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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 17.03.2022
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Гликамби ist eine Kombination aus Empagliflozin und Linagliptin, die als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt wird, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern, wenn eine Behandlung mit Empagliflozin und Linagliptin angemessen ist.
Empagliflozin soll das Risiko eines kardiovaskulären Todes bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung verringern. Die Wirksamkeit von Гликамби bei der Verringerung des Risikos eines kardiovaskulären Todes bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Nutzungsbeschränkungen
Гликамби wird nicht für Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose empfohlen.
Гликамби wurde bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis besteht, wenn Гликамби angewendet wird.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis von Гликамби beträgt 10 mg Empagliflozin / 5 mg Linagliptin einmal täglich morgens, eingenommen mit oder ohne Nahrung. Bei Patienten, die Гликамби tolerieren, kann die Dosis einmal täglich auf 25 mg Empagliflozin / 5 mg Linagliptin erhöht werden.
Bei Patienten mit Volumenmangel wird empfohlen, diesen Zustand vor Beginn von Гликамби zu korrigieren.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Гликамби bei Patienten, die zuvor mit anderen oralen Antihyperglykämika behandelt und auf Гликамби umgestellt wurden, speziell untersucht wurden. Jede Änderung der Therapie von Typ-2-Diabetes sollte mit Sorgfalt und angemessener Überwachung erfolgen, da Änderungen der Blutzuckerkontrolle auftreten können.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Beurteilung der Nierenfunktion wird vor Beginn von Гликамби und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen.
Гликамби sollte nicht bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 45 ml / min / 1,73 m eingeleitet werden2
Bei Patienten mit einem eGFR von mindestens 45 ml / min / 1,73 m ist keine Dosisanpassung erforderlich2
Гликамби sollte eingestellt werden, wenn eGFR dauerhaft weniger als 45 ml / min / 1,73 m beträgt2.
Гликамби ist bei Patienten mit: kontraindiziert
- Schwere Nierenfunktionsstörung, Nierenerkrankung im Endstadium oder Dialyse.
- Eine Vorgeschichte schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen auf Empagliflozin, Linagliptin oder einen der Hilfsstoffe in Гликамби wie Anaphylaxie, Angioödem, pefoliative Hautzustände, Urtikaria oder bronchiale Hyperreaktivität.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Pankreatitis
Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis, bei Patienten, die Linagliptin einnahmen. Beachten Sie mögliche Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis. Bei Verdacht auf Pankreatitis Гликамби unverzüglich absetzen und eine angemessene Behandlung einleiten. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis besteht, wenn Гликамби angewendet wird.
Herzinsuffizienz
In Studien mit kardiovaskulären Ergebnissen für zwei andere Mitglieder der DPP-4-Inhibitorklasse wurde ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren und Herzinsuffizienz beobachtet. In diesen Studien wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht.
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von Гликамби vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit einem Risiko für Herzinsuffizienz, z. B. Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzinsuffizienz und einer Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen, und beobachten Sie diese Patienten während der Therapie auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz. Informieren Sie die Patienten über die charakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz und melden Sie solche Symptome sofort. Wenn sich Herzinsuffizienz entwickelt, bewerten und verwalten Sie diese gemäß den aktuellen Pflegestandards und erwägen Sie, Гликамби abzubrechen.
Hypotonie
Empagliflozin verursacht eine intravaskuläre Volumenkontraktion. Eine symptomatische Hypotonie kann nach Einleitung von Empagliflozin auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Menschen, bei Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck und bei Patienten mit Diuretika. Bewerten Sie vor dem Einleiten von Гликамби die Volumenkontraktion und den korrekten Volumenstatus, falls angegeben. Überwachen Sie nach Beginn der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie und verstärken Sie die Überwachung in klinischen Situationen, in denen eine Volumenkontraktion erwartet wird.
Ketoazidose
Berichte über Ketoazidose, eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung, die einen dringenden Krankenhausaufenthalt erfordert, wurden bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus identifiziert, die Natriumglucose-Co-Transporter-2-Hemmer (SGLT2), einschließlich Empagliflozin, erhalten. Bei Patienten, die Empagliflozin einnahmen, wurde über tödliche Fälle von Ketoazidose berichtet. Гликамби ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus indiziert.
