Efficib

als Starttherapie für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Glykämiekontrolle, wenn die Einhaltung von Diät- und physischen Belastungsbedingungen keine angemessene Blutzuckerkontrolle ermöglicht;

zusätzlich zu Diät- und körperlichem Stressregime zur Verbesserung der Glykämiekontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die vor dem Hintergrund der Monotherapie mit Metformin oder Sitagliptin keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht haben, oder bei Patienten, die bereits eine Kombination aus Synopheptin und Metphormin-Monopreparaten einnehmen;

in Kombination mit Sulfonylharnstoffderivaten (Dreifachkombinationstherapie: Metformin + Sitagliptin + Derivat von Sulfonylharnstoff) als Ergänzung zu Diät und körperlichem Stress bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die vor dem Hintergrund der Therapie mit zwei Medikamenten aus den angegebenen drei - Metformin - keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht haben, Symoglipen

in Kombination mit PPAR-γ-Agonisten (Thiazolidindionik) als Ergänzung zu Diät und körperlichem Stress bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die vor dem Hintergrund der Therapie mit zwei der drei angegebenen Medikamente - Metformin, Sitagliptin oder PPAR - keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht haben -γ Agonist;

in Kombination mit Insulin als Ergänzung zu Ernährung und körperlichem Stress bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Glykämiekontrolle.

Innerhalb, 1 Mal am Tag beim Essen, vorzugsweise abends.

Der Dosierungsmodus des Arzneimittels Yanumet^® Long sollte individuell ausgewählt werden, basierend auf der aktuellen Therapie, Effizienz und Toleranz, ohne jedoch die empfohlene maximale Tagesdosis von Methformin 2000 mg und Sitagliptin 100 mg zu überschreiten.

Die Dosis des Arzneimittels sollte allmählich ansteigen, um unerwünschte Reaktionen aus dem Magen-Darm-Trakt aufgrund der Wirkung von Metphormin zu reduzieren. Zusätzlich die Einnahme der Droge Yanumet^® Lange mit der Nahrung hilft, die Meth-Formin-Konzentration im Blutplasma zu erhöhen. Um eine längere Freisetzung von Methformin vor dem Verschlucken der Pille zu gewährleisten, sollte es nicht geteilt, zerbrochen, zerkleinert oder gekaut werden. Es gibt Berichte über die Entdeckung nicht vollständig gelöster Tabletten im Kot. Es ist nicht bekannt, ob dieses Material Wirkstoffe enthielt. Der Patient sollte vor der Notwendigkeit gewarnt werden, den behandelnden Arzt über Fälle wiederholter Erkennung von Tabletten in den Kalov-Massen zu informieren. Nach Erhalt solcher Nachrichten muss der behandelnde Arzt die Angemessenheit der Blutzuckerkontrolle beim Patienten beurteilen.

Dosierungsempfehlungen

Anfangsdosis des Arzneimittels Yanumet^® Long sollte basierend auf dem aktuellen Regime der hypoglykämischen Therapie des Patienten ausgewählt werden.

Die Droge ist Yanumet^® Während des Essens sollte einmal täglich lange eingenommen werden, vorzugsweise abends.

Die Droge ist Yanumet^® Mit einer Filmschale beschichtete Tabletten mit langfristiger Freisetzung werden in Dosierungen von 500 mg + 50 mg, 1000 mg + 50 mg und 1000 mg + 100 mg hergestellt.

Die Droge ist Yanumet^® Bei 2 Tabletten sollten lange Dosierungen von 500 mg + 50 mg oder 1000 mg + 50 mg eingenommen werden. gleichzeitig 1 Mal am Tag. Die Droge ist Yanumet^® Lange in einer Dosierung von 1000 mg + 100 mg sollte auf 1 Tablette eingenommen werden. 1 Mal am Tag.

Therapie beginnen

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle vor dem Hintergrund der Ernährung und des physischen Stressmodus wird die empfohlene tägliche Gesamtstartdosis des Arzneimittels Yanumet empfohlen^® Long sollte 1000 mg Metphormin und 100 mg Sitagliptin entsprechen. Bei Patienten, die das Medikament Yanumet einnehmen^® Lange in der obigen Dosierung und ohne ausreichende Kontrolle über Glykämie erreicht zu haben, ein allmähliches (um die Anzahl unerwünschter Reaktionen aus dem Magen-Darm-Trakt aufgrund der Wirkung von Metformin zu verringern) Eine Erhöhung der Dosis des Arzneimittels bis zur empfohlenen Höchstdosis Metphormin von 2000 mg ist möglich.

Patienten, die vor dem Hintergrund der Metformin-Monotherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben. Empfohlene tägliche Gesamtstartdosis des Arzneimittels Yanumet^® Bei Patienten, die vor dem Hintergrund der Metformin-Monotherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, sollte die Länge 100 mg Sitagliptin und eine Dosis Metphormin entsprechen.

Patienten, die vor dem Hintergrund der Sithaglipte-Monotherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben. Empfohlene Anfangsdosis von Yanumet^® Die lange Zeit für Patienten, die vor dem Hintergrund der Sitagliptin-Monotherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben, sollte 1000 mg Metphormin und 100 mg Sitagliptin entsprechen. Die Metphormin-Dosis kann geändert (disponiert) werden, um eine angemessene Blutzuckerkontrolle zu erreichen. Es sollte bedacht werden, dass die Metphormin-Dosis schrittweise erhöht werden muss, um die Anzahl unerwünschter Reaktionen aus dem Magen-Darm-Trakt aufgrund der Wirkung von Metphormin zu verringern. Patienten mit Nierenversagen, die eine Dosis Sitagliptin einnehmen, angepasst an die Krankheit in der Monotherapie, Behandlung mit dem Medikament Yanumet^® Lang kontraindiziert (siehe. "Indikationen").

Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin einnehmen. Beim Wechsel mit Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin die Anfangsdosis des Arzneimittels Yanumet^® Long kann Dosen von Sitagliptin und Metphormin entsprechen.

Patienten, die vor dem Hintergrund der Einnahme von zwei der drei aufgeführten Hypoglykämika keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht haben: Sitagliptin, Metformin oder Derivate von Sulfonylharnstoff. Anfangsdosis des Arzneimittels Yanumet^® Long sollte einer täglichen Dosis von 100 mg Sitagliptin entsprechen.

Bei der Bestimmung der Anfangsdosis von Methformin sollten der Grad der Blutzuckerkontrolle und die aktuelle Dosis (wenn der Patient Metformin einnimmt) von Metformin berücksichtigt werden. Es sollte auch berücksichtigt werden, dass die Metphormin-Dosis schrittweise erhöht werden muss, um die Anzahl unerwünschter Reaktionen aus dem Magen-Darm-Trakt aufgrund der Wirkung von Metphormin zu verringern. Patienten, die das Derivat von Sulfonylharnstoff akzeptieren oder damit beginnen, es einzunehmen, müssen möglicherweise die Dosis von Sulfonylharnstoff reduzieren, um das Risiko einer sulfononducierten Hypoglykämie zu verringern (siehe. "Besondere Anweisungen").

