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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 16.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
- 1 mg Repaglinid / 500 mg Metformin-HCl-Tabletten sind gelb, bikonvex geprägt mit Novo Nordisk (Apis) Bullensymbol auf einer Seite und Stärke auf der anderen Seite angegeben
- 2 mg Repaglinid / 500 mg Metformin-HCl-Tabletten sind rosa, bikonvex geprägt mit Novo Nordisk (Apis) Bullensymbol auf einer Seite und Stärke auf der anderen Seite angegeben
Lagerung und Handhabung
PrandiMet-Tabletten werden als bikonvexe Tabletten geliefert, die in 1 erhältlich sind mg / 500 mg (gelb) und 2 mg / 500 mg (rosa) Stärken. Tabletten werden geprägt mit das Bullensymbol Novo Nordisk (Apis) auf der einen Seite und die Tablettenstärke auf der anderen Seite Seite. Die Tabletten sind gefärbt, um die Stärke anzuzeigen.
1 mg Repaglinid / 500 mg Metformin-HCl-Tabletten gelb) | Flaschen mit 20 Stück | NDC | 0169-0093-21 |
Flaschen mit 100 Stück | NDC | 0169-0093-01 | |
2 mg Repaglinid / 500 mg Metformin-HCl-Tabletten pink) | Flaschen mit 20 Stück | NDC | 0169-0092-21 |
Flaschen mit 100 Stück | NDC | 0169-0092-01 |
Nicht über 25 ° C lagern.
Vor Feuchtigkeit schützen. Halten Sie die Flaschen fest geschlossen.
In engen Behältern mit Sicherheitsverschlüssen abgeben.
Hergestellt für: Novo Nordisk A / S DK-2880 Bagsvaerd, Dänemark. Zum Informationskontakt: Novo Nordisk Inc. 100 College Road West Princeton, Neu Jersey 08540. Überarbeitet: 4/2012
PrandiMet ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung angezeigt Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus, die bereits behandelt werden mit einem Meglitinid und Metformin-HCl oder mit unzureichender Blutzuckerkontrolle ein Meglitinid allein oder Metformin-HCl allein.
Wichtige Nutzungsbeschränkungen
PrandiMet darf nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder bei angewendet werden die Behandlung der diabetischen Ketoazidose, da sie bei diesen nicht wirksam wäre Einstellungen.
Empfohlene Dosierung
Die Dosierung von PrandiMet sollte auf der Grundlage der individualisiert werden Das derzeitige Regime, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit des Patienten. PrandiMet kann sein 2 bis 3 mal täglich bis zu einer maximalen Tagesdosis von 10 mg verabreicht Repaglinid / 2500 mg Metformin HCl. Nicht mehr als 4 mg Repaglinid / 1000 mg Metformin-HCl sollte pro Mahlzeit eingenommen werden. Initiierung und Wartung von Die Kombinationstherapie mit PrandiMet sollte auf den Patienten individuell angepasst werden nach Ermessen des Gesundheitsdienstleisters. Blutzuckerüberwachung sollte durchgeführt werden, um die therapeutische Reaktion auf PrandiMet zu bestimmen.
PrandiMet-Dosen sollten normalerweise innerhalb von 15 Minuten vor der Mahlzeit eingenommen werden Das Timing kann jedoch von unmittelbar vor der Mahlzeit bis zu 30 Minuten variieren vor dem Essen. Patienten, die eine Mahlzeit auslassen, sollten angewiesen werden, die Mahlzeit zu überspringen PrandiMet Dosis für diese Mahlzeit.
Patienten mit Metformin-HCl-Monotherapie unzureichend kontrolliert
Bei Therapie mit einer Kombinationstablette mit Repaglinid und Metformin HCl wird für einen Patienten mit Typ-2-Diabetes als angemessen angesehen Mellitus mit Metformin-HCl allein, dem empfohlenen, unzureichend kontrolliert Die Anfangsdosis von PrandiMet beträgt 1 mg Repaglinid / 500 mg Metformin HCl zweimal täglich zu den Mahlzeiten verabreicht, mit allmählicher Dosissteigerung (basierend auf glykämische Reaktion) zur Verringerung des Risikos einer Hypoglykämie mit Repaglinid.
Patienten mit Meglitinid-Monotherapie unzureichend kontrolliert
Bei Therapie mit einer Kombinationstablette mit Repaglinid und Metformin HCl wird für einen Patienten mit Typ-2-Diabetes als angemessen angesehen Mellitus mit Repaglinid allein unzureichend kontrolliert, empfohlen Die Anfangsdosis der Metformin-HCl-Komponente von PrandiMet sollte 500 mg betragen Metformin-HCl zweimal täglich mit allmählicher Dosissteigerung (basierend auf Glykämie) Reaktion) zur Verringerung der mit Metformin verbundenen gastrointestinalen Nebenwirkungen HCl.