Patienten, die mit Гликамби behandelt wurden und Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einer schweren metabolischen Azidose aufweisen, sollten unabhängig von der Darstellung des Blutzuckerspiegels auf Ketoazidose untersucht werden, als Ketoazidose im Zusammenhang mit Гликамби kann auch dann vorhanden sein, wenn der Blutzuckerspiegel weniger als 250 mg / dl beträgt. Bei Verdacht auf Ketoazidose, Гликамби sollte eingestellt werden, Patient sollte bewertet werden, und eine sofortige Behandlung sollte eingeleitet werden. Die Behandlung von Ketoazidose kann einen Ersatz von Insulin, Flüssigkeit und Kohlenhydraten erfordern.
In vielen Postmarketing-Berichten und insbesondere bei Patienten mit Typ-1-Diabetes wurde das Vorhandensein von Ketoazidose nicht sofort erkannt und die Einrichtung der Behandlung verzögert, da die Blutzuckerspiegel unter denen lagen, die typischerweise für diabetische Ketoazidose erwartet wurden (oft weniger als 250 mg / dL). Anzeichen und Symptome bei der Präsentation stimmten mit Dehydration und schwerer metabolischer Azidose überein und umfassten Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, generalisiertes Unwohlsein und Atemnot. In einigen, aber nicht allen Fällen prädisponierte Faktoren wie Insulindosisreduktion, akute fieberhafte Erkrankung, verringerte Kalorienaufnahme aufgrund von Krankheit oder Operation, Pankreasstörungen, die auf Insulinmangel hinweisen (z.Typ-1-Diabetes, Pankreatitis in der Vorgeschichte oder Pankreasoperation) und Alkoholmissbrauch wurden identifiziert.
Berücksichtigen Sie vor dem Einleiten von Гликамби Faktoren in der Patientenanamnese, die für Ketoazidose prädisponieren können, einschließlich Pankreasinsulinmangel aus irgendeinem Grund, Kalorieneinschränkung und Alkoholmissbrauch. Bei Patienten, die mit Гликамби behandelt wurden, sollten Sie die Überwachung auf Ketoazidose in Betracht ziehen und Гликамби vorübergehend in klinischen Situationen absetzen, von denen bekannt ist, dass sie für Ketoazidose prädisponieren (z.verlängertes Fasten aufgrund einer akuten Krankheit oder Operation).
Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Empagliflozin verursacht eine intravaskuläre Volumenkontraktion und kann eine Nierenfunktionsstörung verursachen. Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über akute Nierenverletzungen, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt und eine Dialyse erfordern, bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Empagliflozin, erhalten. Einige Berichte betrafen Patienten unter 65 Jahren.
Berücksichtigen Sie vor dem Einleiten von Гликамби Faktoren, die Patienten für akute Nierenverletzungen prädisponieren können, einschließlich Hypovolämie, chronischer Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz und Begleitmedikamenten (Diuretika, ACE-Hemmer, ARBs, NSAIDs). Erwägen Sie, Гликамби vorübergehend abzusetzen, wenn Sie eine verringerte orale Aufnahme (wie akute Krankheit oder Fasten) oder Flüssigkeitsverluste (wie Magen-Darm-Erkrankungen oder übermäßige Hitzeeinwirkung) vornehmen. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer akuten Nierenverletzung. Wenn eine akute Nierenverletzung auftritt, brechen Sie Гликамби sofort ab und leiten Sie die Behandlung ein.
Empagliflozin erhöht das Serumkreatinin und verringert die eGFR. Patienten mit Hypovolämie sind möglicherweise anfälliger für diese Veränderungen. Nach dem Einleiten von Гликамби können Nierenfunktionsstörungen auftreten. Die Nierenfunktion sollte vor Beginn von Гликамби bewertet und danach regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit einem eGFR unter 60 ml / min / 1,73 m wird eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion empfohlen2 Die Verwendung von Гликамби wird nicht empfohlen, wenn eGFR dauerhaft weniger als 45 ml / min / 1,73 m beträgt2 und ist bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 30 ml / min / 1,73 m kontraindiziert2.
Urosepsis und Pyelonephritis
Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über schwerwiegende Harnwegsinfektionen wie Urosepsis und Pyelonephritis veröffentlicht, die bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Empagliflozin, erhielten, einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen. Bewerten Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen und behandeln Sie sie unverzüglich, falls angezeigt.
Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Insulin- und Insulinsekretagogen
Es ist bekannt, dass Insulin- und Insulinsekretagogen eine Hypoglykämie verursachen. Die Verwendung von Empagliflozin oder Linagliptin in Kombination mit einem Insulinsekretagogen (z.Sulfonylharnstoff) oder Insulin war in einer klinischen Studie mit einer höheren Hypoglykämie-Rate im Vergleich zu Placebo assoziiert. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogens oder Insulins erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Гликамби zu verringern.
Genital Mykotische Infektionen
Empagliflozin erhöht das Risiko für genitale mykotische Infektionen. Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden genitalen mykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit genitale mykotische Infektionen. Überwachen und gegebenenfalls behandeln.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Linagliptin behandelten Patienten (einer der Bestandteile von Гликамби) veröffentlicht. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und pefoliative Hautzustände. Der Beginn dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Linagliptin auf, wobei einige Berichte nach der ersten Dosis auftraten.
Angioödem wurde auch mit anderen Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -Inhibitoren berichtet. Seien Sie bei einem Patienten mit Anamnese-Angioödem auf einen anderen DPP-4-Inhibitor vorsichtig, da nicht bekannt ist, ob solche Patienten mit Гликамби für Angioödem prädisponiert sind.
Es gab Postmarketing-Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (z.Angioödem) bei Patienten, die mit Empaglifozin (einem der Bestandteile von Гликамби) behandelt wurden.
Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, brechen Sie Гликамби ab, behandeln Sie sie gemäß dem Pflegestandard und überwachen Sie, bis Anzeichen und Symptome verschwinden. Гликамби ist bei Patienten mit einer früheren schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion gegen Linagliptin oder Empagliflozin kontraindiziert.
Erhöhtes Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C)
Bei Empagliflozin kann es zu einem Anstieg von LDL-C kommen. Überwachen und gegebenenfalls behandeln.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über schwere und behindernde Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnahmen. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierte von einem Tag bis zu Jahren. Bei den Patienten trat nach Absetzen des Medikaments eine Linderung der Symptome auf. Bei einer Untergruppe von Patienten traten beim Neustart des gleichen Arzneimittels oder eines anderen DPP-4-Inhibitors erneut Symptome auf. Betrachten Sie als mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und brechen Sie gegebenenfalls das Medikament ab.
Bullous Pemphigoid
Postmarketing-Fälle von ausgiebigem Pemphigoid, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden unter Verwendung von DPP-4-Inhibitoren gemeldet. In gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise mit einer topischen oder systemischen immunsuppressiven Behandlung und dem Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Sagen Sie den Patienten, sie sollen die Entwicklung von Blasen oder Erosionen während der Einnahme von Гликамби melden. Bei Verdacht auf bullöses Pemphigoid sollte Гликамби abgesetzt und die Überweisung an einen Dermatologen für die Diagnose und angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die einen schlüssigen Nachweis einer makrovaskulären Risikoreduktion mit Гликамби ergaben.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).
Anleitung
Weisen Sie die Patienten an, den Medikationsleitfaden zu lesen, bevor Sie mit der Therapie Гликамби beginnen, und ihn jedes Mal erneut zu lesen, wenn das Rezept erneuert wird. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, wenn sie ungewöhnliche Symptome entwickeln oder wenn ein bekanntes Symptom anhält oder sich verschlimmert.
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Гликамби und über alternative Therapiemodi. Informieren Sie die Patienten auch über die Bedeutung der Einhaltung von Ernährungsanweisungen, regelmäßiger körperlicher Aktivität, regelmäßiger Blutzuckerüberwachung und HbA1c-Tests, Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie sowie über die Beurteilung von Diabetes-Komplikationen. Weisen Sie die Patienten an, sich in Stressphasen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation unverzüglich ärztlich beraten zu lassen, da sich die Medikamentenanforderungen ändern können.
Weisen Sie die Patienten an, Гликамби nur wie vorgeschrieben einzunehmen. Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte sie eingenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Weisen Sie die Patienten darauf hin, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln.
Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus mit Behandlung mit Гликамби. Weibchen mit Fortpflanzungspotential anweisen, Schwangerschaften so schnell wie möglich ihren Ärzten zu melden.
Weisen Sie Frauen darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit Гликамби nicht empfohlen wird.