Patienten, die vor dem Hintergrund der Einnahme von zwei der drei aufgeführten Hypoglykämika keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht haben: Sitagliptin, Metformin oder Agonist PPAR-γ (Tiazolidindion). Anfangsdosis des Arzneimittels Yanumet^® Long sollte einer täglichen Dosis von 100 mg Sitagliptin entsprechen.

Bei der Bestimmung der Anfangsdosis von Methformin sollten der Grad der Blutzuckerkontrolle und die aktuelle Dosis (wenn der Patient Metformin einnimmt) von Metformin berücksichtigt werden. Es sollte auch berücksichtigt werden, dass die Metphormin-Dosis schrittweise erhöht werden muss, um die Anzahl unerwünschter Reaktionen aus dem Magen-Darm-Trakt aufgrund der Wirkung von Metphormin zu verringern.

Patienten, die vor dem Hintergrund der Einnahme von zwei der drei aufgeführten Hypoglykämika keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben: Sitagliptin, Metformin oder Insulin. Anfangsdosis des Arzneimittels Yanumet^® Long sollte einer täglichen Dosis von 100 mg Sitagliptin entsprechen. Bei der Bestimmung der Anfangsdosis von Methformin sollten der Grad der Blutzuckerkontrolle und die aktuelle Dosis (wenn der Patient Metformin einnimmt) von Metformin berücksichtigt werden. Es sollte auch berücksichtigt werden, dass die Metphormin-Dosis schrittweise erhöht werden muss, um die Anzahl unerwünschter Reaktionen aus dem Magen-Darm-Trakt aufgrund der Wirkung von Metphormin zu verringern.

Patienten, die eine Insulintherapie erhalten oder beginnen, müssen möglicherweise die Insulindosis reduzieren, um das Risiko einer insulininduzierten Hypoglykämie zu verringern (siehe. "Besondere Anweisungen").

Spezielle Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie mit dem Medikament Yanumet^® Lange bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit anderen hypoglykämischen Arzneimitteln zur Einnahme erhalten hatten und zur Therapie mit dem Medikament Yanumet übergingen^® Lang, nicht fertig. Änderungen in der Typ-2-Diabetes-Therapie sollten mit Vorsicht und unter der Kontrolle der relevanten Parameter unter Berücksichtigung möglicher Änderungen der Blutzuckerkontrolle durchgeführt werden.

Separate Patientengruppen

Nierenversagen. Das Medikament Yanumet sollte nicht angewendet werden^® Lang bei Patienten mit Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörung, beispielsweise wenn Kreatinin im Serum ≥ 1,5 mg / dl (bei Männern) und ≥ 1,4 mg / dl (bei Frauen) oder mit einer Abnahme von Cl-Kreatinin konzentriert ist (siehe. "Erlösung" und "Besondere Anweisungen").

Pädiatrisches Versagen. Die Verwendung der Droge Yanumet^® Bei Patienten mit Leberversagen wird eine lange Zeit nicht empfohlen (siehe. "Erlösung" und "Besondere Anweisungen").

Älteres Alter. Die Droge ist Yanumet^® Bei älteren Patienten sollte Long mit Vorsicht angewendet werden, da Metformin und Sitagliptin gebürstet werden. Es ist notwendig, die Funktion der Nieren zu überwachen, um die Entwicklung einer Metforminassoziierten Laktatakidose, insbesondere bei älteren Menschen, zu verhindern (siehe. "Besondere Anweisungen" Laktatazidose und Pharmakokinetik, Separate Patientengruppen).

Kinder. Daten zur Verwendung des Arzneimittels Yanumet^® Lange Patienten unter 18 Jahren fehlen.

bekannte Überempfindlichkeit gegen Sitaglipte, Metformin oder einen der Bestandteile des Arzneimittels Yanumet^® Lang (siehe. "Besondere Anweisungen" und "Kombieraktionen");

Nierenerkrankung oder verminderte Nierenfunktion (bei der Konzentration von Serumkreatinin ≥ 1,5 mg / dl (bei Männern) und ≥ 1,4 mg / dl (bei Frauen) oder einer Abnahme von Cl-Kreatinin (<60 ml / min), einschließlich h. aufgrund von Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akutem Myokardinfarkt und Septikämie;

akute Zustände, die mit dem Risiko einer beeinträchtigten Nierenfunktion auftreten, wie Dehydration (Rvota, Durchfall), Fieber, schwere Infektionskrankheiten; Hypoxie (Schock, Sepsis, Niereninfektionen, bronchopulmonale Erkrankungen); weniger als 48 Stunden vor und innerhalb von 48 Stunden nach der Röntgenuntersuchung mit intraspentären Substanzen anwenden. "Besondere Anweisungen");

akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose (mit oder ohne Koma);

klinisch exprimierte Manifestationen akuter und chronischer Krankheiten, die zur Entwicklung von Gewebehypoxie führen können, wie Herz- oder Atemversagen; akuter Myokardinfarkt;

Leberversagen, beeinträchtigte Leberfunktion;

chronischer Alkoholismus, akute Alkoholvergiftung;

Typ 1 Diabetes mellitus;

Schwangerschaft;

Stillzeit;

Alter bis 18 Jahre (aufgrund unzureichender Daten zu Effizienz und Sicherheit.

Mit Vorsicht : Alter.

Da der Hauptweg zur Entfernung von Sitagliptin und Metphormin die Nieren sind und mit zunehmendem Alter die Ausscheidungsfunktion der Nieren abnimmt, sollten bei der Anwendung des Arzneimittels Yanumet Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden^® Lang bei älteren Patienten. Ältere Patienten sollten die Dosis sorgfältig auswählen und die Nierenfunktion regelmäßig überwachen, um die Entwicklung einer Metforminassoziierten Laktatakidose zu verhindern (siehe. "Besondere Anweisungen" Überwachung der Nierenfunktion).

Metformin. Die Anzahl älterer Patienten unter den Teilnehmern an kontrollierten Methformin-Studien reichte nicht aus, um Unterschiede bei älteren und jüngeren Patienten zu bestimmen, obwohl nach verfügbaren klinischen Daten solche Unterschiede nicht beobachtet wurden. Da Metformin überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird und ihre Funktion beeinträchtigt ist, steigt das Risiko, schwerwiegende Nebenwirkungen zu entwickeln, und Metformin sollte nur Patienten mit einer nachgewiesenen normalen Nierenfunktion zugeordnet werden (siehe. "Indikationen").

Sitagliptin. Klinischen Studien zufolge war die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin bei älteren (über 65) Patienten mit der Effizienz und Sicherheit jüngerer (unter 65) Patienten vergleichbar.

