Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 27.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
JENTADUETO XR ist eine Kombination aus Linagliptin und Metforminhydrochlorid mit verlängerter Freisetzung. JENTADUETO XR-Tabletten sind in den folgenden Darreichungsformen und -stärken erhältlich:
- 5 mg / 1000 mg sind weiße, ovale beschichtete Tabletten mit einer Seite in schwarzer Tinte mit dem Boehringer Ingelheim-Logo und „D5“ in der oberen Zeile und „1000M“ in der unteren Zeile.
- 2,5 mg / 1000 mg sind gelbe, ovale beschichtete Tabletten mit einer Seite in schwarzer Tinte mit dem Boehringer Ingelheim-Logo und „D2“ in der oberen Zeile und „1000M“ in der unteren Zeile.
Lagerung und Handhabung
JENTADUETO XR-Tabletten (Linagliptin und Metforminhydrochlorid mit verlängerter Freisetzung) 5 mg / 1000 mgweiße, ovale beschichtete Tabletten mit einer Seite in Schwarz gedruckt Tinte mit dem Boehringer Ingelheim-Logo und „D5“ in der oberen Zeile und „1000M“ in der unteren Zeile werden wie folgt geliefert:
Flaschen mit 30 Stück (NDC 0597-0275-33)
Flaschen mit 90 Stück (NDC 0597-0275-81)
JENTADUETO XR-Tabletten (Linagliptin und Metforminhydrochlorid mit verlängerter Freisetzung) 2,5 mg / 1000 mggelbe, ovale beschichtete Tabletten mit einer Seite bedruckt schwarze Tinte mit dem Boehringer Ingelheim-Logo und „D2“ in der oberen Zeile und „1000M“ in der unteren Zeile werden wie folgt geliefert:
Flaschen mit 60 Stück (NDC 0597-0270-73)
Flaschen mit 180 Stück (NDC 0597-0270-94)
Lagerung
Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) erlaubt Vor hoher Luftfeuchtigkeit schützen. An einem sicheren Ort außerhalb der Reichweite von Kindern lagern.
Vertrieb durch: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Überarbeitet: August 2017
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JENTADUETO XR ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern, wenn eine Behandlung mit Linagliptin und Metformin angemessen ist.
Wichtige Nutzungsbeschränkungen
JENTADUETO XR sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose angewendet werden, da dies in diesen Umgebungen nicht wirksam wäre.
JENTADUETO XR wurde bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis besteht, wenn JENTADUETO XR angewendet wird
Empfohlene Dosierung
Die Dosierung von JENTADUETO XR sollte sowohl auf der Grundlage der Wirksamkeit als auch der Verträglichkeit individualisiert werden, wobei die empfohlene maximale tägliche Gesamtdosis von Linagliptin 5 mg und Metforminhydrochlorid 2000 mg nicht überschritten wird. JENTADUETO XR sollte einmal täglich zu einer Mahlzeit verabreicht werden. Für verfügbare Darreichungsformen und -stärken.
Empfohlene Anfangsdosis:
- Beginnen Sie bei Patienten, die derzeit nicht mit Metformin behandelt werden, die JENTADUETO XR-Behandlung mit 5 mg Linagliptin / 1000 mg Metforminhydrochlorid, das einmal täglich zu einer Mahlzeit ausgeweitet wird.
- Beginnen Sie bei Patienten, die bereits mit Metformin behandelt wurden, JENTADUETO XR mit einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg Linagliptin und einer ähnlichen täglichen Gesamtdosis Metformin einmal täglich zu einer Mahlzeit.
- Wechseln Sie bei Patienten, die bereits mit Linagliptin und Metformin oder JENTADUETO behandelt wurden, zu JENTADUETO XR, das 5 mg Linagliptin-Gesamtdosis pro Tag und eine ähnliche tägliche Gesamtdosis Metformin einmal täglich zu einer Mahlzeit enthält.
JENTADUETO XR sollte ganz geschluckt werden. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht gespalten, zerkleinert, aufgelöst oder gekaut werden. Es wurde berichtet, dass unvollständig gelöste Tabletten für andere Tabletten, die Metformin mit verlängerter Freisetzung enthalten, im Kot eliminiert wurden. Wenn ein Patient angibt, Tabletten im Kot gesehen zu haben, sollte der Gesundheitsdienstleister die Angemessenheit der Blutzuckerkontrolle beurteilen.
JENTADUETO XR 5 mg Linagliptin / 1000 mg Metforminhydrochlorid-Tablette mit verlängerter Freisetzung sollte einmal täglich als einzelne Tablette eingenommen werden. Patienten, die 2,5 mg Linagliptin / 1000 mg Metformin-Tabletten mit verlängerter Freisetzung verwenden, sollten einmal täglich zwei Tabletten zusammen einnehmen.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von JENTADUETO XR bei Patienten, die zuvor mit anderen oralen Antihyperglykämika behandelt und auf JENTADUETO XR umgestellt wurden, speziell untersucht wurde. Jede Änderung der Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus sollte mit Vorsicht und angemessener Überwachung als Änderungen der Blutzuckerkontrolle erfolgen kann auftreten.
Empfohlene Dosierung bei Nierenfunktionsstörung
Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn von JENTADUETO XR und danach regelmäßig.
JENTADUETO XR ist bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 30 ml / min / 1,73 m kontraindiziert2.
Einleitung von JENTADUETO XR bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30-45 ml / min / 1,73 m2 wird nicht empfohlen.
Bei Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen und deren eGFR später unter 45 ml / min / 1,73 m fällt2Bewertung des Nutzenrisikos einer fortgesetzten Therapie.
Stellen Sie JENTADUETO XR ein, wenn der eGFR des Patienten später unter 30 ml / min / 1,73 m fällt2.