Pankreatitis
Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Anwendung von Linagliptin nach dem Inverkehrbringen über akute Pankreatitis berichtet wurde. Informieren Sie die Patienten darüber, dass anhaltende starke Bauchschmerzen, die manchmal nach hinten ausstrahlen und mit Erbrechen einhergehen können oder nicht, das Kennzeichen einer akuten Pankreatitis sind. Weisen Sie die Patienten an, Гликамби unverzüglich abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
Herzinsuffizienz
Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Vor Beginn von Гликамби sollten Patienten nach einer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder anderen Risikofaktoren für Herzinsuffizienz einschließlich mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung gefragt werden. Weisen Sie die Patienten an, sich so bald wie möglich an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, einschließlich zunehmender Atemnot, schneller Gewichtszunahme oder Schwellung der Füße.
Hypoglykämie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Inzidenz von Hypoglykämie erhöht ist, wenn Empagliflozin, Linagliptin oder Гликамби einem Sulfonylharnstoff oder Insulin zugesetzt wird, und dass möglicherweise eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins erforderlich ist, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Hypotonie
Informieren Sie Patienten, dass bei Гликамби eine Hypotonie auftreten kann, und raten Sie ihnen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn solche Symptome auftreten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass Dehydration das Risiko für Hypotonie und eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme erhöhen kann.
Ketoazidose
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ketoazidose eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung ist. Fälle von Ketoazidose wurden während der Anwendung von Empagliflozin berichtet. Weisen Sie die Patienten an, Ketone (wenn möglich) zu überprüfen, wenn Symptome im Zusammenhang mit Ketoazidose auftreten, auch wenn der Blutzucker nicht erhöht ist. Wenn Symptome einer Ketoazidose (einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atemnot) auftreten, weisen Sie die Patienten an, Гликамби abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen.
Akute Nierenverletzung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Anwendung von Empagliflozin über akute Nierenverletzungen berichtet wurde. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie eine verringerte orale Aufnahme (z. B. aufgrund einer akuten Erkrankung oder eines Fastens) oder erhöhte Flüssigkeitsverluste (z. B. aufgrund von Erbrechen, Durchfall oder übermäßiger Hitzeeinwirkung) haben, da dies vorübergehend angebracht sein kann Absetzen von Гликамби in diesen Einstellungen.
Schwere Harnwegsinfektionen
Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für Harnwegsinfektionen, die schwerwiegend sein können. Geben Sie ihnen Informationen zu den Symptomen von Harnwegsinfektionen. Weisen Sie sie an, sich ärztlich zu beraten, wenn solche Symptome auftreten.
Genitalmykotische Infektionen bei Frauen (z., Vulvovaginitis)
Informieren Sie Patientinnen, dass vaginale Hefeinfektionen auftreten können, und informieren Sie sie über die Anzeichen und Symptome von vaginalen Hefeinfektionen. Informieren Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinischen Rat einholen müssen.
Genitalmykotische Infektionen bei Männern (z., Balanitis oder Balanoposthitis)
Informieren Sie männliche Patienten über eine Hefeinfektion des Penis (z.Balanitis oder Balanoposthitis) kann auftreten, insbesondere bei unbeschnittenen Männern und Patienten mit chronischen und wiederkehrenden Infektionen. Geben Sie ihnen Informationen zu den Anzeichen und Symptomen von Balanitis und Balanoposthitis (Hautausschlag oder Rötung der Eichel oder Vorhaut des Penis). Informieren Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinischen Rat einholen müssen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei der Anwendung von Linagliptin oder Empagliflozin, Komponenten von Гликамби, nach dem Inverkehrbringen schwerwiegende allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautzustände berichtet wurden. Wenn Symptome allergischer Reaktionen (wie Hautausschlag, Hautabblättern oder Schälen, Urtikaria, Schwellung der Haut oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und Hals, die Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden verursachen können) auftreten, müssen die Patienten die Einnahme von Г abbrechenликамби und suchen Sie sofort einen Arzt auf.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Klasse von Arzneimitteln starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome kann von einem Tag bis zu Jahren reichen. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn starke Gelenkschmerzen auftreten.
Bullous Pemphigoid
Informieren Sie die Patienten, dass bei dieser Klasse von Arzneimitteln bullöses Pemphigoid auftreten kann. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Blasen oder Erosionen auftreten.
Labortests
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Nierenfunktion vor Beginn von Гликамби beurteilt und danach regelmäßig überwacht werden sollte.