In placebokontrollierten klinischen Studien wurde die kombinierte Therapie mit Sitagliptin und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes meist gut vertragen. Im Allgemeinen war die Häufigkeit von Seitenreaktionen vor dem Hintergrund einer kombinierten Therapie mit Sitagliptin und Metformin mit der Häufigkeit bei der Einnahme von Metphormin in Kombination mit Placebo vergleichbar.

Kombinierte Therapie mit Sitagliptin und Metformin

Therapie beginnen. In einer 24-wöchigen placebokontrollierten faktoriellen Studie zum Beginn der Therapie bei einer Gruppe von Patienten, Einnahme von Sitagliptin in einer Dosis von 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin in einer Dosis von 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich, Die folgenden unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels wurden mit einer Häufigkeit von ≥ 1% und häufiger mit Monotherapiegruppen mit Metformin in einer Dosis von 500 mg oder 1000 mg 2-mal täglich oder Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg 1 Mal pro Tag beobachtet Tag, oder Placebo: Durchfall — 3,5% (3.3; 0; 1,1% — in Monotherapiegruppen mit Metformin, Sitagliptin- bzw. Placebo-Gruppe) Übelkeit — 1,6% (2.5; 0; 0,6%) Dyspepsie — 1,3% (1.1; 0; 0%) Meteorismus — 1,3% (0,5; 0; 0%) Erbrechen — 1,1% (0,3; 0; 0%) Kopfschmerzen — 1,3% (1.1; 0,6; 0%) und Hypoglykämie — 1,1% (0,5; 0,6; 0%).

Zugabe von Sitagliptin zur aktuellen Metformin-Therapie

In einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie wurde Sitagliptin zur Metformin-Therapie hinzugefügt: 464 Patienten nahmen Metformin unter Zugabe von Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg / Tag und 237 Patienten Placebo und Metformin ein. Die einzige unerwünschte Reaktion, die mit der Einnahme des Arzneimittels in der Behandlungsgruppe mit Sitagliptin und Metformin verbunden ist, beobachtet mit einer Häufigkeit von ≥ 1% und über der in der Placebogruppe, war Übelkeit (1,1% in der kombinierten Therapiegruppe mit Metformin und Sitagliptin, 0,4% in der Placebo-Gruppe mit Metformin).

Hypoglykämie und unerwünschte Reaktionen vom LCD

In placebokontrollierten Studien zur kombinierten Therapie mit Sitagliptin und Metformin war die Häufigkeit der Entwicklung von Hypoglykämie (unabhängig von der Kausalität) bei Patienten, die eine Kombination aus Sitagliptin und Metformin erhielten, mit der Häufigkeit in der Gruppe der Patienten vergleichbar, die Metformin in Kombination einnahmen mit Placebo. In der Studie zum Beginn der Therapie mit Sitaglipte und Metformin betrug die Häufigkeit der Hypoglykämieentwicklung in der kombinierten Therapiegruppe Metformin und Sitagliptin 1,6% und in der Metformin-Therapiegruppe 0,8%. In der Studie zur Metformintherapie mit Zusatz von Sitagliptin betrug die Häufigkeit der Hypoglykämieentwicklung in der kombinierten Therapiegruppe mit Metformin und Sitagliptin 1,3% und in der Metformin-Therapiegruppe 2,1%. In einer Studie zum Beginn der Therapie mit Sitagliptin und Metformin, die Häufigkeit der überwachten unerwünschten Reaktionen vom LCD (unabhängig von der Kausalität) bei Patienten, eine Kombination aus Sitagliptin und Metphormin erhalten, war vergleichbar mit der Häufigkeit in der Patientengruppe, Einnahme von Metformin mit Placebo: Durchfall (7,5% — in der Gruppe der kombinierten Therapie mit Sitaglipte und Metformin, 7,7% — in der Metformin-Gruppe) Übelkeit (4.8; 5,5%) Erbrechen (2.1; 0,5%) Bauchschmerzen (3; 3,8%). In einer Studie zur Metformintherapie mit Zusatz von Sitagliptin, die Häufigkeit der überwachten unerwünschten Reaktionen aus dem Magen-Darm-Trakt (unabhängig von der Kausalität) bei Patienten, eine Kombination aus Sitagliptin und Metphormin erhalten, war vergleichbar mit der Häufigkeit in der Patientengruppe, Einnahme von Metformin mit Placebo: Durchfall (2,4% — in der Gruppe der kombinierten Therapie mit Sitaglipte und Metformin, 2,5% — in der Metformin-Gruppe) Übelkeit (1.3; 0,8%) Erbrechen (1.1; 0,8%) Bauchschmerzen (2.2; 3,8%).

In allen Studien wurden unerwünschte Reaktionen in Form von Hypoglykämie aufgezeichnet, basierend auf allen Berichten über klinisch exprimierte Symptome einer Hypoglykämie. Eine zusätzliche Messung der Blutzuckerkonzentration war nicht erforderlich.

Kombinierte Therapie mit Sitagliptin, Metformin und Derivat von Sulfonylharnstoff

In einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie, wenn Sitagliptin in einer Tagesdosis von 100 mg zur aktuellen Kombinationstherapie mit Glimepirid in einer Tagesdosis von ≥ 4 mg und Metformin in einer Tagesdosis von ≥ 1500 mg hinzugefügt wurde, Die folgenden unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Einnahme von Arzneimitteln wurden mit einer Häufigkeit von ≥ 1% in der Behandlungsgruppe mit Sitaglippin und häufiger beobachtet, als in einer Placebo-Gruppe: Hypoglykämie (13,8% — in der Gruppe der Sitagliptin und 0,9% — Placebo-Gruppe) und Verstopfung (1.7; 0%).

Kombinierte Therapie mit Sitagliptin, Metformin und Agonist PPAR-γ

In einer placebokontrollierten Studie, wenn Sitagliptin in die tägliche Dosis von 100 mg zur aktuellen kombinierten Therapie mit Rosiglitazon und Metformin bei der 18. Unterbehandlung gegeben wurde, Die folgenden unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Einnahme von Arzneimitteln wurden mit einer Häufigkeit von ≥ 1% in der Behandlungsgruppe mit Sitaglippin und häufiger beobachtet, als in einer Placebogruppe: Kopfschmerzen (2,4% — in der Gruppe von Sitagliptin, 0% — in einer Placebogruppe) Durchfall (1.8; 1,1%) Übelkeit (1.2; 1,1%) Hypoglykämie (1.2; 0%) Erbrechen (1.2; 0%).