Patienten, die derzeit Repaglinid und Metformin HCl gleichzeitig verwenden
Bei Patienten, die von Repaglinid wechselten, das zusammen mit Metformin verabreicht wurde HCl, PrandiMet kann in der Dosis von Repaglinid und Metformin HCl eingeleitet werden ähnlich (aber nicht höher) die aktuellen Dosen des Patienten, kann dann sein titriert auf die maximale Tagesdosis, die erforderlich ist, um eine gezielte Glykämie zu erreichen Steuerung.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von untersucht wurde PrandiMet bei Patienten, die zuvor mit anderen oralen Antihyperglykämikern behandelt wurden Agenten und wechselte zu PrandiMet. Jede Änderung der Therapie sollte vorgenommen werden mit Sorgfalt und mit angemessener Überwachung, wie Änderungen der Blutzuckerkontrolle können auftreten.
PrandiMet ist kontraindiziert in:
- Nierenfunktionsstörung (z.Serumkreatininspiegel ≥ 1,5 mg / dl [Männer], ≥ 1,4 mg / dl [Frauen] oder abnorme Kreatinin-Clearance).
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose. Diabetische Ketoazidose sollte mit Insulin behandelt werden.
- Patienten, die Gemfibrozil erhalten.
- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Repaglinid, Metformin-HCl oder alle inaktiven Inhaltsstoffe von PrandiMet.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Laktatazidose
Metforminhydrochlorid
Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, die dies kann auftreten aufgrund einer Metforminakkumulation während der Behandlung mit PrandiMet; wenn es tritt auf, es ist in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch in Verbindung mit einer Reihe von pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschließlich Diabetes mellitus und wann immer es eine signifikante Gewebehypoperfusion gibt und Hypoxämie. Laktatazidose ist durch erhöhte Blutlaktatspiegel gekennzeichnet (> 5 mmol / l), verringerter Blut-pH-Wert, Elektrolytstörungen mit erhöhtem Wert Anionenlücke und ein erhöhtes Laktat / Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin ist Als Ursache für Laktatazidose impliziert, Metformin-Plasmaspiegel> 5 μg / ml werden allgemein gefunden.
Die gemeldete Inzidenz von Laktatazidose bei Patienten, die sie erhalten Metformin-HCl ist sehr niedrig (ungefähr 0,03 Fälle / 1.000 Patientenjahre von Exposition mit ungefähr 0,015 tödlichen Fällen / 1.000 Patientenjahren Exposition). In mehr als 20.000 Patientenjahren Exposition gegenüber Metformin-HCl in klinischen Studien gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle haben trat hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf einschließlich intrinsischer Nierenerkrankung und Nierenhypoperfusion, häufig in der Einstellung mehrerer gleichzeitiger medizinischer / chirurgischer Probleme und mehrfach Begleitmedikamente. Patienten mit Herzinsuffizienz, die dies erfordern pharmakologisches Management, insbesondere solche mit instabilem oder akutem Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz, bei der das Risiko einer Hypoperfusion und Hypoxämie besteht, ist erhöht Risiko einer Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung und des Alters des Patienten. Das Risiko einer Laktatazidose kann daher durch regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion signifikant verringert werden bei Patienten, die PrandiMet einnehmen, und unter Verwendung der minimalen wirksamen Dosis von PrandiMet. Insbesondere sollte die Behandlung älterer Menschen begleitet werden sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion. Die Behandlung mit PrandiMet sollte nicht erfolgen eingeleitet bei Patienten ≥ 80 Jahre, sofern kein Kreatinin gemessen wird Die Clearance zeigt, dass die Nierenfunktion bei diesen Patienten nicht verringert ist sind anfälliger für die Entwicklung einer Laktatazidose. Zusätzlich PrandiMet sollte unverzüglich in Gegenwart einer damit verbundenen Bedingung zurückgehalten werden Hypoxämie, Dehydration oder Sepsis. Weil eine beeinträchtigte Leberfunktion auftreten kann PrandiMet sollte im Allgemeinen die Fähigkeit zur Laktatreinigung erheblich einschränken bei Patienten mit klinischem oder Labornachweis einer Lebererkrankung vermieden. Die Patienten sollten vor übermäßigem Alkoholkonsum gewarnt werden, entweder akut oder chronisch, bei der Einnahme von PrandiMet, da Alkohol die Wirkung von potenziert Metformin-HCl zum Laktatstoffwechsel. Darüber hinaus sollte PrandiMet sein vorübergehend vor einer intravaskulären radiokontrastigen Studie und für abgesetzt jeder chirurgische Eingriff.