Informieren Sie die Patienten, dass bei der Einnahme von Гликамби eine erhöhte Glukose bei der Urinanalyse zu erwarten ist.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass das Ansprechen auf alle Diabetiker-Therapien durch regelmäßige Messungen des Blutzuckers und des HbA1c-Spiegels überwacht werden sollte, um diese Spiegel in Richtung des Normalbereichs zu senken. Hämoglobin A1c ist besonders nützlich für die Bewertung der langfristigen Blutzuckerkontrolle.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Гликамби
Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten bis 13 Wochen wurden mit den kombinierten Komponenten durchgeführt. Diese Studien zeigten, dass durch die Kombination von Empagliflozin und Linagliptin keine additive Toxizität verursacht wird.
Empagliflozin
Die Karzinogenese wurde in 2-Jahres-Studien an CD-1-Mäusen und Wistar-Ratten bewertet. Empagliflozin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei weiblichen Ratten, denen 100, 300 oder 700 mg / kg / Tag verabreicht wurden (bis zum 72-fachen der Exposition gegenüber der maximalen klinischen Dosis von 25 mg), nicht. Bei männlichen Ratten waren die Hämangiome des mesenterialen Lymphknotens bei 700 mg / kg / Tag oder ungefähr dem 42-fachen der Exposition gegenüber einer klinischen Dosis von 25 mg signifikant erhöht. Empagliflozin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei weiblichen Mäusen, denen 100, 300 oder 1000 mg / kg / Tag verabreicht wurden (bis zum 62-fachen der Exposition gegenüber einer klinischen Dosis von 25 mg), nicht. Renaltubulusadenome und Karzinome wurden bei männlichen Mäusen mit 1000 mg / kg / Tag beobachtet, was ungefähr dem 45-fachen der Exposition der maximalen klinischen Dosis von 25 mg entspricht. Diese Tumoren können mit einem Stoffwechselweg verbunden sein, der überwiegend in der männlichen Mausniere vorhanden ist.
Empagliflozin war mit oder ohne metabolische Aktivierung in der nicht mutagen oder klastogen in vitro Ames bakterieller Mutagenitätstest, der in vitro L5178Y tk+/- Maus-Lymphomzell-Assay und an in vivo Mikronukleus-Assay bei Ratten.
Empagliflozin hatte bis zur hohen Dosis von 700 mg / kg / Tag (ungefähr das 155-fache der klinischen Dosis von 25 mg bei Männern bzw. Frauen) keine Auswirkungen auf Paarung, Fruchtbarkeit oder frühe embryonale Entwicklung bei behandelten männlichen oder weiblichen Ratten.
Linagliptin
Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen Ratten in einer 2-Jahres-Studie bei Dosen von 6, 18 und 60 mg / kg nicht. Die höchste Dosis von 60 mg / kg beträgt ungefähr das 418-fache der klinischen Dosis von 5 mg / Tag, basierend auf der AUC-Exposition. Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei Mäusen in einer 2-Jahres-Studie bei Dosen von bis zu 80 mg / kg (Männer) und 25 mg / kg (Frauen) nicht oder etwa 35- und 270-mal so viel wie die klinische Dosis basierend auf AUC Exposition. Höhere Dosen von Linagliptin bei weiblichen Mäusen (80 mg / kg) erhöhten die Inzidenz von Lymphomen bei etwa dem 215-fachen der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition.
Linagliptin war mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames-Bakterienmutagenitätstest, einem Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und an nicht mutagen oder klastogen in vivo Mikronukleus-Assay.
In Fruchtbarkeitsstudien an Ratten hatte Linagliptin keine nachteiligen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung, Fruchtbarkeit oder das Tragen lebender Jugendlicher bis zur höchsten Dosis von 240 mg / kg (ungefähr das 943-fache der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Basierend auf Tierdaten, die unerwünschte Niereneffekte von Empagliflozin zeigen, wird Гликамби im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen.
Die begrenzten verfügbaren Daten mit Гликамби, Linagliptin oder Empagliflozin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu bestimmen. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem Diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind (siehe Klinische Überlegungen).
In Tierversuchen wurden bei Ratten unerwünschte Nierenveränderungen beobachtet, wenn Empagliflozin während eines Zeitraums der Nierenentwicklung verabreicht wurde, der dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft entspricht. Dosen, die ungefähr das 13-fache der maximalen klinischen Dosis betrugen, verursachten reversible Nierenbecken- und Tubulendilatationen. Es wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei Expositionen etwa dem 253- und 353-fachen der klinischen Exposition die Kombination von Linagliptin und Empagliflozin verabreicht wurde (siehe Daten).