In der 54. Therapiewoche, Die folgenden unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Einnahme von Arzneimitteln wurden mit einer Häufigkeit von ≥ 1% in der Behandlungsgruppe mit Sitaglippin und häufiger beobachtet, als in einer Placebogruppe: Kopfschmerzen (2.4; 0%) Hypoglykämie (2.4; 0%) Infektionen der oberen Atemwege (1.8; 0%) Übelkeit (1.2; 1,1%) Husten (1.2; 0%) Pilzhautinfektionen (1.2; 0%) peripheres Ödem (1.2; 0%) Erbrechen (1.2; 0%).

Kombinierte Therapie mit Sitagliptin, Metformin und Insulin

In einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie bei Zugabe von Sitagliptin in einer Tagesdosis von 100 mg zur aktuellen kombinierten Metformin-Therapie in einer Tagesdosis von ≥ 1500 mg und Insulin in einer konstanten Dosis der einzigen unerwünschten Reaktion, verbunden mit der Einnahme von Medikamenten und beobachtet mit einer Häufigkeit von ≥ 1% in der Behandlungsgruppe mit Sitagliptin und häufiger, als in einer Placebogruppe, es gab Hypoglykämie (10,9% — in der Gruppe von Sitagliptin, 5,2% — in einer Placebogruppe). In einer weiteren 24-wöchigen Studie, bei denen die Patienten während der Intensivierung der Insulintherapie Sitagliptin als zusätzliche Therapie erhielten (mit oder ohne Metformin) die einzige unerwünschte Reaktion, verbunden mit der Einnahme von Medikamenten und beobachtet mit einer Häufigkeit von ≥ 1% in der Therapiegruppe mit Sitaglipte und Metformin und häufiger, als in einer Gruppe von Placebo und Metformin, es gab Erbrechen (1,1% — in der Therapiegruppe mit Sitagliptein und Metformin, 0,4% — in einer Gruppe von Placebo und Metformin).

Pankreatitis

Nach einer allgemeinen Analyse der Ergebnisse von 19 doppelblinden randomisierten klinischen Studien, Dazu gehörten Daten von Patienten, die Sitagliptin in einer Tagesdosis von 100 mg oder ein geeignetes Kontrollmedikament erhielten (aktiv oder Placebo) Die Inzidenz einer nicht bestätigten akuten Pankreatitis betrug 0,1 Fälle pro 100 Patientenjahre Behandlung in jeder Gruppe (sehen. Auswirkungen auf CCC (TECOS-Sicherheitsstudie) und "Spezielle Anweisungen" Pankreatitis).

Klinisch signifikante Abweichungen bei den Vitalfunktionen oder EKG-Indikatoren (einschließlich der Dauer des QT-Intervalls) vor dem Hintergrund der kombinierten Therapie mit Sitaglipte und Metformin wurden nicht beobachtet.

Unerwünschte Reaktionen aufgrund der Aufnahme von Sitagliptin. Bei den Patienten traten aufgrund der Aufnahme von Sitagliptin, dessen Häufigkeit ≥ 1% betrug, keine unerwünschten Reaktionen auf.

Unerwünschte Reaktionen aufgrund der Verwendung von Metphormin bei längerer Freisetzung. Unerwünschte Reaktionen (unabhängig von der Kausalität), die bei Patienten in der Metformin-Therapiegruppe mit längerer Freisetzung und häufiger als in der Placebo-Gruppe mit einer Häufigkeit von> 5% beobachtet wurden, sind Durchfall und Übelkeit / Erbrechen.

Auswirkungen auf CCC (TECOS-Sicherheitsstudie)

Klinische Studie zur Wirkung von Sithagliptin auf CCC (TECOS) umfassten 7332 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die Sitagliptin in einer Tagesdosis von 100 mg (oder 50 mg / Tag, wenn der ursprünglich berechnete SCF (rSCF) ≥ 30 und <50 ml / min / 1,73 m betrug²) und 7339 Patienten, die Placebo erhielten, unter Patienten, die mindestens eine Dosis des untersuchten Arzneimittels erhielten. Das untersuchte Medikament (Sitagliptin oder Placebo) wurde zusätzlich zur Grundbehandlung verschrieben, um kardiovaskuläre Risikofaktoren zu kontrollieren und das HbA-Zielniveau zu erreichen_1Cgemäß den örtlichen Patientenstandards. Die Studie umfasste 2004 Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren, von denen 970 Sitagliptin erhielten, 1034 - Placebo. Im Allgemeinen war die Häufigkeit der Entwicklung schwerwiegender unerwünschter Phänomene in der Gruppe der Patienten, die Sitagliptin erhielten, mit der Häufigkeit unerwünschter Phänomene in der Placebogruppe vergleichbar. Bei der Beurteilung vordefinierter Komplikationen, die durch Diabetes verursacht wurden, wurde eine vergleichbare Häufigkeit der Infektionsentwicklung zwischen den Gruppen (18,4% in der Sitaglipte-Therapiegruppe, 17,7% in der Placebogruppe) und Nierenversagen (1,4% in der Sitaglipt-Therapiegruppe, 1,5%) festgestellt. in der Placebo-Gruppe). Das Profil unerwünschter Phänomene bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren war im Allgemeinen mit dem Profil der Allgemeinbevölkerung vergleichbar.

In der Patientenpopulation Absicht zu behandeln (Patienten, die mindestens eine Dosis des untersuchten Arzneimittels einnahmen), die anfänglich Insulin und / oder Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Häufigkeit der Entwicklung einer ausgeprägten Hypoglykämie in der Gruppe der Therapie mit Sitagliptin 2,7% in der Placebogruppe - 2,5%. Bei Patienten, die anfangs kein Insulin und / oder Derivat von Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Häufigkeit der Entwicklung einer ausgeprägten Hypoglykämie in der Sitaglipte-Therapiegruppe 1% in der Placebo-Gruppe - 0,7%. Die Inzidenz einer bestätigten Pankreatitis bei Patienten, die eine Sitaglipte-Therapie erhielten, betrug 0,3% in der Placebogruppe - 0,2%. Die Inzidenz von Fällen bestätigter maligner Neoplasmen bei Patienten, die eine Sitaglipte-Therapie erhielten, betrug 3,7% in der Placebogruppe - 4%.

Beobachtungen nach der Straße

Während der Überwachung der Verwendung des Arzneimittels Yanumet nach der Registrierung^® In der Monotherapie und / oder in Kombinationstherapie mit anderen hypoglykämischen Arzneimitteln wurden zusätzliche unerwünschte Reaktionen festgestellt, die Teil davon sind, Long- oder Sitagliptin, das Teil davon ist. Da diese Daten freiwillig aus einer unbestimmten Population bezogen wurden, ist es normalerweise unmöglich, die Häufigkeit und den kausalen Zusammenhang dieser unerwünschten Reaktionen mit der Therapie zuverlässig zu bestimmen. Dazu gehören: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich.h. Anaphylaxie, angioneurotische Schwellung, Hautausschlag, Urtikaria, Hautvaskulitis und pefoliative Hautkrankheiten, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (siehe. "Erlösung" und "Besondere Anweisungen". Überempfindlichkeitsreaktionen), akute Pankreatitis, einschließlich hämorrhagischer und nekrotischer Formen mit und ohne tödlichen Ausgang (siehe. "Besondere Anweisungen" Pankreatitis), Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen (manchmal ist eine Dialyse erforderlich), Infektionen der oberen Atemwege, Nazopharyngitis, Verstopfung, Erbrechen, Kopfschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Gliedmaßen, Rückenschmerzen, Hautjuckreiz, Pemphigoid.