Auslauf für jodierte Kontrastbildverfahren
Unterbrechen Sie JENTADUETO XR zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m2;; bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu bewerten; Starten Sie JENTADUETO XR neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
JENTADUETO XR ist bei Patienten mit: kontraindiziert
- Schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 30 ml / min / 1,73 m2)
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose. Diabetische Ketoazidose sollte mit Insulin behandelt werden
- Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Linagliptin wie Anaphylaxie, Angioödem, pefoliative Hautzustände, Urtikaria oder bronchiale Hyperreaktivität
- Überempfindlichkeit gegen Metformin
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Laktatazidose
Metformin
Nach dem Inverkehrbringen gab es Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle traten subtil auf und gingen mit unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, Myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhter Schläfrigkeit einher. Unterkühlung, Hypotonie und resistente Bradyarrhythmien traten jedoch bei schwerer Azidose auf. Die Metformin-assoziierte Laktatazidose war durch erhöhte Blutlaktatkonzentrationen gekennzeichnet (> 5 mmol / Liter) Anionenlücken-Azidose (ohne Anzeichen von Ketonurie oder Ketonämie) und ein erhöhtes Laktatpyruvatverhältnis; Metformin-Plasmaspiegel im Allgemeinen> 5 µg / ml. Metformin verringert die Leberaufnahme von Lactat und erhöht den Laktatblutspiegel, was das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann, insbesondere bei Risikopatienten.
Bei Verdacht auf Metformin-assoziierte Laktatazidose, Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten unverzüglich in einem Krankenhaus eingeführt werden, zusammen mit dem sofortigen Absetzen von JENTADUETO XR. Bei mit JENTADUETO XR behandelten Patienten mit Diagnose oder starkem Verdacht auf Laktatazidose, Eine sofortige Hämodialyse wird empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und angesammeltes Metformin zu entfernen (Metforminhydrochlorid ist dialyzierbar, mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen). Hämodialyse hat oft zu einer Umkehrung der Symptome und einer Erholung geführt.
Informieren Sie Patienten und ihre Familien über die Symptome einer Laktatazidose und weisen Sie sie an, JENTADUETO XR abzusetzen und diese Symptome ihrem Gesundheitsdienstleister zu melden.
Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für eine Metformin-assoziierte Laktatazidose sind nachstehend Empfehlungen zur Verringerung des Risikos und zur Behandlung von Metformin-assoziierter Laktatazidose enthalten:
Nierenfunktionsstörung
Die Metformin-assoziierten Laktatazidose-Fälle nach dem Inverkehrbringen traten hauptsächlich bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf. Das Risiko einer Metforminakkumulation und einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung, da Metformin im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird. Klinische Empfehlungen, die auf der Nierenfunktion des Patienten basieren, umfassen:
- Erhalten Sie vor dem Einleiten von JENTADUETO XR eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR).
- JENTADUETO XR ist bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 30 ml / min / 1,73 m kontraindiziert2.
- Die Einleitung von JENTADUETO XR wird bei Patienten mit eGFR zwischen 30 und 45 ml / min / 1,73 m nicht empfohlen2.
- Erhalten Sie mindestens einmal jährlich einen eGFR bei allen Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung (z., ältere Menschen) sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt werden.
- Bei Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen und deren eGFR später unter 45 ml / min / 1,73 m fällt2Bewertung des Nutzens und des Risikos einer fortgesetzten Therapie.
Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von JENTADUETO XR mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen: Diejenigen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen, das Säure-Base-Gleichgewicht beeinträchtigen oder die Metformin-Akkumulation erhöhen (z., kationische Drogen). Erwägen Sie daher eine häufigere Überwachung der Patienten.
Alter 65 oder größer
Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Leber-, Nieren- oder Herzfunktionsstörung haben als jüngere Patienten. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.
Radiologische Studien mit Kontrast
Die Verabreichung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei mit Metformin behandelten Patienten hat zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum Auftreten einer Laktatazidose geführt. Stoppen Sie JENTADUETO XR zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m2;; bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu und starten Sie JENTADUETO XR neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
Chirurgie und andere Verfahren
Das Zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe kann das Risiko für Volumenverarmung, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung erhöhen. JENTADUETO XR sollte vorübergehend abgesetzt werden, während Patienten nur eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme haben.
Hypoxische Zustände
Einige der Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose nach dem Inverkehrbringen traten bei akuter Herzinsuffizienz auf (insbesondere bei Begleitung von Hypoperfusion und Hypoxämie). Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akuter Myokardinfarkt, Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch eine vorrenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, stellen Sie JENTADUETO XR ein
Übermäßige Alkoholaufnahme
Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen. Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum, während Sie JENTADUETO XR erhalten
Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörung haben Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine beeinträchtigte Laktatclearance zurückzuführen sein, die zu höheren Laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von JENTADUETO XR bei Patienten mit klinischem oder Labornachweis auf eine Lebererkrankung.
Pankreatitis
Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis, bei Patienten, die Linagliptin einnahmen. Beachten Sie mögliche Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis. Bei Verdacht auf Pankreatitis JENTADUETO XR unverzüglich absetzen und eine angemessene Behandlung einleiten. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis während der Anwendung von JENTADUETO XR besteht
Herzinsuffizienz
In kardiovaskulären Ergebnisstudien für zwei andere Mitglieder der DPP-4-Inhibitorklasse wurde ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren und Herzinsuffizienz beobachtet. In diesen Studien wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht.
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von JENTADUETO XR vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit einem Risiko für Herzinsuffizienz, z. B. Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzinsuffizienz und einer Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen, und beobachten Sie diese Patienten während der Therapie auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz . Informieren Sie die Patienten über die charakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz und melden Sie solche Symptome sofort. Wenn sich Herzinsuffizienz entwickelt, bewerten und verwalten Sie sie gemäß den aktuellen Pflegestandards und erwägen Sie, JENTADUETO XR abzubrechen
Anwendung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämie verursachen
Linagliptin
Es ist bekannt, dass Insulinsekretagogen und Insulin eine Hypoglykämie verursachen. Die Verwendung von Linagliptin in Kombination mit einem Insulinsekretagogen (z.Sulfonylharnstoff) war in einer klinischen Studie mit einer höheren Hypoglykämie-Rate im Vergleich zu Placebo assoziiert. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogens oder Insulins erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit JENTADUETO XR zu verringern
Metformin
Hypoglykämie tritt bei Patienten, die Metformin allein erhalten, unter den üblichen Verwendungsbedingungen nicht auf, sondern kann auftreten, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, wenn anstrengende Bewegung nicht durch Kalorienergänzung ausgeglichen wird oder wenn sie gleichzeitig mit anderen glukoseabsenkenden Mitteln (wie SUs und Insulin) angewendet wird ) oder Ethanol. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholvergiftung sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die β-adrenerge Blockierungsmedikamente einnehmen, schwer zu erkennen sein.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Linagliptin behandelten Patienten (einer der Komponenten von JENTADUETO XR) veröffentlicht. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und pefoliative Hautzustände. Der Beginn dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Linagliptin auf, wobei einige Berichte nach der ersten Dosis auftraten. Wenn der Verdacht auf eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion besteht, brechen Sie JENTADUETO XR ab, prüfen Sie andere mögliche Ursachen für das Ereignis und führen Sie eine alternative Behandlung für Diabetes ein.
