Ristfor

Eine Studie mit gesunden Freiwilligen zeigte, dass das kombinierte Medikament Yanumet ist^® Lang (Metformin mit verlängerter Freisetzung und Sitagliptin) in Dosierungen von 500 mg + 50 mg und 1000 mg + 100 mg bioäquivalent zu einer Kombination von Synoptin und Metforminmonopre mit verlängerter Freisetzung in den entsprechenden Dosierungen. Es wurde auch eine Bioäquivalenz zwischen der Einnahme von 2 Tabletten nachgewiesen. die Droge Yanumet^® Lange Dosierung 500 mg + 50 mg und 1 Tabelle. die Droge Yanumet^® Lange Dosierung 1000 mg + 100 mg.

In einer Kreuzstudie mit gesunden Freiwilligen wurden die Werte von AUC und C_max in einem Blutplasma von Sitagliptin- und AUC-Meth-Formin-Werten nach Einnahme von 1 Tablette. die untersuchte Probe des Arzneimittels Yanumet^® Lange Dosierung 500 mg + 50 mg und nach Einnahme von 1 Tablette. die untersuchte Probe des Arzneimittels Yanumet^® in der Dosierung von 500 mg + 50 mg waren ähnlich. Nach 1 Tisch nehmen. die Droge Yanumet^® Lange Dosierung 500 mg + 50 mg Durchschnittswert C_max Metphormin nahm um 30% und der Medianwert T ab_max erhöht um 4 Stunden im Vergleich zu den entsprechenden Werten nach 1 Tabelle. die Droge Yanumet^® in einer Dosierung von 500 mg + 50 mg, was mit dem erwarteten Mechanismus einer verlängerten (langsamen) Freisetzung von Meth-Formin übereinstimmt, der für das Medikament Yanumet charakteristisch ist^® Lang.

Bei der Einnahme gesunder erwachsener Freiwilliger 2 Tabletten. die Droge Yanumet^® Lange Dosierung 1000 mg + 50 mg 1 Mal pro Tag abends mit Nahrung für 7 Tage C_ss Sitagliptina und Metphormin im Blut wurden am 4. bzw. 5. Tag erreicht. Der Wert des Medians T_max Sitagliptina und Metphormin im Gleichgewicht nach der Einnahme betrugen etwa 3 bzw. 8 Stunden, während der Wert des Medians T_max Sitagliptina und Metphormina nach Einnahme von 1 Tablette. die Droge Yanumet^® betrug 3 bzw. 3,5 Stunden.

Saugen

Nach der Einnahme der Droge Yanumet^® Lange gleichzeitig mit einem fettreichen Frühstück hat sich der AUC-Sitagliptinwert nicht geändert. Der Durchschnittswert von C_max um 17% verringert, obwohl der Wert des Medians T_max hat sich im Vergleich zu ähnlichen Parametern bei der Einnahme des Arzneimittels auf leeren Magen nicht geändert. Nach der Einnahme der Droge Yanumet^® Lang mit fettreichem Frühstück stieg AUC Meth Formin um 62%, C_max Metformin nahm um 9% und Median T ab_max Metformin stieg im Vergleich zu ähnlichen Parametern bei der Einnahme des Arzneimittels auf leeren Magen um 2 Stunden.

Metformin. Die absolute Bioverfügbarkeit von Metformin bei Einnahme eines leeren Magens in einer Dosis von 500 mg beträgt ungefähr 50–60%. Die Ergebnisse von Studien zur oralen Einzeldosis von Methformin in Dosen von 500 bis 1500 mg und von 850 bis 2550 mg zeigen einen Mangel an Unverhältnismäßigkeit bei einer Dosiserhöhung, was eher auf eine verringerte Absorption als auf eine beschleunigte Ausscheidung zurückzuführen ist. Die gleichzeitige Einnahme des Arzneimittels mit Nahrungsmitteln verringert die Geschwindigkeit und Menge des absorbierten Metphormins, was durch eine Abnahme des Durchschnittswerts von C bestätigt wird_max um etwa 40% eine Abnahme des AUC-Wertes um 25% sowie eine Verzögerung von 35 Minuten bei der Erreichung von T_max nach einmaliger Aufnahme von Metphormin in einer Dosis von 850 mg gleichzeitig mit der Nahrung im Vergleich zu den Werten dieser Parameter nach Einnahme einer ähnlichen Dosis Metphormin auf leeren Magen. Die klinische Bedeutung der Reduzierung der Werte pharmakokinetischer Parameter wurde nicht festgestellt.