Der Beginn der Laktatazidose ist oft subtil und wird nur von begleitet unspezifische Symptome wie Unwohlsein, Myalgien, Atemnot, zunehmende Schläfrigkeit und unspezifische Bauchnot. Es kann sein assoziierte Unterkühlung, Hypotonie und resistente Bradyarrhythmien mit mehr ausgeprägte Azidose. Der Patient und der Arzt des Patienten müssen sich dessen bewusst sein mögliche Bedeutung solcher Symptome und der Patient sollte angewiesen werden benachrichtigen Sie den Arzt sofort, wenn sie auftreten. PrandiMet sollte zurückgezogen werden, bis die Situation geklärt ist. Serum Elektrolyte, Ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH, Lactat Spiegel und sogar Blut-Metforminspiegel können nützlich sein. Einmal ist ein Patient stabilisiert auf jeder Dosisstufe von PrandiMet, gastrointestinalen Symptomen, die sind Während des Therapiebeginns häufig, ist es unwahrscheinlich, dass sie medikamentenbedingt sind. Später Das Auftreten von gastrointestinalen Symptomen kann auf eine Laktatazidose oder zurückzuführen sein andere schwere Krankheit.
Nüchternwerte für venöses Plasmalactat über der Obergrenze des Normalwerts Bei Patienten, die PrandiMet einnehmen, ist jedoch nicht unbedingt weniger als 5 mmol / l angegeben bevorstehende Laktatazidose und kann durch andere Mechanismen wie z schlecht kontrollierter Diabetes oder Fettleibigkeit, starke körperliche Aktivität oder technische Probleme bei der Probenhandhabung.
Bei jedem Diabetiker mit sollte eine Laktatazidose vermutet werden metabolische Azidose ohne Anzeichen einer Ketoazidose (Ketonurie und Ketonämie).
Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem behandelt werden muss Krankenhauseinstellung. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der PrandiMet einnimmt, Das Medikament sollte sofort abgesetzt werden und allgemeine unterstützende Maßnahmen umgehend eingerichtet. Weil Metformin HCl dialyzierbar ist (mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen), so ist eine sofortige Hämodialyse empfohlen, die Azidose zu korrigieren und das angesammelte Metformin zu entfernen. So Das Management führt häufig zu einer sofortigen Umkehrung der Symptome und einer Erholung.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten PrandiMet nicht erhalten.
Da Metformin vor dem Einsetzen im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird der Therapie mit PrandiMet und mindestens einmal jährlich danach die Nierenfunktion sollte wie gewohnt bewertet und verifiziert werden. Bei Patienten, bei denen sich eine Nierenentwicklung entwickelt Beeinträchtigung wird erwartet, Nierenfunktion sollte häufiger beurteilt werden und PrandiMet wurde abgesetzt, wenn Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung vorliegen.
Radiologische Studien mit intravaskulären jodierten Kontrastmaterialien
Intravaskuläre Kontraststudien mit jodierten Materialien können dazu führen akute Veränderung der Nierenfunktion und wurden mit Milchsäure in Verbindung gebracht Azidose bei Patienten, die Metformin-HCl erhalten. Deshalb, Bei Patienten, bei denen eine solche Studie geplant ist, sollte PrandiMet vorübergehend sein zum Zeitpunkt oder vor dem Eingriff eingestellt und für 48 zurückgehalten Stunden nach dem Eingriff und erst nach der Nierenfunktion wieder eingesetzt wurde neu bewertet und als normal befunden.
Beeinträchtigte Leberfunktion
Eine Leberfunktionsstörung wurde mit einigen Fällen von Milchsäure in Verbindung gebracht Azidose. Daher sollte PrandiMet bei Patienten mit generell vermieden werden Leberfunktionsstörung.
Alkoholaufnahme
Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel. Patienten sollten während der Aufnahme vor übermäßigem Alkoholkonsum gewarnt werden PrandiMet.
Kombination mit NPH-Insulin
Repaglinid
Repaglinid ist nicht zur Verwendung in Kombination mit NPH-Insulin indiziert.
In sieben kontrollierten klinischen Studien gab es sechs schwerwiegende Nebenwirkungen Ereignisse (1,4%) der Myokardischämie mit Repaglinid in Kombination mit NPH-Insulin im Vergleich zu einem Ereignis (0,3%) bei Patienten, die Insulin allein verwenden.
Arzneimittelwechselwirkungen
Repaglinid wird teilweise durch CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert und scheint es zu sein ein Substrat für aktiven Leberaufnahme-Transporter (organisches Anion) sein Transport von Protein OATP1B1). Arzneimittel, die CYP2C8, CYP3A4 oder OATP1B1 hemmen (z.B.Cyclosporin) kann die Plasmakonzentrationen von Repaglinid erhöhen. Dosis Möglicherweise ist eine Reduktion von Repaglinid erforderlich.
Gemfibrozil erhöhte die Repaglinidexposition signifikant. Deshalb, Patienten sollten PrandiMet nicht mit Gemfibrozil einnehmen.