Änderungen der Laborindikatoren

Metformin. In kontrollierten klinischen Studien mit 29 Wochen dauerndem Metphormin nahm die normale Konzentration von Cyanocobalamin (Vitamin B.) ab₁₂) im Blutserum bis zu subnormalen Werten ohne klinische Manifestationen bei ungefähr 7% der Patienten. Eine ähnliche Abnahme ist wahrscheinlich auf eine selektive Verletzung der Vitamin B-Absorption zurückzuführen₁₂ (nämlich die Verletzung der Bildung eines Komplexes mit dem inneren Faktor von Castle, t.n. ein komplexer interner Komplex, der zum Saugen von Vitamin B benötigt wird₁₂), sehr selten begleitet von der Entwicklung einer Anämie und leicht durch die Abschaffung von Metphoremin oder durch die zusätzliche Aufnahme von Vitamin B angepasst₁₂ (cm. "Besondere Anweisungen").

Sitagliptin. Die Häufigkeit von Laborabweichungen in den Behandlungsgruppen mit Sitaglippin und Metformin war vergleichbar mit der Häufigkeit in den Behandlungsgruppen von Placebo und Metformin. In den meisten, aber nicht allen klinischen Studien war ein leichter Anstieg des Leukozytengehalts zu verzeichnen (um etwa 200 / ml im Vergleich zu Placebo betrug der durchschnittliche Gehalt zu Beginn der Behandlung ungefähr 6600 / mc), was auf eine Zunahme der Anzahl von zurückzuführen war Neutrophile. Diese Änderung wird als klinisch nicht signifikant angesehen.

Metformin

Symptome : Es gab Fälle einer Überdosierung von Methformin, einschließlich der Einnahme von Mengen über 50 g (50.000 mg). In ungefähr 10% aller Überdosierungsfälle wurde eine Hypoglykämie beobachtet, ein klarer Kausalzusammenhang mit einer Überdosierung von Methformin wurde jedoch nicht festgestellt. Die Entwicklung einer Lactatacidose wurde in ungefähr 32% aller Fälle einer Metphormin-Überdosierung beobachtet (siehe. "Besondere Anweisungen").

Behandlung: Eine Hämodialyse ist möglich (Metformin wird bei Geschwindigkeiten von bis zu 170 ml / min unter Bedingungen guter Hämodynamik dialisiert), um überschüssiges Meth-Formin beim Patienten zu entfernen, wenn der Verdacht auf eine Überdosierung besteht.

Sitagliptin

Symptome : In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurde eine einmalige Aufnahme von Sitagliptin in einer Dosis von bis zu 800 mg im Allgemeinen gut vertragen. In einer Studie wurden bei der Einnahme von Sithagliptin in einer Dosis von 800 mg minimale Veränderungen (Erhöhung) im QT-Intervall beobachtet, die als klinisch nicht signifikant angesehen wurden (siehe. Die Wirkung auf die Elektrophysiologie des Herzens). Dosen über 800 mg / Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

In klinischen Mehrfachdosisstudien (I-Phasen) von Sitagliptin gab es keine dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen, wenn Sitagliptin 10 Tage lang in einer Dosis von bis zu 600 mg / Tag und Sitagliptin in einer Dosis von bis zu 400 mg eingenommen wurde / Tag für 28 Tage.

Behandlung: Standardempfehlungen sollten befolgt werden, z. B. das Entfernen eines unkomplizierten Arzneimittels aus dem Magen-Darm-Trakt, die Überwachung der Vitalfunktionen einschließlich EKG und gegebenenfalls die Verschreibung einer symptomatischen Therapie.

Sitagliptin ist schlecht dialisiert. Klinischen Studien zufolge wurden ungefähr 13,5% der Dosis während einer 3–4-stündigen Dialysesitzung ausgeschieden. Im Falle eines klinischen Bedarfs kann eine längere Hämodialyse verschrieben werden. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit der Peritonealdialyse von Sitagliptin vor.

Die Droge ist Yanumet^® Long ist eine Kombination aus zwei hypoglykämischen Arzneimitteln - Sitagliptin, dem Inhibitor des DPP-4-Enzyms, und Metphormin, einem Vertreter der Biguanidklasse - mit einem komplementären (komplementären) Wirkmechanismus zur Verbesserung der Glykämiekontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Die Droge ist Yanumet^® Long enthält Metformin mit verlängerter Freisetzung und Sitagliptin.

Metformin. Metformin ist ein hypoglykämisches Werkzeug, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erhöht und die basale und postprandiale Konzentration von Glukose im Blutplasma verringert. Die pharmakologischen Mechanismen von Metphormin unterscheiden sich von denen für orale Hypoglykämika anderer Klassen. Metformin reduziert die Glukosesynthese in der Leber, die Glukoseabsorption im Darm und erhöht die Insulinsensitivität, indem es den peripheren Griff und die Glukoseauslastung verbessert. Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffderivaten verursacht Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus oder bei gesunden Menschen keine Hypoglykämie (mit Ausnahme einiger Umstände siehe. "Besondere Anweisungen") und verursacht kein Hyperinsulinum. Während der Metformin-Behandlung ändert sich die Insulinsekretion nicht, während die Insulinkonzentration auf der Haut und der Tageswert der Insulinkonzentration im Blutplasma normalerweise abnehmen können.