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Diabetes vor der Schwangerschaft mit einem HbA1c> 7 und wurde bei Frauen mit HbA1c> 10 mit 20-25% angegeben. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo / Fetal-Risiko: Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontane Abtreibungen, Frühgeburt, Totgeburt und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und makrosomienbedingte Morbidität.
Daten
Tierdaten
Die während des Zeitraums der Organogenese verabreichten kombinierten Komponenten waren bei Ratten bis einschließlich einer kombinierten Dosis von 700 mg / kg / Tag Empagliflozin und 140 mg / kg / Tag Linagliptin, was dem 253- und 353-fachen der klinischen Exposition entspricht, nicht teratogen. Eine prä- und postnatale Entwicklungsstudie wurde mit den kombinierten Komponenten von Гликамби nicht durchgeführt.
Empagliflozin: Empagliflozin wurde ab dem postnatalen Tag direkt an jugendliche Ratten verabreicht (PND) 21 bis PND 90 in Dosen von 1, 10, 30 und 100 mg / kg / Tag verursachten ein erhöhtes Nierengewicht und eine renale tubuläre und Beckendilatation bei 100 mg / kg / Tag, Dies entspricht ungefähr dem 13-fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg, basierend auf AUC. Diese Ergebnisse wurden nach einer 13-wöchigen drogenfreien Erholungsphase nicht beobachtet. Diese Ergebnisse traten bei der Arzneimittelexposition während der Nierenentwicklung bei Ratten auf, die dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Nierenentwicklung entsprechen.
In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Empagliflozin in Intervallen verabreicht, die mit der ersten Trimesterperiode der Organogenese beim Menschen zusammenfielen. Dosen bis zu 300 mg / kg / Tag, die ungefähr 48-mal (Ratten) und 128-mal (Kaninchen) die maximale klinische Dosis von 25 mg (basierend auf der AUC) erreichen, führten nicht zu nachteiligen Entwicklungseffekten. Bei Ratten nahmen bei höheren Dosen von Empagliflozin, die eine maternale Toxizität verursachten, Missbildungen der Extremitätenknochen bei Feten bei 700 mg / kg / Tag oder 154-mal der maximalen klinischen Dosis von 25 mg zu. Empagliflozin überquert die Plazenta und erreicht bei Ratten fetale Gewebe. Beim Kaninchen führten höhere Dosen von Empagliflozin bei 700 mg / kg / Tag oder 139-mal so viel wie die maximale klinische Dosis von 25 mg zu maternaler und fetaler Toxizität.
In prä- und postnatalen Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten wurde Empagliflozin vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Laktationstag 20 (Absetzen) mit bis zu 100 mg / kg / Tag (ungefähr 16-fache der maximalen klinischen Dosis von 25 mg) ohne maternale Toxizität verabreicht. Bei den Nachkommen wurde ein verringertes Körpergewicht von mindestens 30 mg / kg / Tag beobachtet (ungefähr das 4-fache der maximalen klinischen Dosis von 25 mg).
Linagliptin: Es wurde kein kontroverses Ergebnis beobachtet, wenn Linagliptin trächtigen Wistar Han-Ratten und Himalaya-Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von bis zu 240 mg / kg / Tag bzw. 150 mg / kg / Tag verabreicht wurde. Diese Dosen repräsentieren ungefähr das 943-fache (Ratten) und das 1943-fache (Kaninchen) der maximalen klinischen Dosis von 5 mg, basierend auf der Exposition. Bei Nachkommen wurde nach Verabreichung von Linagliptin an Wistar Han-Ratten vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Stillzeittag 21 in einer Dosis, die 49-mal der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen entspricht, kein nachteiliges funktionelles, verhaltensbezogenes oder reproduktives Ergebnis beobachtet, basierend auf der Exposition.
Linagliptin kreuzt die Plazenta nach oraler Dosierung bei trächtigen Ratten und Kaninchen in den Fötus.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Гликамби oder seinen einzelnen Bestandteilen in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Effektson-Milchproduktion. Empagliflozin und Linagliptin sind in Rattenmilch enthalten (siehe Daten). Da tritt die Reifung der menschlichen Niere auf in der Gebärmutter und während der ersten 2 Lebensjahre, in denen eine Exposition gegenüber der Stillzeit auftreten kann, kann ein Risiko für die sich entwickelnde menschliche Niere bestehen.