Hypoglykämie
Die meisten blutzuckersenkenden Medikamente, einschließlich Repaglinid, können verursachen Hypoglykämie. Patienten, die zuvor nicht mit einem Meglitinid behandelt wurden sollte mit der niedrigsten verfügbaren Repaglinidkomponente von PrandiMet to gestartet werden das Risiko einer Hypoglykämie verringern. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten und diejenigen mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholvergiftung sind besonders anfällig für Hypoglykämie. Hypoglykämie kann schwierig sein bei älteren Menschen und bei Menschen, die β-adrenerge Menschen einnehmen, erkennen Drogen blockieren.
Vitamin B12-Spiegel
In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin-HCl von 29 Wochen Dauer, a Abnahme auf subnormale Spiegel der zuvor normalen Serumvitamin-B12-Spiegel ohne klinische Manifestationen wurde bei ungefähr 7% der Patienten beobachtet. Dieser Befund, möglicherweise aufgrund einer Störung der B12-Absorption aus der B12-Intrinsik Faktorkomplex, ist selten mit Anämie verbunden und scheint schnell zu sein reversibel mit Absetzen der Metformin-HCl- oder Vitamin B12-Supplementierung. Bei Patienten wird empfohlen, die hämatologischen Parameter jährlich zu messen auf PrandiMet und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen sein untersucht und verwaltet.
Bestimmte Personen (solche mit unzureichendem Vitamin B12 oder Kalzium Aufnahme oder Absorption) scheinen für die Entwicklung eines subnormalen Vitamins prädisponiert zu sein B12-Werte. Bei diesen Patienten routinemäßige Serumvitamin-B12-Messungen bei 2 bis 3-Jahres-Intervalle können nützlich sein.
Chirurgische Verfahren
Die Verwendung von PrandiMet sollte vorübergehend für chirurgische Eingriffe ausgesetzt werden Verfahren (mit Ausnahme geringfügiger Verfahren, die nicht mit einer eingeschränkten Aufnahme von verbunden sind Lebensmittel und Flüssigkeiten) und sollte erst nach oraler Einnahme des Patienten neu gestartet werden hat wieder aufgenommen und die Nierenfunktion wurde als normal bewertet.
Kontrollverlust der Blutzucker
Wenn ein Patient, der sich auf einem Diabetikum stabilisiert hat, Stress ausgesetzt ist wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, ein vorübergehender Verlust von Glykämik Kontrolle kann auftreten. Zu solchen Zeiten kann es notwendig sein, PrandiMet und zurückzuhalten vorübergehend Insulin verabreichen. PrandiMet kann nach dem Akuten wieder eingesetzt werden Folge ist gelöst.
Anwendung von Begleitmedikamenten, die die Nierenfunktion oder Metformin beeinflussen Disposition
Begleitmedikamente, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder dazu führen können signifikante hämodynamische Veränderung oder kann die Disposition von beeinträchtigen Metformin, wie Kationika, die durch renale Tubulus eliminiert werden Sekretion sollte mit Vorsicht angewendet werden.
Hypoxische Zustände Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock) aus irgendeinem Grund akute Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere durch Hypoxämie charakterisierte Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und kann auch prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse bei Patienten auftreten Wenn Sie PrandiMet erhalten, sollte das Medikament unverzüglich abgesetzt werden.
Änderung des klinischen Status von Patienten mit zuvor kontrolliertem Typ 2 Diabetes
Ein Patient mit Typ-2-Diabetes, der zuvor bei PrandiMet gut kontrolliert wurde wer entwickelt Laboranomalien oder klinische Erkrankungen (insbesondere vage und schlecht definierte Krankheit) sollte unverzüglich auf Anzeichen von untersucht werden Ketoazidose oder Laktatazidose. Die Bewertung sollte Serumelektrolyte umfassen und Ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH, Lactat, Pyruvat und Metforminspiegel. Wenn eine Azidose beider Formen auftritt, muss PrandiMet gestoppt werden sofort und andere geeignete Korrekturmaßnahmen eingeleitet.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die einen schlüssigen Beweis dafür lieferten makrovaskuläre Risikoreduktion mit PrandiMet oder einem anderen oralen Antidiabetiker Droge.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
PrandiMet
Mit den kombinierten Produkten in wurden keine Tierversuche durchgeführt PrandiMet zur Bewertung der Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen in Studien, die mit dem durchgeführt wurden einzelne Komponenten.
Repaglinid
In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten in Dosen von bis zu 120 mg / kg / Tag waren die Inzidenzen von gutartigen Adenomen der Schilddrüse und der Leber erhöht bei männlichen Ratten. Die höheren Inzidenzen von Schilddrüsen- und Lebertumoren in männliche Ratten wurden bei einer niedrigeren Dosis von 30 mg / kg / Tag und 60 mg / kg / Tag nicht gesehen jeweils (die mehr als das 15- bzw. 30-fache der klinischen Exposition betragen auf mg / m²-Basis).