Sitagliptin. Sitagliptin ist in der oralen Verabreichung aktiv, ein starker, hochselektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus. Die pharmakologischen Wirkungen von Arzneimitteln der DPP-4-Inhibitorklasse sind auf die Aktivierung von Inkretinen zurückzuführen. Durch die Hemmung des DPP-4-Enzyms erhöht Sitagliptin die Konzentration von zwei bekannten aktiven Hormonen der Inkretinfamilie: GPP-1 und GIP. Die Inkretine sind Teil des internen physiologischen Systems zur Regulierung von Gomeostasis glukoz. Bei normalen oder erhöhten Blutzuckerkonzentrationen tragen GPP-1 und GIP zu einer Erhöhung der Synthese und Sekretion von Beta-Zellinsulin bei. GPP-1 unterdrückt auch die Sekretion von Glucagon-Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse und reduziert so die Synthese von Glucose in der Leber (Glukoneogenese). Dieser Wirkungsmechanismus unterscheidet sich vom Wirkungsmechanismus von Derivaten von Sulfonylharnstoff, die die Sekretion von Insulin stimulieren, einschließlich.h. und bei niedrigen Blutzuckerkonzentrationen, was nicht nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, sondern auch bei gesunden Menschen zur Entwicklung einer sulfononducierten Hypoglykämie führen kann. Sitagliptin ist ein starker und hochselektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms und hemmt in therapeutischen Konzentrationen nicht die Aktivität verwandter Enzyme DPP-8 oder DPP-9. Sitagliptin unterscheidet sich in der chemischen Struktur und der pharmakologischen Wirkung von Analoga GPP-1, Insulin, Derivaten von Sulfonylharnstoff oder Meglitiniden, Biguaniden, Gammarezeptoragonisten, die durch Peroxyproliferator (PPAR-γ) aktiviert werden, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren und Analoga von Amilin.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, Die orale Verabreichung einer Sitagliptin-Dosis führt zu einer Unterdrückung der Aktivität des DPP-4-Enzyms um 24 Stunden, Dies geht mit einer zwei- bis dreifachen Erhöhung der Konzentration der zirkulierenden aktiven Hormone GPP-1 und GIP einher, ein Anstieg der Konzentrationen von Insulin und C-Peptid im Blutplasma, eine Abnahme der Glucagonkonzentration und der Glukosekonzentration auf nüchternen Magen, sowie eine Abnahme der Amplitude von Schwankungen der Glukosekonzentration nach oralem Druck mit Glucose oder nach dem Essen.

In klinischen Studien der Phase III, Dauer 18 und 24 Wochen, Die Behandlung mit Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg / Tag bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verbesserte die Funktion von Betazellen mit Pankreas signifikant, wie aus den entsprechenden Änderungen mehrerer Marker hervorgeht, wie HOMA-β (Bewertung der Funktionsaktivität der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse) die Haltung des Insulins / Insulins und die Bewertung der Reaktion der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse gemäß den Ergebnissen des glucosotoleranten Tests. Nach klinischen Studien der Phase II war die Wirksamkeit der Blutzuckerkontrolle bei zweimal täglicher Einnahme von Sitagliptin in einer Dosis von 50 mg vergleichbar mit der Wirksamkeit bei der Einnahme von Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg 1 Mal pro Tag.

In einer randomisierten placebokontrollierten zweizehntägigen Kreuzstudie mit zwei Perioden und erwachsenen gesunden Probanden wurde die Wirkung einer Kombination aus Sitagliptin und Metphormin im Vergleich zur Monotherapie mit Sitaglippin oder Monotherapie mit Metformin oder Placebo auf die Veränderung des Plasmas untersucht Konzentrationen von aktivem und Gesamthormon GPP-1 und Glucose nach dem Essen. Der gewichtete Durchschnittswert der zunehmenden Konzentration des aktiven Hormons GPP-1 innerhalb von 4 Stunden nach dem Essen stieg nach Einnahme von nur Sitagliptin oder nur Methformin im Vergleich zu Placebo um etwa das Zweifache. Die gleichzeitige Anwendung von Sitagliptin und Metphormin fasste die Wirkung mit einem etwa 4-fachen Anstieg der Konzentration des aktiven Hormons GPP-1 im Vergleich zu Placebo zusammen. Die Einnahme von nur Sitagliptin ging mit einem Anstieg der Konzentration nur des aktiven Hormons GPP-1 aufgrund der Hemmung des DPP-4-Enzyms einher, während die Einnahme von nur Metphormin mit einem symmetrischen Anstieg der Konzentration des aktiven und Gesamthormons GPP einherging. 1. Die erhaltenen Daten entsprechen verschiedenen Wirkmechanismen von Sitagliptin und Metphormin, die für die Erhöhung der Konzentration des aktiven Hormons GPP-1 verantwortlich sind. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten auch, dass Sitagliptin, nicht Metformin, die Konzentration des aktiven Hormons ISU erhöht

In Studien mit gesunden Probanden ging die Einnahme von Sitagliptin nicht mit einer Abnahme der Blutzuckerkonzentration einher und verursachte keine Hypoglykämie. Dies legt nahe, dass die insulinotropen und glucagonunterdrückenden Wirkungen des Arzneimittels glukoseabhängig sind.

Einfluss auf den Blutdruck. Bei einer randomisierten placebokontrollierten Kreuzverhöruntersuchung mit Patienten mit arterieller Hypertonie wurde die gleichzeitige Anwendung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln (ein oder mehrere der folgenden: APF, ARA II, BKK, Beta-Adrenoblockator, Diuretika) mit Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen von Patienten. In dieser Patientenkategorie zeigte Sitagliptin eine leichte hypotitive Wirkung: Bei einer Dosis von 100 mg / Tag reduzierte Sitagliptin den durchschnittlichen täglichen ambulanten Wert des cAD um ungefähr 2 mm Mund. im Vergleich zur Placebogruppe. Ähnliche Veränderungen wurden bei Patienten mit normalem Blutdruck nicht beobachtet.

Die Wirkung auf die Elektrophysiologie des Herzens. Bei einer randomisierten placebokontrollierten Kreuzverhör nahmen gesunde Probanden Sitagliptin einmal in einer Dosis von 100, 800 mg (8-fache der empfohlenen Dosis) und Placebo ein. Nach Einnahme der empfohlenen Dosis (100 mg) hatte das Arzneimittel zu keinem Zeitpunkt seines C einen Einfluss auf die Dauer des QTc-Intervalls_max im Plasma oder zu anderen Zeitpunkten während der gesamten Studie. Nach Einnahme von 800 mg betrug der maximale Anstieg der Platsebo-angepassten durchschnittlichen Änderung der Dauer des QTc-Intervalls nach 3 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels im Vergleich zum Anfangswert 8 ms. Ein ähnlicher leichter Anstieg wurde als klinisch unbedeutend eingestuft. Nach Einnahme von 800 mg ist der Wert von C_max Sitagliptina in einem Blutplasma war nach Einnahme einer Dosis von 100 mg ungefähr elfmal höher als der entsprechende Wert.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wurden bei Verwendung von Sitagliptin in einer Dosis von 100 oder 200 mg / Tag keine signifikanten Änderungen der Dauer des QT-Intervalls festgestellt (basierend auf EKG-Studien, die zum Zeitpunkt des erwarteten C erhalten wurden)_max Sitagliptina in einem Blutplasma).

Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что комбинированный препарат Янумет^® Лонг (метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиптин) в дозировках 500 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках. Также была продемонстрирована биоэквивалентность между приемом 2 табл. препарата Янумет^® Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и 1 табл. препарата Янумет^® Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг.

В перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев значения AUC и C_max в плазме крови ситаглиптина и значения AUC метформина после приема 1 табл. исследуемого образца препарата Янумет^® Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и после приема 1 табл. исследуемого образца препарата Янумет^® в дозировке 500 мг + 50 мг были схожи. После приема 1 табл. препарата Янумет^® Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг среднее значение C_max метформина снижалось на 30%, а значение медианы T_max увеличивалось на 4 ч по сравнению с соответствующими значениями после приема 1 табл. препарата Янумет^® в дозировке 500 мг + 50 мг, что согласуется с ожидаемым механизмом пролонгированного (замедленного) высвобождения метформина, характерного для препарата Янумет^® Лонг.

При приеме здоровыми взрослыми добровольцами 2 табл. препарата Янумет^® Лонг в дозировке 1000 мг + 50 мг 1 раз в сутки в вечернее время с пищей в течение 7 дней C_ss ситаглиптина и метформина в крови достигалась на 4-й и 5-й дни соответственно. Значение медианы T_max ситаглиптина и метформина в равновесном состоянии после приема составило около 3 и 8 ч соответственно, в то время как значение медианы T_max ситаглиптина и метформина после приема 1 табл. препарата Янумет^® составило 3 и 3,5 ч соответственно.

Всасывание

После приема препарата Янумет^® Лонг одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC ситаглиптина не изменилось. Среднее значение C_max снизилось на 17%, хотя значение медианы T_max не изменилось по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак. После приема препарата Янумет^® Лонг с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC метформина увеличилось на 62%, значение C_max метформина снизилось на 9%, а значение медианы T_max метформина увеличилось на 2 ч по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак.

Метформин. Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет приблизительно 50–60%. Результаты исследований однократного перорального приема метформина в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг свидетельствуют об отсутствии дозопропорциональности при увеличении дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, а не ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением среднего значения C_max примерно на 40%, снижением значения AUC на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении T_max после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями этих параметров после приема аналогичной дозы метформина натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Прием монопрепарата метформина с замедленным высвобождением одновременно с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличивал системную экспозицию метформина (измерено по значению AUC) примерно на 38 и 73% соответственно по сравнению с соответствующим значением данного параметра при приеме препарата натощак. Прием любой пищи, независимо от содержания в ней жира, увеличивал значение T_max метформина примерно на 3 ч, в то время как значение C_max не менялось.

Ситаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Распределение

Метформин. Кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем (654±358) л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые более чем на 90% связываются с белками плазмы. Показатель проникновения метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени.

При применении таблеток метформина в рекомендуемых дозах и режимах плазменные концентрации C_ss (обычно <1 мкг/мл) достигаются приблизительно в течение 24–48 ч. По данным контролируемых клинических исследований, плазменные C_max метформина не превышали 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз препарата.

Ситаглиптин. Средний V_ss после однократного в/в введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метаболизм

Метформин. Проведенные исследования с однократным в/в введением метформина здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (в организме у людей метаболиты не были выявлены) и не выделяется с желчью через кишечник.

Ситаглиптин. Приблизительно 79% ситаглиптина в основном выводится в неизмененном виде почками; метаболическая трансформация препарата минимальна. После приема ¹⁴С меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% принятой радиоактивной дозы выводилось в виде метаболитов ситаглиптина. Были определены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не влияющие на ингибирующую активность ситаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы крови. В исследованиях in vitro было показано, что основным изоферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент CYP3A4 при некотором участии изофермента CYP2C8.

Выведение

Метформин. Почечный клиренс метформина превышает Cl креатинина приблизительно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь выведения метформина. После перорального приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом значение T_1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 ч. T_1/2 из цельной крови составляет около 17,6 ч, что предположительно свидетельствует о возможном участии эритроцитарной массы в качестве компартмента распределения.

Ситаглиптин. После приема внутрь ¹⁴С меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами приблизительно 100% принятой радиоактивной дозы выводилось в течение 1 нед, через кишечник — 13% и почками — 87% . Кажущийся конечный T_1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составил около 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции с помощью механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов типа 3 человека (hOAT-3), участвующего в процессе выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом для P-gp, который также может быть вовлечен в почечную экскрецию ситаглиптина, однако ингибитор P-gp циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина.

Отдельные группы пациентов

Сахарный диабет типа 2

Метформин. При нормальной функции почек после приема однократных и многократных доз метформина фармакокинетические параметры у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и здоровых добровольцев одинаковы, накопления метформина при приеме рекомендуемых терапевтических доз не происходит.

Ситаглиптин. Фармакокинетические параметры ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в основном схожи с таковыми у здоровых добровольцев.

Почечная недостаточность

Препарат Янумет^® Лонг не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек (определялась по Cl креатинина) T_1/2 препарата из плазмы и цельной крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению Cl креатинина.

Ситаглиптин. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности наблюдалось приблизительно 2-кратное увеличение значения AUC ситаглиптина в плазме крови, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было приблизительно 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Метформин. Не проводились исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью.

Ситаглиптин. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и C_max ситаглиптина после однократного приема в дозе 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 и 13% соответственно по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. Данные различия не считаются клинически значимыми.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако поскольку ситаглиптин преимущественно выводится почками, не ожидается влияния печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику ситаглиптина.

Половая принадлежность

Метформин. Фармакокинетические параметры метформина существенно не различались у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 при анализе с разделением по половой принадлежности. Также, по данным контролируемых клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом типа 2, гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Ситаглиптин. По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Пожилой возраст

Метформин. Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у пожилых здоровых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина снижается, T_1/2 увеличивается, а значение C_max увеличивается по сравнению со значениями, полученными у молодых здоровых добровольцев. Из этих данных следует, что изменения параметров фармакокинетики метформина, связанные с возрастом пациентов, прежде всего обусловлены изменением выделительной функции почек.

Лечение препаратом Янумет^® Лонг не следует назначать пациентам старше 80 лет, за исключением тех случаев, при которых оценка Cl креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. «Особые указания»).

Ситаглиптин. По данным популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина в плазме крови у пожилых пациентов (65–80 лет) была приблизительно на 19% выше, чем у более молодых.

Дети

Исследования препарата Янумет^® Лонг у детей не проводились.

Расовая принадлежность

Метформин. Не проводилось исследований по изучению влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина. По данным контролируемых клинических исследований метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и представителей латиноамериканских стран с сахарным диабетом типа 2 гипогликемическое действие метформина было схожим.

Ситаглиптин. По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, включающих представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп, расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

ИМТ

Ситаглиптин. По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

• Hypoglykämik zur oralen Anwendung kombiniert (Deptidilpeptidase-4-Inhibitor + Biguanid) [Hypoglykämisches Synthetikum und andere Mittel in Kombinationen]

Metformin und Sitagliptin

Die gleichzeitige Mehrfachaufnahme von Metphormin (1000 mg 2-mal täglich) und Sitagliptina (50 mg 2-mal täglich) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ging nicht mit signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sitagliptin oder Metphormin einher.