Angioödem wurde auch mit anderen Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -Inhibitoren berichtet. Seien Sie bei einem Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte vorsichtig mit einem anderen DPP-4-Inhibitor, da nicht bekannt ist, ob solche Patienten mit JENTADUETO XR für Angioödem prädisponiert sind
Vitamin B12 Ebenen
In kontrollierten 29-wöchigen klinischen Studien mit Metformin verringerte sich der zuvor normale Serumvitamin B auf subnormale Spiegel12 Werte ohne klinische Manifestationen wurden bei ungefähr 7% der mit Metformin behandelten Patienten beobachtet. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung von B12 Absorption aus dem B12-intrinsischer Faktorkomplex ist jedoch aufgrund der kurzen Dauer (<1 Jahr) der klinischen Studien sehr selten mit Anämie oder neurologischen Manifestationen verbunden. Dieses Risiko kann für Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Metformin erhalten, relevanter sein, und nach dem Inverkehrbringen wurden unerwünschte hämatologische und neurologische Reaktionen berichtet. Die Abnahme von Vitamin B12 Die Spiegel scheinen mit Absetzen von Metformin oder Vitamin B schnell reversibel zu sein12 Ergänzung. Bei Patienten mit JENTADUETO XR wird eine jährliche Messung hämatologischer Parameter empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden. Bestimmte Personen (solche mit unzureichendem Vitamin B12 oder Kalziumaufnahme oder -aufnahme) scheinen für die Entwicklung eines subnormalen Vitamin B prädisponiert zu sein12 Ebenen. Bei diesen Patienten routinemäßiges Serumvitamin B12 Messungen in Intervallen von 2 bis 3 Jahren können nützlich sein.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über schwere und behindernde Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnahmen. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierte von einem Tag bis zu Jahren. Bei den Patienten trat nach Absetzen des Medikaments eine Linderung der Symptome auf. Bei einer Untergruppe von Patienten traten beim Neustart desselben Arzneimittels oder eines anderen DPP-4-Inhibitors erneut Symptome auf. Betrachten Sie DPP-4-Inhibitoren als mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und brechen Sie das Medikament gegebenenfalls ab.
Bullous Pemphigoid
Postmarketing-Fälle von bullösem Pemphigoid, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden unter Verwendung von DPP-4-Inhibitoren gemeldet. In gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise mit einer topischen oder systemischen immunsuppressiven Behandlung und dem Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Sagen Sie den Patienten, sie sollen die Entwicklung von Blasen oder Erosionen während der Einnahme von JENTADUETO XR melden. Bei Verdacht auf bullöses Pemphigoid sollte JENTADUETO XR abgesetzt und die Überweisung an einen Dermatologen für die Diagnose und angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die einen schlüssigen Nachweis einer makrovaskulären Risikoreduktion mit Linagliptin oder Metformin belegen.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch)
Medikamentenhandbuch
Weisen Sie die Patienten an, den Medikationsleitfaden zu lesen, bevor Sie mit der JENTADUETO XR-Therapie beginnen, und jedes Mal, wenn das Rezept erneuert wird, erneut zu lesen. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie störende oder ungewöhnliche Symptome entwickeln oder wenn ein Symptom anhält oder sich verschlimmert.
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von JENTADUETO XR und über alternative Therapiemodi. Informieren Sie die Patienten auch über die Bedeutung der Einhaltung von Ernährungsanweisungen, regelmäßiger körperlicher Aktivität, regelmäßiger Blutzuckerüberwachung und A1C-Tests, Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie sowie Bewertung von Diabetes-Komplikationen. Weisen Sie die Patienten an, sich in Stressphasen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation unverzüglich ärztlich beraten zu lassen, da sich die Medikamentenanforderungen ändern können.
Laktatazidose
Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Laktatazidose aufgrund der Metforminkomponente, ihrer Symptome und Zustände, die für ihre Entwicklung prädisponieren. Weisen Sie die Patienten an, JENTADUETO XR sofort abzusetzen und ihren Arzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn unerklärliche Hyperventilation, Unwohlsein, Myalgie, ungewöhnliche Schläfrigkeit, langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag, Kältegefühl (insbesondere an den Extremitäten) oder andere unspezifische Symptome auftreten. GI-Symptome treten zu Beginn der Metformin-Behandlung häufig auf und können zu Beginn der JENTADUETO XR-Therapie auftreten. Weisen Sie die Patienten jedoch auf, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie ungeklärte Symptome entwickeln. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass GI-Symptome, die nach der Stabilisierung auftreten, arzneimittelbedingt sind, sollte ein solches Auftreten von Symptomen bewertet werden, um festzustellen, ob es an Metformin-induzierter Laktatazidose oder einer anderen schweren Krankheit liegen kann.