In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen in Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag, bei Mäusen wurde kein Hinweis auf Karzinogenität gefunden (dh ungefähr 125-fache klinische Exposition auf mg / m²-Basis).
Repaglinid war in einer Batterie von In-vivo und nicht genotoxisch in vitro Studien: Bakterielle Mutagenese (Ames-Test) in vitro Forward Cell Mutation Assay in V79 Zellen (HGPRT), in vitro Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten außerplanmäßige und replizierende DNA-Synthese in Rattenleber und In-vivo-Maus und Rattenmikronukleus-Tests.
In einer Rattenfruchtbarkeitsstudie wurde Repaglinid männlich und verabreicht weibliche Ratten in Dosen von bis zu 300 bzw. 80 mg / kg / Tag. Keine nachteiligen Es wurden Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet (über das 40-fache der klinischen Exposition) auf mg / m²-Basis).
Metformin HCl
In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten in Dosen von bis zu 900 mg / kg / Tag, die Inzidenz von gutartigen stromalen Uteruspolypen war erhöht in weibliche Ratten mit 900 mg / kg / Tag (was ungefähr dem Vierfachen des Maximums entspricht empfohlene Tagesdosis beim Menschen von 2000 mg Metformin-HCl-Komponente von PrandiMet auf mg / m²-Basis).
In einer 91-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen in Dosen von bis zu 1500 mg / kg / Tag, bei Mäusen wurde kein Hinweis auf Karzinogenität gefunden (dh ungefähr das Vierfache der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen von 2000 mg Metformin-HCl-Komponente von PrandiMet auf mg / m²-Basis).
Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Metformin-HCl allein im Folgenden in vitro Tests: Ames-Test (S. typhimurium), Genmutationstest (Mauslymphomzellen) oder Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Die Ergebnisse des In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests waren ebenfalls negativ.
In einer Rattenfruchtbarkeitsstudie wurde Metformin-HCl bei Männern und Männern verabreicht weibliche Ratten in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet (was ungefähr dem Dreifachen des maximal empfohlenen Menschen entspricht Tagesdosis von 2000 mg Metformin-HCl-Komponente von PrandiMet auf mg / m²-Basis).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit PrandiMet oder seinen einzelnen Komponenten. Weil Tierreproduktion Studien sagen nicht immer die menschliche Reaktion voraus, PrandiMet wie andere Antidiabetika sollten während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig ist gebraucht.
Mit den kombinierten Produkten von PrandiMet wurden keine Tierversuche durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen in Studien, die mit Repaglinid durchgeführt wurden oder Metformin einzeln.
Repaglinid
Repaglinid war bei Ratten in Dosen 40-mal und Kaninchen nicht teratogen ungefähr das 0,8-fache der klinischen Exposition (auf mg / m²-Basis) Schwangerschaft. Nachkommen von Rattendämmen, die 15-mal klinisch Repaglinid ausgesetzt waren Exposition auf mg / m²-Basis während der Trächtigkeitstage 17 bis 22 und während Die Laktation entwickelte unteratogene Skelettdeformitäten, bestehend aus Verkürzung, Verdickung und Biegung des Humerus während der postnatalen Periode. Dieser Effekt wurde bei Dosen bis zur 2,5-fachen klinischen Exposition (auf einem mg / m²) nicht beobachtet Basis) an den Tagen 1 bis 22 der Schwangerschaft oder in höheren Dosen, die an den Tagen 1 bis verabreicht wurden 16 der Schwangerschaft. Eine relevante Exposition des Menschen ist bisher und daher nicht aufgetreten die Sicherheit der Repaglinidverabreichung während der Schwangerschaft oder Stillzeit kann nicht festgestellt werden.
Metformin HCl
Metformin-HCl allein war bei Ratten oder Kaninchen in Dosen nicht teratogen bis 600 mg / kg / Tag. Dies entspricht einer Exposition von ungefähr zwei und sechs mal die nahezu maximale wirksame menschliche Tagesdosis von 2000 mg Metformin HCl-Komponente von PrandiMet basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche für Ratten und Kaninchen. Die Bestimmung der fetalen Konzentrationen zeigte a teilweise Plazentaschranke gegen Metformin.
Stillende Mütter
Mit dem PrandiMet wurden keine Studien an stillenden Tieren durchgeführt Kombination mit fester Dosis. In Studien mit einzelnen Komponenten wurden beide durchgeführt Repaglinid und Metformin werden in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
Repaglinid
In Rattenreproduktionsstudien waren messbare Repaglinidspiegel in der Muttermilch der Muttertiere nachgewiesen und der Blutzuckerspiegel gesenkt wurden beobachtet in den Welpen. Kreuzförderungsstudien zeigten, dass sich das Skelett verändert könnte in Kontrollwelpen induziert werden, die von behandelten Muttertieren gepflegt werden, obwohl dies geschah in geringerem Maße als die in der Gebärmutter behandelten Welpen.