Die Einnahme eines Metphoremin-Monopreparats mit einer langsamen Freisetzung gleichzeitig mit Lebensmitteln mit niedrigem Fettgehalt und hohem Fettgehalt erhöhte die Systemexposition von Metphormin (gemessen nach AUC-Wert) um etwa 38 und 73%, beziehungsweise, verglichen mit dem entsprechenden Wert dieses Parameters bei der Einnahme des Arzneimittels auf leeren Magen. Die Einnahme von Lebensmitteln, unabhängig vom Fettgehalt, erhöhte den Wert von T_max Metformin nach etwa 3 Stunden, während der Wert von C_max hat sich nicht geändert.

Sitagliptin. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sithagliptin beträgt etwa 87%. Die gleichzeitige Einnahme von Sitagliptin mit fetthaltigen Lebensmitteln hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Verteilung

Metformin. Scheint V_d Metformin nach einmaliger Einnahme in einer Dosis von 850 mg gemittelt (654 ± 358) l. Metformin bindet nur sehr leicht an Blutplasmaproteine, im Gegensatz zu Derivaten von Sulfonylharnstoff, die zu mehr als 90% mit Plasmaproteinen assoziiert sind. Die Penetrationsrate von Metphormin in roten Blutkörperchen hängt wahrscheinlich von der Zeit ab.

Bei Verwendung von Metphormin-Tabletten in empfohlenen Dosen und Modi Plasmakonzentrationen C_ss (normalerweise <1 µg / ml) werden ungefähr 24–48 Stunden erreicht. Nach kontrollierten klinischen Studien Plasma C_max Metphormin überschritt 5 µg / ml auch nach Einnahme maximaler Dosen des Arzneimittels nicht.

Sitagliptin. Mitte V_ss Nach einem einmaligen c / bei der Einführung von Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg hatten gesunde Probanden ungefähr 198 Liter. Der Anteil des mit Proteinen assoziierten einziehbaren Sitagliptinplasmas ist relativ gering (38%).

Stoffwechsel

Metformin. Studien mit dem Ein- / Ein- / Einführ von Metphormin bei gesunden Probanden zeigten, dass Metformin unverändert von den Nieren abgezogen wird, keinem Leberstoffwechsel ausgesetzt ist (Metabolit wurde beim Menschen nicht nachgewiesen) und nicht mit Galle durch den Darm ausgeschieden wird .

Sitagliptin. Ungefähr 79% des Sitagliptins werden hauptsächlich unverändert von den Nieren produziert; Die metabolische Transformation des Arzneimittels ist minimal. Nach der Aufnahme ¹⁴Von beschriftetem Sitagliptin im Inneren wurden ungefähr 16% der akzeptierten radioaktiven Dosis in Form von Sitagliptin-Metaboliten abgeleitet. Es wurden Spurenkonzentrationen von 6 Metaboliten von Sitagliptin bestimmt, die die Hemmaktivität von Sitagliptin in Bezug auf DPP-4-Blutplasma nicht beeinflussten. In der Forschung in vitro Es wurde gezeigt, dass die Hauptisoporämie, die für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin verantwortlich ist, die CYP3A4-Isopurment unter Beteiligung des CYP2C8-Isopurs ist.

Die Schlussfolgerung

Metformin. Die renale Clearance von Methformin übersteigt Cl-Kreatinin etwa 3,5-mal, was auf die Kanalsekretion als Hauptpfad von Metaphormin hinweist. Nach oraler Verabreichung von Metphormin werden in den ersten 24 Stunden etwa 90% des gesaugten Arzneimittels von den Nieren ausgeschieden, mit einem Wert von T_1/2 des Blutplasmas beträgt ca. 6,2 Stunden. T_1/2 Vollblut beträgt ungefähr 17,6 Stunden, was vermutlich auf die mögliche Beteiligung der Masse der roten Blutkörperchen als Verteilungspakt hinweist.

Sitagliptin. Nach dem Einnehmen ¹⁴Etwa 100% der akzeptierten radioaktiven Dosis wurden von gesunden Probanden 1 Woche lang von markierten Sitagliptin, 13% über den Darm und 87% über die Nieren ausgeschieden . Das scheinbare endliche T_1/2 Bei oraler Einnahme in einer Dosis von 100 mg betrug die renale Clearance etwa 12,4 Stunden - etwa 350 ml / min.

Die Entfernung von Sithagliptin erfolgt hauptsächlich durch renale Ausscheidung unter Verwendung des Mechanismus der aktiven Kanalsekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für einen Förderer von organischen Anionen vom Typ 3 (hOAT-3), der an der Entfernung von Pitagliptin durch die Nieren beteiligt ist. Die klinische Bedeutung der Beteiligung von HOAT-3 am Transport von Sitagliptin wurde nicht nachgewiesen. Sitagliptin ist auch ein Substrat für P-gp, das auch an der renalen Ausscheidung von Sitagliptin beteiligt sein kann, aber der P-gp-Cyclosporin-Inhibitor reduziert die Nierenzylle von Sitagliptin nicht.