Pankreatitis
Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Anwendung von Linagliptin nach dem Inverkehrbringen über akute Pankreatitis berichtet wurde. Informieren Sie die Patienten darüber, dass anhaltende starke Bauchschmerzen, die manchmal nach hinten ausstrahlen und mit Erbrechen einhergehen können oder nicht, das Kennzeichen einer akuten Pankreatitis sind. Weisen Sie die Patienten an, JENTADUETO XR unverzüglich abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
Herzinsuffizienz
Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Vor Beginn von JENTADUETO XR sollten Patienten nach einer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder anderen Risikofaktoren für Herzinsuffizienz einschließlich mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung gefragt werden. Weisen Sie die Patienten an, sich so bald wie möglich an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, einschließlich zunehmender Atemnot, schneller Gewichtszunahme oder Schwellung der Füße.
Überwachung der Nierenfunktion
Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung regelmäßiger Tests der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter bei der Behandlung mit JENTADUETO XR
Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie JENTADUETO XR vor einem chirurgischen oder radiologischen Eingriff einnehmen, da ein vorübergehender Absetzen von JENTADUETO XR erforderlich sein kann, bis sich die Nierenfunktion als normal bestätigt hat.
Hypoglykämie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass das Risiko einer Hypoglykämie erhöht ist, wenn JENTADUETO XR in Kombination mit einem Insulinsekretagogen angewendet wird (z.Sulfonylharnstoff) und dass eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogen erforderlich sein kann, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Anwendung von Linagliptin (einer der Komponenten von JENTADUETO XR) nach dem Inverkehrbringen schwerwiegende allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautzustände gemeldet wurden. Wenn Symptome allergischer Reaktionen (wie Hautausschlag, Hautabblättern oder Peeling, Urtikaria, Schwellung der Haut oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und Hals, die Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden verursachen können) auftreten, müssen die Patienten die Einnahme von JENTADUETO abbrechen XR und suchen Sie sofort einen Arzt auf.
Verpasste Dosis
Weisen Sie die Patienten an, JENTADUETO XR nur wie vorgeschrieben einzunehmen. Wenn eine Dosis versäumt wird, empfehlen Sie den Patienten, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln.
Alkoholaufnahme
Warnen Sie Patienten vor übermäßigem akutem oder chronischem Alkoholkonsum, während Sie JENTADUETO XR erhalten
Verwaltungsanweisungen
Informieren Sie Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen, dass die Tabletten vollständig geschluckt und niemals gespalten, zerkleinert, aufgelöst oder gekaut werden dürfen und dass unvollständig gelöste JENTADUETO XR-Tabletten im Kot ausgeschieden werden können. Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie diesen Befund ihrem Gesundheitsdienstleister melden sollten, wenn sie Tabletten im Kot sehen.
Blutzucker- und A1C-Überwachung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass das Ansprechen auf alle Diabetiker-Therapien durch regelmäßige Messungen des Blutzuckers und des A1C-Spiegels überwacht werden sollte, um diese Spiegel in Richtung des normalen Bereichs zu senken. Die A1C-Überwachung ist besonders nützlich für die Bewertung der langfristigen Blutzuckerkontrolle.
Nierenfunktion und andere hämatologische Parameter Überwachung
Informieren Sie die Patienten über die anfängliche und regelmäßige Überwachung hämatologischer Parameter (z.Hämoglobin / Hämatokrit und rote Blutkörperchenindizes) und Nierenfunktion (z., eGFR) sollte mindestens einmal jährlich durchgeführt werden.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Klasse von Arzneimitteln starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome kann von einem Tag bis zu Jahren reichen. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn starke Gelenkschmerzen auftreten.
Bullous Pemphigoid
Informieren Sie die Patienten, dass bei dieser Klasse von Arzneimitteln bullöses Pemphigoid auftreten kann. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Blasen oder Erosionen auftreten.
Schwangerschaft
Informieren Sie Patientinnen, dass die Behandlung mit Metformin aufgrund seiner Wirkung auf den Eisprung bei einigen anovulatorischen Frauen vor der Menopause zu einer ungewollten Schwangerschaft führen kann.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
JENTADUETO XR
Mit den kombinierten Produkten von JENTADUETO XR wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten bis zu 13 Wochen wurden zusammen mit Linagliptin / Metformin durchgeführt.
Die folgenden Daten basieren auf den Ergebnissen in Studien mit Linagliptin und Metformin einzeln.
Linagliptin
Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen Ratten in einer 2-Jahres-Studie bei Dosen von 6, 18 und 60 mg / kg nicht. Die höchste Dosis von 60 mg / kg beträgt ungefähr das 418-fache der klinischen Dosis von 5 mg / Tag, basierend auf der AUC-Exposition. Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei Mäusen in einer 2-Jahres-Studie bei Dosen von bis zu 80 mg / kg (Männer) und 25 mg / kg (Frauen) oder etwa dem 35- und 270-fachen der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition nicht. Höhere Dosen von Linagliptin bei weiblichen Mäusen (80 mg / kg) erhöhten die Inzidenz von Lymphomen bei etwa dem 215-fachen der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition.
Linagliptin war mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames-Bakterienmutagenitätstest, einem Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und an nicht mutagen oder klastogen in vivo Mikronukleus-Assay.
In Fruchtbarkeitsstudien an Ratten hatte Linagliptin keine nachteiligen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung, Fruchtbarkeit oder das Tragen lebender Jugendlicher bis zur höchsten Dosis von 240 mg / kg (ungefähr das 943-fache der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition).
Metforminhydrochlorid
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Sprague Dawley-Ratten in Dosen von 150, 300 und 450 mg / kg / Tag bei Männern und 150, 450, 900 und 1200 mg / kg / Tag bei Frauen durchgeführt. Diese Dosen betragen bei Männern ungefähr das 2-, 4- und 8-fache und bei Frauen das 3-, 7-, 12- und 16-fache der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen von 2000 mg / kg / Tag, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde ein Hinweis auf Karzinogenität mit Metformin gefunden. Eine Kanzerogenitätsstudie wurde auch an transgenen Tg.AC-Mäusen in Dosen von bis zu 2000 mg / kg / Tag durchgeführt, die dermal angewendet wurden. Bei männlichen oder weiblichen Mäusen wurden keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet.
Genotoxizitätsbewertungen im Ames-Test, Genmutationstest (Maus-Lymphomzellen), Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten) und in vivo Maus-Mikronukleus-Tests waren negativ.
Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde von Metformin bei Verabreichung in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag nicht beeinflusst, was ungefähr dem Zweifachen der MRHD entspricht, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Die begrenzten Daten zur Anwendung von JENTADUETO XR und Linagliptin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein JENTADUETO XR-assoziiertes oder mit Linagliptin assoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu informieren. Veröffentlichte Studien zur Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und einem schwerwiegenden Geburtsfehler oder einem Fehlgeburtenrisiko gemeldet [siehe Daten]. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem Diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind [siehe Klinische Überlegungen].
In Tierreproduktionsstudien wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosen, die der empfohlenen maximalen klinischen Dosis ähnlich waren, basierend auf der Exposition [die Kombination von Linagliptin und Metformin verabreicht wurdesiehe Daten].
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Diabetes vor der Schwangerschaft mit einem HbA1c> 7 und wurde bei Frauen mit HbA1c> 10 mit 20-25% angegeben. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo / Fetal-Risiko
Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und makrosomienbedingte Morbidität.
Daten
Humandaten
Veröffentlichte Daten aus Post-Marketing-Studien haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen mütterlichen oder fetalen Ergebnissen bei Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft berichtet. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich kleiner Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen, nicht definitiv das Fehlen eines Metformin-assoziierten Risikos feststellen.
Tierdaten
Linagliptin und Metformin, die Bestandteile von JENTADUETO XR, wurden während der Organogenese trächtigen Wistar Han-Ratten gleichzeitig verabreicht. Bei Dosen, die der empfohlenen maximalen klinischen Dosis ähnlich der Exposition ähnlich waren, wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet. Bei höheren Dosen, die mit der maternalen Toxizität verbunden waren, war die Metformin-Komponente der Kombination mit einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen der fetalen Rippen und des Schulterblatts bei ≥ 9-facher klinischer Dosis von 2000 mg verbunden, basierend auf der Exposition.
Linagliptin
Es wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet, wenn trächtigen Wistar Han-Ratten und Himalaya-Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von bis zu 240 mg / kg bzw. 150 mg / kg Linagliptin verabreicht wurde. Diese Dosen repräsentieren ungefähr das 943-fache (Ratten) und das 1943-fache (Kaninchen) der klinischen Dosis von 5 mg, basierend auf der Exposition. Bei Nachkommen wurde nach Verabreichung von Linagliptin an Wistar Han-Ratten vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Stillzeittag 21 in einer Dosis, die das 49-fache der klinischen Dosis von 5 mg beträgt, basierend auf der Exposition, kein nachteiliges funktionelles, Verhalten oder Fortpflanzungsergebnis beobachtet.
Metforminhydrochlorid:
Metforminhydrochlorid verursachte während des Zeitraums der Organogenese keine nachteiligen Entwicklungseffekte, wenn es trächtigen Kaninchen bis zu 600 mg / kg / Tag verabreicht wurde. Dies entspricht einer Exposition von ungefähr dem 6-fachen einer klinischen Dosis von 2000 mg, basierend auf der Körperoberfläche.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von JENTADUETO XR oder Linagliptin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Linagliptin ist jedoch in Rattenmilch enthalten. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass Metformin in der Muttermilch enthalten ist [siehe Daten]. Es liegen jedoch nicht genügend Informationen vor, um die Auswirkungen von Metformin auf das gestillte Kind zu bestimmen, und es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von Metformin auf die Milchproduktion vor. Daher sollten die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an JENTADUETO XR und möglichen nachteiligen Auswirkungen von JENTADUETO XR oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Daten
Veröffentlichte klinische Laktationsstudien berichten, dass Metformin in der Muttermilch vorhanden ist, was zu Säuglingsdosen von etwa 0,11% bis 1% der gewichtsbereinigten Dosierung der Mutter und einem Milch / Plasma-Verhältnis zwischen 0,13 und 1 führte. Die Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, das Risiko der Verwendung von Metformin während der Stillzeit aufgrund der geringen Probengröße und der begrenzten Daten zu unerwünschten Ereignissen bei Säuglingen definitiv zu bestimmen.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Besprechen Sie das Potenzial einer ungewollten Schwangerschaft mit Frauen vor der Menopause, da die Therapie mit Metformin bei einigen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen kann.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von JENTADUETO XR bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Linagliptin wird von der Niere nur minimal ausgeschieden; Metformin wird jedoch im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden.
Linagliptin
Es gab 4040 Typ-2-Diabetes-Patienten, die mit Linagliptin 5 mg aus 15 klinischen Studien mit Linagliptin behandelt wurden. 1085 (27%) Patienten waren 65 Jahre und älter, 131 (3%) waren 75 Jahre und älter. Von diesen Patienten wurden 2566 in 12 doppelblinde, placebokontrollierte Studien eingeschlossen; 591 (23%) waren 65 Jahre und älter, 82 (3%) waren 75 Jahre und älter. Zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet. Daher wird bei älteren Menschen keine Dosisanpassung empfohlen. Während klinische Studien mit Linagliptin keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt haben, kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen nicht ausgeschlossen werden.
Metformin
Kontrollierte klinische Studien zu Metformin umfassten nicht genügend ältere Patienten, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten, obwohl andere gemeldete klinische Erfahrungen keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jungen Patienten festgestellt haben. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie und das höhere Risiko wider von Laktatazidose. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.
Nierenfunktionsstörung
Metformin wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden, und das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung. JENTADUETO XR ist bei schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert: Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 30 ml / min / 1,73 m2.
Wenn JENTADUETO XR aufgrund einer Nierenfunktionsstörung abgesetzt wird, kann Linagliptin als Tablette mit einer Einheit bei derselben täglichen Gesamtdosis von 5 mg fortgesetzt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung von Linagliptin empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht. JENTADUETO XR wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von JENTADUETO XR mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen: Diejenigen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen, das Säure-Base-Gleichgewicht beeinträchtigen oder die Metformin-Akkumulation erhöhen (z., kationische Drogen). Erwägen Sie daher eine häufigere Überwachung der Patienten.