Metformin HCl
Studien an stillenden Ratten mit Metformin-HCl zeigen, dass es ausgeschieden wird in die Milch und erreicht Werte, die mit denen im Plasma vergleichbar sind. Es ist nicht bekannt ob Repaglinid oder Metformin in die Muttermilch ausgeschieden werden. PrandiMet ist nicht empfohlen bei stillenden Müttern, da dies möglicherweise eine Hypoglykämie verursachen kann stillende Säuglinge.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von PrandiMet bei pädiatrischen Patienten haben dies nicht getan wurde gegründet. PrandiMet wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.
Geriatrische Anwendung
Gesunde Freiwillige, die vor jeweils 3 mit Repaglinid 2 mg behandelt wurden Mahlzeiten zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Repaglinid-Pharmakokinetik zwischen der Gruppe der Patienten <65 Jahre und denen ≥ 65 Jahre Alter. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter sollte PrandiMet sorgfältig titriert werden Legen Sie die Mindestdosis für eine angemessene glykämische Wirkung fest, da das Altern ist verbunden mit reduzierter Nierenfunktion. Bei älteren Patienten, insbesondere bei solchen ≥ 80 Jahre alt, sollte die Dosisanpassung von PrandiMet auf einer sorgfältigen Behandlung beruhen Beurteilung der Nierenfunktion.
Am häufigsten beobachtete unerwünschte Reaktionen
Repaglinid
In klinischen Studien mit Repaglinid ist Hypoglykämie am häufigsten Nebenwirkung (> 5%), die zum Entzug der mit behandelten Patienten führt Repaglinid.
Metformin HCl
Gastrointestinale Reaktionen (z.Durchfall, Übelkeit, Erbrechen) sind die Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5%) bei der Behandlung mit Metformin-HCl sind und sind häufiger bei höheren Metformin-HCl-Dosen.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, sind sie nachteilig Die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Reaktionsraten können nicht direkt sein im Vergleich zu Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels und möglicherweise nicht reflektiert die in der Praxis beobachteten Raten.
Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle der Metformin-HCl-Monotherapie
Tabelle 1 fasst die häufigsten Nebenwirkungen zusammen, die bei a auftreten 6-monatige randomisierte Studie mit Repaglinid, das Metformin-HCl bei Patienten mit zugesetzt wurde Typ-2-Diabetes, der allein bei Metformin-HCl nicht ausreichend kontrolliert wird.
Tabelle 1: Repaglinid, das Metformin-HCl bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zugesetzt wurde, die Metformin-HCl allein nicht ausreichend kontrollierten. Unerwünschte Reaktion
gemeldet (unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Ermittler) in ≥ 10% von
Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten *
Coadministrationed Repaglinid und Metformin HCl N (%) |
Metformin-HCl-Monotherapie N (%) |
Repaglinid-Monotherapie N (%) |
|
Nein. von Patienten ausgesetzt | 27 | 27 | 28 |
Störung des Magen-Darm-Systems | 9 (33) | 13 (48) | 10 (36) |
Durchfall | 5 (19) | 8 (30) | 2 (7) |
Übelkeit | 4 (15) | 2 (7) | 1 (4) |
Symptomatische Hypoglykämie ** | 9 (33) | 0 (0) | 3 (11) |
Kopfschmerzen | 6 (22) | 4 (15) | 3 (11) |
Infektion mit oberem Atemzug | 3 (11) | 3 (11) | 3 (11) |
* Absicht, die Bevölkerung zu behandeln ** Es gab keine Fälle von schwerer Hypoglykämie (Hypoglykämie, die die Unterstützung einer anderen Person) |
Herz-Kreislauf-Ereignisse in Repaglinid-Monotherapie-Studien
In einjährigen Studien zum Vergleich von Repaglinid mit Sulfonylharnstoff-Medikamenten wurde die Die Inzidenz von Angina betrug bei beiden Behandlungen 1,8%, wobei die Inzidenz von Brustschmerzen bei Repaglinid 1,8% und bei Sulfonylharnstoffen 1,0% betrug. Die Inzidenz anderer ausgewählte kardiovaskuläre Ereignisse (Hypertonie, abnormales Elektrokardiogramm) Myokardinfarkt, Arrhythmien und Herzklopfen) betrug ≤ 1% und nicht unterschiedlich zwischen Repaglinid und den Vergleichsmedikamenten.
