältige Überwachung der Glukosekonzentration im Blut sowie eine klinische Überwachung der Patienten durchgeführt werden (siehe Abschnitt „Besondere Anweisungen“).

Eine Studie über Wechselwirkungen bei gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Ernennung von Hyphesirox (30 mg / kg / Tag, 4 Tage) Das ist der schwache Inhibitor von CYP2C8 und CYP3A4, und Repaglinid (einmal, 0,5 mg) führte zu einer Zunahme der systemischen Wirkungen von Repaglinid (Die AUC stieg um das 2,3-fache, und C_max - um 62%); Gleichzeitig war eine geringe, aber signifikante Abnahme der Glukosekonzentration im Blut zu verzeichnen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Defhesirox und Repaglinid ist es notwendig, die Verringerung der Repaglinid-Dosis zu berücksichtigen und die Glukosekonzentration im Blut sorgfältig zu kontrollieren.

β-Adrenoblockatoren können die Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Die gleichzeitige Anwendung von Cimethidin, Nifedipin, Östrogen oder Simvastatin (alle diese Arzneimittel sind Substrate des CYP3A4-Isopheniums) mit Repaglinid hatte keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Repaglinid.

Repaglinid beeinflusst klinisch die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin, Theophyllin oder Warfarin in einem stabilen Zustand bei Verwendung durch gesunde Probanden nicht signifikant. Daher ist es nicht erforderlich, die Dosen dieser Medikamente zu korrigieren, wenn sie zusammen mit Repaglinid angewendet werden.

Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinid schwächen orale Kontrazeptiva, Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Derivate von Thiazid, SCS, Danazol, Schilddrüsenhormone und Yellomymetik. Die gemeinsame Anwendung von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol / linkes Feuer) führt nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Gesamtbioverfügbarkeit von Repaglinid, obwohl C_max Die Repaglinidierung wird früher erreicht. Repaglinid beeinflusst klinisch nicht signifikant die Bioverfügbarkeit von Linksnastrel, seine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. In diesem Zusammenhang sollten Patienten, die bereits Repaglinid erhalten, während des Zeitraums der Anwendung oder Absetzen dieser Arzneimittel engmaschig überwacht werden, um Störungen der Blutzuckerkontrolle rechtzeitig zu erkennen.

Pillen, 1 mg und 2 mg. In beidseitigen Blisterpackungen aus Aluminiumfolie 15 Stück.;; in einem Kartonpack mit 2 oder 6 Blasen.