Alter 65 oder größer
Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Leber-, Nieren- oder Herzfunktionsstörung haben als jüngere Patienten. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.
Radiologische Studien mit Kontrast
Die Verabreichung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei mit Metformin behandelten Patienten hat zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum Auftreten einer Laktatazidose geführt. Stoppen Sie JENTADUETO XR zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m2;; bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu und starten Sie JENTADUETO XR neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
Chirurgie und andere Verfahren
Das Zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe kann das Risiko für Volumenverarmung, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung erhöhen. JENTADUETO XR sollte vorübergehend abgesetzt werden, während Patienten nur eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme haben.
Hypoxische Zustände
Einige der Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose nach dem Inverkehrbringen traten bei akuter Herzinsuffizienz auf (insbesondere bei Begleitung von Hypoperfusion und Hypoxämie). Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akuter Myokardinfarkt, Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch eine vorrenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, stellen Sie JENTADUETO XR ein
Übermäßige Alkoholaufnahme
Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen. Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum, während Sie JENTADUETO XR erhalten
Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörung haben Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine beeinträchtigte Laktatclearance zurückzuführen sein, die zu höheren Laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von JENTADUETO XR bei Patienten mit klinischem oder Labornachweis auf eine Lebererkrankung.
Risikozusammenfassung
Die begrenzten Daten zur Anwendung von JENTADUETO XR und Linagliptin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein JENTADUETO XR-assoziiertes oder mit Linagliptin assoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu informieren. Veröffentlichte Studien zur Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und einem schwerwiegenden Geburtsfehler oder einem Fehlgeburtenrisiko gemeldet [siehe Daten]. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem Diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind [siehe Klinische Überlegungen].
In Tierreproduktionsstudien wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosen, die der empfohlenen maximalen klinischen Dosis ähnlich waren, basierend auf der Exposition [die Kombination von Linagliptin und Metformin verabreicht wurdesiehe Daten].
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Diabetes vor der Schwangerschaft mit einem HbA1c> 7 und wurde bei Frauen mit HbA1c> 10 mit 20-25% angegeben. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo / Fetal-Risiko
Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und makrosomienbedingte Morbidität.
Daten
Humandaten
Veröffentlichte Daten aus Post-Marketing-Studien haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen mütterlichen oder fetalen Ergebnissen bei Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft berichtet. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich kleiner Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen, nicht definitiv das Fehlen eines Metformin-assoziierten Risikos feststellen.
Tierdaten
Linagliptin und Metformin, die Bestandteile von JENTADUETO XR, wurden während der Organogenese trächtigen Wistar Han-Ratten gleichzeitig verabreicht. Bei Dosen, die der empfohlenen maximalen klinischen Dosis ähnlich der Exposition ähnlich waren, wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet. Bei höheren Dosen, die mit der maternalen Toxizität verbunden waren, war die Metformin-Komponente der Kombination mit einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen der fetalen Rippen und des Schulterblatts bei ≥ 9-facher klinischer Dosis von 2000 mg verbunden, basierend auf der Exposition.
Linagliptin
Es wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet, wenn trächtigen Wistar Han-Ratten und Himalaya-Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von bis zu 240 mg / kg bzw. 150 mg / kg Linagliptin verabreicht wurde. Diese Dosen repräsentieren ungefähr das 943-fache (Ratten) und das 1943-fache (Kaninchen) der klinischen Dosis von 5 mg, basierend auf der Exposition. Bei Nachkommen wurde nach Verabreichung von Linagliptin an Wistar Han-Ratten vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Stillzeittag 21 in einer Dosis, die das 49-fache der klinischen Dosis von 5 mg beträgt, basierend auf der Exposition, kein nachteiliges funktionelles, Verhalten oder Fortpflanzungsergebnis beobachtet.
Metforminhydrochlorid:
Metforminhydrochlorid verursachte während des Zeitraums der Organogenese keine nachteiligen Entwicklungseffekte, wenn es trächtigen Kaninchen bis zu 600 mg / kg / Tag verabreicht wurde. Dies entspricht einer Exposition von ungefähr dem 6-fachen einer klinischen Dosis von 2000 mg, basierend auf der Körperoberfläche.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Linagliptin / Metformin
Die Sicherheit von gleichzeitig verabreichtem Linagliptin (tägliche Dosis 5 mg) und Metformin (mittlere Tagesdosis von ca. 1800 mg) wurde bei 2816 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bewertet, die in klinischen Studien ≥ 12 Wochen lang behandelt wurden.
Drei placebokontrollierte Studien mit Linagliptin + Metformin wurden durchgeführt: 2 Studien dauerten 24 Wochen, 1 Studie dauerte 12 Wochen. In den drei placebokontrollierten klinischen Studien umfassten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten auftraten, die Linagliptin + Metformin erhielten (n = 875) und häufiger waren als bei Patienten, denen Placebo + Metformin (n = 539) verabreicht wurde, Nasopharyngitis (5,7% vs 4,3%).
In einer 24-wöchigen faktoriellen Designstudie sind Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten, die Linagliptin + Metformin erhielten, berichtet wurden und häufiger waren als bei Patienten, denen Placebo verabreicht wurde, in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der mit Linagliptin + Metformin behandelten Patienten und in einer 24-wöchigen Studie zum faktoriellen Design als mit Placebo behandelt wurden
Placebo n = 72 |
Linagliptin-Monotherapie n = 142 |
Metformin-Monotherapie n = 291 |
Kombination von Linagliptin mit Metformin n = 286 |
|
n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | |
Nasopharyngitis | 1 (1,4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6.3) |
Durchfall | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6.3) |
Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit der Behandlung von Linagliptin + Metformin berichtet wurden, waren Überempfindlichkeit (z.Urtikaria, Angioödem oder bronchiale Hyperreaktivität), Husten, verminderter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, Juckreiz und Pankreatitis.
Linagliptin
Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Linagliptin 5 mg behandelten Patienten und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet wurden, waren: Nasopharyngitis (7,0% gegenüber 6,1%), Durchfall (3,3% gegenüber 3,0%) und Husten (2,1% gegenüber 1,4%) ).