Die Inzidenz total schwerwiegender kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse, einschließlich Ischämie war bei Repaglinid (51/1228 oder 4%) höher als bei Sulfonylharnstoff Arzneimittel (13/498 oder 3%) in kontrollierten klinischen Studien. In 1 Jahr kontrolliert In Studien war die Behandlung mit Repaglinid nicht mit einer übermäßigen Mortalität verbunden, wenn im Vergleich zu den Raten, die bei anderen oralen Hypoglykämika-Therapien beobachtet wurden wie Glyburid und Glipizid.
Sieben kontrollierte klinische Studien umfassten eine Repaglinid-Kombinationstherapie mit NPH-Insulin (n = 431), Insulinformulierungen allein (n = 388) oder anderen Kombinationen (Sulfonylharnstoff plus NPH-Insulin oder Repaglinid plus Metformin-HCl) (n = 120). Bei Patienten traten sechs schwerwiegende unerwünschte Ereignisse der Myokardischämie auf behandelt mit Repaglinid plus NPH-Insulin (1,4%) aus zwei Studien und einer Ereignis bei Patienten, die Insulinformulierungen allein aus einer anderen Studie verwenden (0,3%).
Postmarketing-Erfahrung
Repaglinid
Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden während identifiziert Nachgenehmigung der Verwendung von Repaglinid. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist dies im Allgemeinen nicht möglich ihre Häufigkeit oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition zuverlässig abzuschätzen.
Postmarketing-Erfahrung mit Repaglinid umfasst seltene Berichte der folgenden unerwünschten Ereignisse; Alopezie, hämolytische Anämie, Pankreatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und schwere Leberfunktionsstörung einschließlich Gelbsucht und Hepatitis.
PrandiMet
Zur Überdosierung von PrandiMet liegen keine Daten vor. Ergebnisse in Bezug auf die einzelnen Wirkstoffe sind nachstehend aufgeführt.
Repaglinid
In einer klinischen Studie wurde über Schwindel, Kopfschmerzen und Durchfall berichtet Probanden, die 14 lang zunehmende Repaglinid-Dosen von bis zu 80 mg pro Tag erhielten Tage. Hypoglykämie trat nicht auf, wenn Mahlzeiten mit diesen hohen Dosen verabreicht wurden.
Hypoglykämische Symptome ohne Bewusstlosigkeit oder Neurologie Die Ergebnisse sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen in behandelt werden Medikamentendosis und / oder Mehlmuster. Die genaue Überwachung sollte bis zum fortgesetzt werden Dem Arzt wird versichert, dass der Patient außer Gefahr ist. Patienten sollten sein mindestens 24 bis 48 Stunden lang engmaschig überwacht, da die Hypoglykämie erneut auftreten kann nach offensichtlicher klinischer Erholung. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Repaglinid ist dialyzierbar mit Hämodialyse. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma Anfälle oder andere neurologische Beeinträchtigungen treten selten auf, stellen jedoch dar medizinische Notfälle, die einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn hypoglykämisches Koma wird diagnostiziert oder vermutet, der Patient sollte schnell intravenös verabreicht werden Injektion einer konzentrierten (50%) Glucoselösung. Darauf sollte a folgen kontinuierliche Infusion von verdünnterer (10%) Glucoselösung mit einer Geschwindigkeit, die dies tut Halten Sie den Blutzucker auf einem Niveau über 100 mg / dl
Metformin HCl
Eine Überdosierung von Metformin-HCl ist aufgetreten, einschließlich der Aufnahme von Mengen mehr als 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ungefähr 10% der Fälle berichtet Es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin-HCl festgestellt. In ungefähr 32% der Fälle von Überdosierung mit Metformin-HCl wurde über Laktatazidose berichtet Metformin ist mit a dialyzierbar.Clearance von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen. Deshalb, Hämodialyse kann nützlich sein, um das angesammelte Medikament von Patienten in zu entfernen wen eine Überdosierung von Metformin HCl vermutet wird.
PrandiMet
Die Ergebnisse einer Bioäquivalenzstudie bei gesunden Probanden (Tabelle 2) zeigte, dass PrandiMet (Repaglinid / Metformin HCl) 1 mg / 500 mg und 2 mg / 500 mg Kombinationstabletten sind bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung von entsprechende Dosen von Repaglinid und Metformin-HCl als einzelne Tabletten. Die Proportionalität der Repaglinid-Dosis wurde für PrandiMet (2 mg / 500 mg) nachgewiesen und PrandiMet (1 mg / 500 mg).