Separate Patientengruppen

Typ-2-Diabetes mellitus

Metformin. Bei normaler Nierenfunktion nach Einnahme von Einzel- und Mehrfachdosen von Methphormin sind die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und gesunden Probanden gleich, die Akkumulation von Metphormin bei der Einnahme empfohlener therapeutischer Dosen tritt nicht auf.

Sitagliptin. Die pharmazeutischen Parameter von Sithagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes sind meist ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Nierenversagen

Die Droge ist Yanumet^® Patienten mit Nierenversagen sollten nicht lange behandelt werden (siehe. "Indikationen").

Metformin. Bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion (bestimmt durch Cl-Kreatinin) T_1/2 Die Herstellung von Plasma und Vollblut wird verlängert, und die renale Clearance nimmt proportional zur Abnahme von Cl-Kreatinin ab.

Sitagliptin. Bei Patienten mit durchschnittlichem Nierenversagen, Es wurde ein ungefähr zweifacher Anstieg des AUC-Werts von Sithagliptin im Blutplasma beobachtet, und bei Patienten mit schweren und terminalen Stadien (in der Hämodialyse) Der Anstieg des AUC-Wertes war im Vergleich zu den Kontrollwerten gesunder Freiwilliger ungefähr vierfach.

Pädiatrisches Versagen

Metformin. Es wurden keine Studien zu den pharmakokinetischen Parametern von Metphormin bei Patienten mit Leberversagen durchgeführt.

Sitagliptin. Bei Patienten mit einem durchschnittlichen Leberversagen (7–9 Punkte auf der Child Pew-Skala) sind die Durchschnittswerte AUC und C_max Sitagliptina steigt nach einer Einzeldosis von 100 mg im Vergleich zu den Kontrollwerten gesunder Probanden um ungefähr 21 bzw. 13%. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht signifikant angesehen.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Sithagliptin bei Patienten mit schwerem Leberversagen vor (mehr als 9 Punkte auf der Child-Pew-Skala). Da Sitagliptin jedoch überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, ist die schwerwiegende Auswirkung einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin nicht zu erwarten.

Geschlecht

Metformin. Die pharmazeutischen Parameter von Metformin unterschieden sich bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Analyse mit Trennung nach Geschlecht nicht signifikant. Laut kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die hypoglykämische Wirkung von Metphormin bei Männern und Frauen vergleichbar.

Sitagliptin. Nach der zusammengesetzten und populären Analyse pharmakokinetischer Parameter, die in klinischen Studien der Phasen I und II erhalten wurde, hatte das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Sitagliptin.

Älteres Alter

Metformin. Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metphormin bei älteren gesunden Probanden legen nahe, dass die Gesamtplasma-Clearance von Metphormina verringert ist, T_1/2 erhöht sich und der Wert von C_max steigt im Vergleich zu Werten junger gesunder Freiwilliger. Aus diesen Daten folgt, dass Änderungen der Parameter der Pharmakokinetik von Metphormin, die mit dem Alter der Patienten verbunden sind, hauptsächlich auf eine Änderung der Ausscheidungsfunktion der Nieren zurückzuführen sind.

Behandlung mit dem Medikament Yanumet^® Patienten über 80 Jahre sollten nicht lange Zeit zugewiesen werden, es sei denn, die Cl-Kreatinin-Bewertung zeigt an, dass die Nierenfunktion nicht verringert ist (siehe. "Besondere Anweisungen").

Sitagliptin. Nach der populären Analyse pharmakokinetischer Parameter, die in klinischen Studien zu Phase I und II erhalten wurde, hatte das Alter der Patienten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Sitagliptin. Die Sitagliptinkonzentration im Blutplasma bei älteren Patienten (65–80 Jahre) war ungefähr 19% höher als bei jüngeren.

Kinder

Forschung zum Medikament Yanumet^® Lange in Kindern wurden nicht gehalten.

Rassenzugehörigkeit

Metformin. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen der Rasse auf die pharmakokinetischen Parameter von Metphormin durchgeführt. Nach kontrollierten klinischen Studien mit Metphormin hatten Vertreter des Kaukasus, der Negroid-Rassen und Vertreter lateinamerikanischer Länder mit Typ-2-Diabetes mellitus eine hypoglykämische Wirkung von Methformin ähnlich.

Sitagliptin. Nach der zusammengesetzten und populären Analyse pharmakokinetischer Parameter, die in klinischen Studien der Phasen I und II erhalten wurden, einschließlich Vertreter des Kaukasiers, Negroid- und Mongoloid-Rennen, Vertreter lateinamerikanischer Länder und anderer ethnischer und rassischer Gruppen, Die Rassenzugehörigkeit hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Sitagliptin.

BMI

Sitagliptin. Nach der zusammengesetzten und populären Analyse pharmakokinetischer Parameter, die in klinischen Studien der Phasen I und II erhalten wurden, hatte der BMI keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Sitagliptin.