Die Raten für andere Nebenwirkungen von Linagliptin 5 mg gegen Placebo bei Anwendung von Linagliptin in Kombination mit spezifischen Antidiabetika waren: Harnwegsinfektion (3,1% gegenüber 0%) und Hypertriglyceridämie (2,4% gegenüber 0%) wenn Linagliptin als Zusatz zu Sulfonylharnstoff verwendet wurde; Hyperlipidämie (2,7% gegenüber 0,8%) und Gewicht erhöht (2,3% gegenüber 0,8%) wenn Linagliptin als Zusatz zu Pioglitazon verwendet wurde; und Verstopfung (2,1% gegenüber 1%) wenn Linagliptin als Zusatz zur basalen Insulintherapie verwendet wurde.
Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Behandlung der Linagliptin-Monotherapie berichtet wurden, waren Überempfindlichkeit (z., Urtikaria, Angioödem, lokalisiertes Hautpeeling oder bronchiale Hyperreaktivität) und Myalgie. Im klinischen Studienprogramm wurde über Pankreatitis in 15,2 Fällen pro 10.000 Patienten im Jahr berichtet, während sie mit Linagliptin behandelt wurde, verglichen mit 3,7 Fällen pro 10.000 Patienten im Jahr, während sie mit einem Vergleich behandelt wurden (Placebo und aktiver Komparator, Sulfonylharnstoff). Nach der letzten verabreichten Linagliptin-Dosis wurden drei weitere Fälle von Pankreatitis berichtet.
Metformin
Die häufigsten Nebenwirkungen aufgrund der Einleitung von Metformin sind Durchfall, Übelkeit / Erbrechen, Blähungen, Asthenie, Verdauungsstörungen, Bauchbeschwerden und Kopfschmerzen.
In einer 24-wöchigen klinischen Studie, in der der Glyburid-Therapie Metformin oder Placebo mit verlängerter Freisetzung zugesetzt wurde, waren die häufigsten (> 5% und mehr als Placebo) Nebenwirkungen in der kombinierten Behandlungsgruppe Hypoglykämie (13,7% gegenüber 4,9%). Durchfall (12,5% gegenüber 5,6%) und Übelkeit (6,7% gegenüber 4).
Hypoglykämie
Linagliptin / Metformin
In einer 24-wöchigen faktoriellen Designstudie wurde über Hypoglykämie bei 4 (1,4%) von 286 mit Linagliptin + Metformin behandelten Probanden, 6 (2,1%) von 291 mit Metformin behandelten Probanden und 1 (1,4%) von 72 mit Placebo behandelten Probanden berichtet . Bei Verabreichung von Linagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff berichteten 181 (22,9%) von 792 Patienten über Hypoglykämie im Vergleich zu 39 (14,8%) von 263 Patienten, denen Placebo in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff verabreicht wurde. Nebenwirkungen von Hypoglykämie beruhten auf allen Berichten über Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Glukosemessung war bei einigen Patienten nicht erforderlich oder normal. Daher ist es nicht möglich, endgültig festzustellen, dass alle diese Berichte eine echte Hypoglykämie widerspiegeln.
Labortests
Linagliptin
Zunahme von Harnsäure: Veränderungen der Laborwerte, die in der Linagliptingruppe häufiger auftraten, und ≥ 1% mehr als in der Placebo-Gruppe waren Erhöhungen der Harnsäure (1,3% in der Placebo-Gruppe, 2,7% in der Linagliptin-Gruppe).
Erhöhung der Lipase: In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Linagliptin bei Typ-2-Diabetes mellitus-Patienten mit Mikro- oder Makroalbuminurie wurde im Linagliptin-Arm ein mittlerer Anstieg der Lipasekonzentrationen von den Ausgangswerten um 30% auf 24 Wochen beobachtet, verglichen mit einer mittleren Abnahme von 2% in der Placebo-Arm. Lipase-Spiegel über der 3-fachen Obergrenze des Normalwerts wurden bei 8,2% im Vergleich zu 1,7% der Patienten im Linagliptin- bzw. Placebo-Arm beobachtet.
Metformin
Abnahme von Vitamin B12 Absorption: Eine Langzeitbehandlung mit Metformin wurde mit einer Abnahme von Vitamin B in Verbindung gebracht12 Absorption, die sehr selten zu klinisch signifikantem Vitamin B führen kann12 Mangel (z.Megaloblastische Anämie).
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
Linagliptin
- Akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis
- Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und pefoliativer Hautzustände
- Schwere und behindernde Arthralgie
- Bullous Pemphigoid
- Hautausschlag
- Mundgeschwüre, Stomatitis
Metformin
- Cholestatische, hepatozelluläre und gemischte hepatozelluläre Leberschädigung
Wenden Sie sich im Falle einer Überdosierung mit JENTADUETO XR an das Poison Control Center. Wenden Sie die üblichen unterstützenden Maßnahmen an (z.Entfernen Sie nicht absorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt, wenden Sie eine klinische Überwachung an und leiten Sie eine unterstützende Behandlung ein. Dies hängt vom klinischen Status des Patienten ab. Das Entfernen von Linagliptin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ist unwahrscheinlich. Metformin ist jedoch dialyzierbar mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen. Daher kann eine Hämodialyse teilweise zur Entfernung von akkumuliertem Metformin bei Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine Überdosierung mit JENTADUETO XR besteht.
Linagliptin
Während kontrollierter klinischer Studien bei gesunden Probanden mit Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-fachen der empfohlenen Tagesdosis) gab es keine dosisabhängigen klinischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Es liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 600 mg beim Menschen vor.
Metformin
Eine Überdosierung von Metformin ist aufgetreten, einschließlich der Aufnahme von Mengen über 50 Gramm. In ungefähr 10% der Fälle wurde über Hypoglykämie berichtet, es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin festgestellt. In ungefähr 32% der Fälle von Metformin-Überdosierung wurde über Laktatazidose berichtet.