Studien zur Wirkung der Wechselwirkung zwischen den Arzneimitteln auf die pharmakokinetischen Parameter des Arzneimittels Yanumet^® Es wurde lange nicht durchgeführt, aber es gibt eine ausreichende Anzahl solcher Studien für jede der Komponenten des Arzneimittels, Sitagliptin und Metformin.

Metformin

Glybenclamid. In der Untersuchung der Wechselwirkung zwischen den Arzneimitteln bei Einzeldosen von Metphormin und Glybenclamid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus gab es keine Änderungen der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter von Metphormin. Abnahme der AUC und C_max Glybenclamid war sehr variabel. Unzureichende Informationen (einmalige Aufnahme) und das Nichtübereinstimmung der Glybenclamidkonzentration in den beobachteten pharmakodynamischen Effekten stellen die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung in Frage.

Fourosemid. In einer Studie zur Wechselwirkung zwischen den Arzneimitteln bei der Einnahme von Einzeldosen von Metphormin und Furosemid bei gesunden Probanden wurden Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter beider Arzneimittel beobachtet. Furosemid erhöhte den Wert von C_max Metformin in Plasma und Vollblut um 22%, der AUC-Wert von Metphormin im Vollblut um 15% ohne signifikante Änderung der renalen Clearance von Methformin. Gleichzeitig wird Metphormin- und Furosemidwerte C eingenommen_max und AUC-Furosemid nahmen um 31 bzw. 12% ab, verglichen mit nur Furosemid und T_1/2 um 32% verringert, ohne dass sich die renale Clearance von Furosemid signifikant änderte. Es gibt keine Informationen über die Wechselwirkung zwischen den Arzneimitteln von Methformin und Furosemid bei längerer gleichzeitiger Anwendung.

Nifedipin. Eine Studie über die Wechselwirkung von Nifedipin und Metphormin zwischen den Arzneimitteln bei der Sammlung von Einzeldosen unter Beteiligung gesunder Freiwilliger ergab einen Anstieg der Werte von C_max und AUC Meth Formin im Plasma um 20 bzw. 9% sowie eine Erhöhung der von den Nieren emittierten Metphorminmenge. Werte T_max und T_1/2 Metformin hat sich nicht geändert. Nifedipin erhöht die Meth-Formidierung. Die Wirkung von Metphormin auf die Pharmakokinetik von Nifedipin ist minimal.

Kationenvorbereitungen. Kationenvorbereitungen (einschließlich.h. Amylorid, Digoxin, Morphin, Promintid, Chinidin, Ranitidin, Triamterin, Trimethoprim oder Vancomycin), die durch Kanalsekretion unterschieden werden, können theoretisch mit Metformin interagieren, da sie über ein gemeinsames Nierenkanal-Transportsystem abgeleitet werden. Eine ähnliche Wechselwirkung zwischen Metformin und Cimethidin wurde bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von Metphormin und Cimethidin bei gesunden Probanden bei der Untersuchung der Wechselwirkung bei der Einnahme von Einzel- und Mehrfachdosen beobachtet, bei denen die Werte von C_max und AUC Meth Formin im Plasma und im Vollblut stiegen um 60 bzw. 40%. In einer Studie über Einzeldosen von T_1/2 Metformin hat sich nicht geändert. Metformin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cimethidin. Und obwohl diese Wechselwirkungen zwischen den Arzneimitteln von theoretischer Bedeutung sind (mit Ausnahme von Cimetidin), wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten und eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels Yanumet empfohlen^® Lange und / oder die oben genannten kationischen Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Anwendung von den proximalen Abteilungen von Nierentubuli ausgeschieden werden.

Andere. Einige Medikamente haben ein hyperglykämisches Potenzial und können die Blutzuckerkontrolle verringern. Dazu gehören Thiazid und andere Diuretika, SCS, Phenothiazine, Schilddrüsenpräparate, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Yellomimetika, BKK und Isoniazid. Bei der Verschreibung der aufgeführten Medikamente an einen Patienten, der eine Therapie mit dem Medikament Yanumet erhält^® Eine lange und sorgfältige Überwachung der glykämischen Kontrollparameter wird empfohlen.

In Studien zur Wechselwirkung mit gesunden Probanden wurden bei der Einnahme von Einzeldosen von Metphormin und Propranololol oder Metformin und Ibuprofen die pharmakokinetischen Parameter dieser Arzneimittel nicht geändert.

Metformin ist leicht mit Plasmaproteinen assoziiert, daher sind Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln von Metphormin mit Arzneimitteln, die aktiv mit Plasmaproteinen assoziiert sind (Salicylamate, Sulfonylamide, Chloramphenicol und Probenecide), im Vergleich zu Derivaten von Sulfonylharnstoff, die auch aktiv mit Plasmaproteinen assoziiert sind, unwahrscheinlich.

Sitagliptin

Laut einer Studie zur Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln hatte Sitagliptin keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Metformin, Rosyglitazon, Glybenklamid, Simvastatin, Warfarin, orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten kann angenommen werden, dass Sitagliptin die Isopheren CYP3A4, CYP2C8 oder CYP2C9 nicht hemmt. Daten in vitro darauf hinweisen, dass Sitagliptin auch die Isophenien CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 oder CYP2 nicht unterdrücktB6 und induziert nicht die Isopurment von SYP3A4.

Nach einer beliebten pharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus hatte die gleichzeitige Therapie keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. In der Studie wurden eine Reihe von Arzneimitteln bewertet, die am häufigsten von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet werden, darunter.h. Hypocholesterinämika (einschließlich.h. Statina, Fibrate, Azetimib), Antiagreganten (einschließlich h. Clopidogrilled), hypotensitive Medikamente (einschließlich.h. APF, ARA II-Inhibitoren, Beta-Adrenoblockatoren, BKK, Hydrochlorotizid), Analgetika und NPVP (einschließlich h. Naproxen, Diclofenac, Zieloxid), Antidepressiva (einschließlich h. Bupropion, Fluoxetin, Sertralin), Antihistaminika (einschließlich h. Cetirizin), Protonenpumpenhemmer (einschließlich h. Omprazol, Lansoprazol) und Medikamente zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (einschließlich h. Sildenafil).

Der Wert der AUC (um 11%) sowie der Wert des durchschnittlichen C stiegen leicht an_max (um 18%) Digoxin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sitagliptin. Dieser Anstieg wurde als klinisch nicht signifikant angesehen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin und Sitagliptin wird eine Patientenüberwachung empfohlen.

Ein Anstieg von AUC und C wurde festgestellt_max Sitagliptina um etwa 29 bzw. 68% mit einer einmaligen Aufnahme von Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg und Cyclosporin (P-gp-starker Inhibitor) in einer Dosis von 600 mg. Die angegebenen Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sitagliptin wurden als klinisch nicht signifikant angesehen.