Tabelle 2: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter für Repaglinid und
Metformin
Behandlung | N | Pharmakokinetischer Parameter | |
AUC (ng • h / ml) | Cmax (ng / ml) | ||
Repaglinid | |||
A | 55 | 34,5 (13,3) | 26,0 (13,7) |
B | 55 | 35,0 (13,2) | 23,7 (12,5) |
C | 55 | 17,6 (6,6) | 12,9 (6,9) |
Metformin | |||
A | 55 | 6041.9 (1494.6) | 838,8 (210,2) |
B | 55 | 5871.6 (1352.6) | 805,9 (160,3) |
C | 55 | 5948,9 (1442,0) | 799,4 (174,6) |
Behandlung: A = 2 mg / 500 mg PrandiMet Tablette B = 2 mg Repaglinid-Tablette + 500 mg Metformin-HCl-Tablette C = 1 mg / 500 mg PrandiMet Tablette |
Absorption und Bioverfügbarkeit
Repaglinid: Nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe bei gesundem Probanden oder bei Patienten mit Typ-2-Diabetes maximale Plasma-Arzneimittelwerte (Cmax) innerhalb von 1 Stunde (Tmax) auftreten. Repaglinid wird aus dem Blutkreislauf ausgeschieden mit einer Halbwertszeit von ungefähr 1 Stunde. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit ist 56%. Wenn Repaglinid zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht wurde, wurde der mittlere Tmax nicht geändert, aber Die mittlere Cmax und AUC (Fläche unter der Zeit- / Plasmakonzentrationskurve) waren verringerte sich um 20% bzw. 12,4%.
Metformin HCl: Die absolute Bioverfügbarkeit von 500 mg Die unter Fastenbedingungen verabreichte Metformin-HCl-Tablette beträgt ungefähr 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von Metformin-HCl-Tabletten von 500 mg bis 1.500 mg und 850 mg bis 2.550 mg weisen auf einen Mangel an Dosis hin Verhältnismäßigkeit mit steigenden Dosen, was auf eine verringerte Absorption zurückzuführen ist eher als eine Änderung der Elimination. Lebensmittel verringern das Ausmaß von und verzögert die Absorption von Metformin leicht, wie um ungefähr 40% gezeigt niedrigere Spitzenkonzentration (Cmax), eine um 25% niedrigere Fläche unter Plasmakonzentration (AUC) und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) nach Verabreichung einer einzelnen 850-mg-Tablette Metformin-HCl mit Lebensmitteln im Vergleich zu der gleichen Tablettenstärke, die Fasten verabreicht hat. Die klinische Die Relevanz dieser Abnahmen ist unbekannt.
Verteilung
Repaglinid: Nach intravenöser (IV) Dosierung bei gesunden Probanden Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand (Vss) betrug 31 l und der Gesamtkörper Die Freigabe (CL) betrug 38 l / h. Proteinbindung und Bindung an Humanserumalbumin war größer als 98%.
Metformin HCl: Das scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oraler Einzeldosis von 850 mg im Durchschnitt 654 ± 358 l. Metformin ist fahrlässig an Plasmaproteine gebunden. Metformin-Partitionen in Erythrozyten höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und Dosierungsplänen Von Metformin-HCl werden stationäre Plasmakonzentrationen von Metformin erreicht innerhalb von 24-48 Stunden und sind im Allgemeinen <1 μg / ml. Während kontrollierter klinischer Studien überstiegen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel 5 μg / ml nicht auch bei maximalen Dosen.
Stoffwechsel und Beseitigung
Repaglinid: Repaglinid wird durch Oxidationsmittel vollständig metabolisiert Biotransformation und direkte Konjugation mit Glucuronsäure nach entweder einem intravenöse oder orale Dosis. Die Hauptmetaboliten sind oxidiertes Dicarbonsäure Säure (M2), das aromatische Amin (M1) und das Acylglucuronid (M7). Das Cytochrom Es wurde gezeigt, dass das P-450-Enzymsystem, insbesondere 2C8 und 3A4, beteiligt ist bei der N-Dealkylierung von Repaglinid zu M2 und der weiteren Oxidation zu M1. Metaboliten tragen nicht zur glukoseabsenkenden Wirkung von Repaglinid bei. Innerhalb von 96 Stunden nach der Dosierung mit 14C-Repaglinid als einzelnes, orales Dosis wurden ungefähr 90% der radioaktiven Markierung im Kot und zurückgewonnen ungefähr 8% im Urin. Nur 0,1% der Dosis werden im Urin als entfernt Ausgangsverbindung. Der Hauptmetabolit (M2) machte 60% der aus verabreichte Dosis. Weniger als 2% des Ausgangsarzneimittels wurden im Kot gewonnen. Repaglinid scheint ein Substrat für den aktiven Transporter mit Leberaufnahme zu sein (organisches Anion, das Protein OATP1B1 transportiert).
Metformin HCl: Intravenöse Einzeldosisstudien im Normalfall Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und dies auch tut keinen Leberstoffwechsel durchlaufen (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder Gallenausscheidung. Die renale Clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg ist der Metformin-Elimination. Nach oraler Verabreichung ungefähr 90% von Das absorbierte Medikament wird innerhalb der ersten 24 Stunden über den Nierenweg eliminiert mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut die Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsabteil sein kann.