Linagliptin
Linagliptin bindet reversibel an DPP-4 und erhöht die Konzentrationen von Inkretinhormonen. Linagliptin-Glucose erhöht abhängig die Insulinsekretion und senkt die Glucagonsekretion, was zu einer besseren Regulierung der Glukose-Homöostase führt. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und hemmt selektiv die DPP-4-Aktivität, jedoch nicht die DPP-8- oder DPP-9-Aktivität in vitro bei Konzentrationen, die sich der therapeutischen Exposition annähern.
Herzelektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten 4-Wege-Crossover-Studie mit aktivem Komparator wurde 36 gesunden Probanden eine orale Einzeldosis von 5 mg Linagliptin, 100 mg Linagliptin (20-fache der empfohlenen Dosis), Moxifloxacin und Placebo verabreicht. Weder bei der empfohlenen Dosis von 5 mg noch bei der 100-mg-Dosis wurde ein Anstieg der QTc beobachtet. Bei der 100-mg-Dosis waren die maximalen Linagliptin-Plasmakonzentrationen nach einer 5-mg-Dosis ungefähr 38-fach höher als die Spitzenkonzentrationen.
JENTADUETO XR
Die Verabreichung von JENTADUETO XR mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Verringerung der Gesamtexposition (AUC0-72) von Linagliptin um bis zu 7-22%. Dieser Effekt ist klinisch nicht relevant. Bei Metformin-Verlängerungen erhöhte fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC0-tz) im Vergleich zum Fasten um ungefähr 54-71%, während Cmax auf 11% erhöht ist. Die Mahlzeiten verlängerten Tmax um ungefähr 3 Stunden.
Absorption
Linagliptin
Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt ca. 30%. Nach oraler Verabreichung sinken die Plasmakonzentrationen von Linagliptin mindestens zweiphasig mit einer langen terminalen Halbwertszeit (> 100 Stunden), was mit der sättigbaren Bindung von Linagliptin an DPP-4 zusammenhängt. Die anhaltende Elimination trägt jedoch nicht zur Akkumulation des Arzneimittels bei. Die effektive Halbwertszeit für die Anreicherung von Linagliptin, bestimmt aus der oralen Verabreichung mehrerer Dosen von Linagliptin 5 mg, beträgt ungefähr 12 Stunden. Nach einmal täglicher Dosierung werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin 5 mg durch die dritte Dosis erreicht, und Cmax und AUC sind im Steady-State im Vergleich zur ersten Dosis um den Faktor 1,3 erhöht. Die Plasma-AUC von Linagliptin stieg im Dosisbereich von 1 bis 10 mg weniger als dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ähnlich.
Metformin
Nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg (2 x 500 mg Tabletten) Metformin mit verlängerter Freisetzung nach einer Mahlzeit wird die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasma-Metformin-Konzentration (Tmax) nach ungefähr 7 bis 8 Stunden erreicht. Sowohl in Einzel- als auch in Mehrfachdosisstudien an gesunden Probanden bietet die einmal tägliche Dosierung von 1000 mg (2 x 500 mg Tabletten) eine äquivalente systemische Exposition, gemessen durch AUC, und eine um bis zu 35% höhere Cmax von Metformin im Vergleich zur sofortigen Freisetzung zweimal täglich als 500 mg verabreicht.
Einzeldosen von Metformin mit verlängerter Freisetzung von 500 mg bis 2500 mg führten zu einem weniger als proportionalen Anstieg sowohl der AUC als auch der Cmax. Fettarme und fettreiche Mahlzeiten erhöhten die systemische Exposition (gemessen durch AUC) von Metformin-Tabletten mit verlängerter Freisetzung im Vergleich zum Fasten um etwa 38% bzw. 73%. Beide Mahlzeiten verlängerten Metformin Tmax um ungefähr 3 Stunden, aber Cmax war nicht betroffen.
Verteilung
Linagliptin
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State nach einer intravenösen Einzeldosis von Linagliptin 5 mg an gesunde Probanden beträgt ungefähr 1110 l, was darauf hinweist, dass sich Linagliptin weitgehend auf das Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von etwa 99% bei 1 nmol / l auf 75% bis 89% bei ≥ 30 nmol / l ab, was die Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Linagliptinkonzentration widerspiegelt. Bei hohen Konzentrationen, bei denen DPP-4 vollständig gesättigt ist, bleiben 70% bis 80% des Linagliptins an Plasmaproteine gebunden und 20% bis 30% sind im Plasma ungebunden. Die Plasmabindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht verändert.
Metformin
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oralen Einzeldosen von Metforminhydrochlorid-Tabletten mit sofortiger Freisetzung 850 mg im Durchschnitt 654 ± 358 l. Metformin ist im Gegensatz zu SUs, die mehr als 90% betragen, fahrlässig an Plasmaproteine gebunden Proteingebunden. Metformin-Partitionen in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und Dosierungsplänen von Metformin-Tabletten werden Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen <1 µg / ml. Während kontrollierter klinischer Studien mit Metformin überstiegen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei maximalen Dosen 5 µg / ml nicht.
Stoffwechsel
Linagliptin
Nach oraler Verabreichung wird die Mehrheit (etwa 90%) von Linagliptin unverändert ausgeschieden, was darauf hinweist, dass der Metabolismus einen geringfügigen Eliminationsweg darstellt. Ein kleiner Teil des absorbierten Linagliptins wird zu einem pharmakologisch inaktiven Metaboliten metabolisiert, der eine Steady-State-Exposition von 13,3% im Vergleich zu Linagliptin zeigt.
Metformin
Intravenöse Einzeldosisstudien an normalen Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und weder einem Leberstoffwechsel (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) noch einer biliären Ausscheidung unterliegt.
Ausscheidung
Linagliptin
Nach Verabreichung eines mündlichen [14C] Linagliptin-Dosis für gesunde Probanden, ungefähr 85% der verabreichten Radioaktivität wurden innerhalb von 4 Tagen nach der Dosierung über das enterohepatische System (80%) oder den Urin (5%) eliminiert. Die renale Clearance im stationären Zustand betrug ungefähr 70 ml / min.
Metformin
Die renale Clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der Metformin-Elimination ist.
Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den Nierenweg eliminiert, mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsabteil sein kann.