Informieren Sie Patienten aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, einschließlich des Potenzials, dass Empagliflozin die postnatale Nierenentwicklung beeinflusst, dass die Anwendung von Гликамби während des Stillens nicht empfohlen wird.
Daten
Empagliflozin war in Rattenfötusgeweben nach einer oralen Einzeldosis an die Dämme am Schwangerschaftstag 18 auf niedrigem Niveau vorhanden. In Rattenmilch lag das mittlere Verhältnis von Milch zu Plasma zwischen 0,634 und 5 und war 2 bis 24 Stunden nach der Dosis größer als eins. Das mittlere maximale Verhältnis von Milch zu Plasma von 5 trat 8 Stunden nach der Dosis auf, was auf eine Anreicherung von Empagliflozin in der Milch hindeutet. Jugendliche Ratten, die direkt Empagliflozin ausgesetzt waren, zeigten während der Reifung ein Risiko für die sich entwickelnde Niere (renale Becken- und tubuläre Dilatationen).
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Гликамби bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Гликамби
Empagliflozin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, die den Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinflussen kann.
Empagliflozin
Je nach Alter wird keine Änderung der Empagliflozin-Dosis empfohlen. Insgesamt 2721 (32%) mit Empagliflozin behandelte Patienten waren 65 Jahre und älter, und 491 (6%) waren 75 Jahre und älter. Es wird erwartet, dass Empagliflozin bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine verminderte Wirksamkeit aufweist. Das Risiko von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Volumenmangel stieg bei Patienten ab 75 Jahren auf 2,1%, 2,3% und 4,4% für Placebo, Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg. Das Risiko von Harnwegsinfektionen stieg bei Patienten ab 75 Jahren auf 10,5%, 15,7% und 15,1% bei Patienten, die randomisiert auf Placebo, Empagliflozin 10 mg bzw. Empagliflozin 25 mg randomisiert wurden.
Linagliptin
Es gab 4040 Typ-2-Diabetes-Patienten, die mit Linagliptin 5 mg aus 15 klinischen Studien mit Linagliptin behandelt wurden. 1085 (27%) waren 65 Jahre und älter, 131 (3%) waren 75 Jahre und älter. Von diesen Patienten wurden 2566 in 12 doppelblinde, placebokontrollierte Studien eingeschlossen; 591 (23%) waren 65 Jahre und älter, 82 (3%) waren 75 Jahre und älter. Zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet. Daher wird bei älteren Menschen keine Dosisanpassung empfohlen. Während klinische Studien mit Linagliptin keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt haben, kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen nicht ausgeschlossen werden.
Nierenfunktionsstörung
Empagliflozin
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ESRD oder Dialyse nicht nachgewiesen. Es wird nicht erwartet, dass Empagliflozin bei diesen Patientenpopulationen wirksam ist.
Der glukoseabsenkende Nutzen von Empagliflozin 25 mg nahm bei Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion ab. Das Risiko von Nierenfunktionsstörungen, Nebenwirkungen von Volumenmangel und infektionsbedingten Nebenwirkungen im Harntrakt stieg mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion an.
Leberfunktionsstörung
Гликамби kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet werden.
Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden nachstehend und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Pankreatitis
- Herzinsuffizienz
- Hypotonie
- Ketoazidose
- Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
- Urosepsis und Pyelonephritis
- Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Insulin- und Insulinsekretagogen
- Genital Mykotische Infektionen
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Erhöhtes Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C)
- Schwere und Behinderung Arthralgie
- Bullous Pemphigoid
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Empagliflozin und Linagliptin
Die Sicherheit von gleichzeitig verabreichtem Empagliflozin (Tagesdosis 10 mg oder 25 mg) und Linagliptin (Tagesdosis 5 mg) wurde bei insgesamt 1363 Patienten mit Typ-2-Diabetes bewertet, die in aktiv kontrollierten klinischen Studien bis zu 52 Wochen lang behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Linagliptin auf der Grundlage einer gepoolten Analyse dieser Studien sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der mit Empagliflozin und Linagliptin behandelten Patienten gemeldet wurden
Гликамби 10 mg / 5 mg n = 272 | Гликамби 25 mg / 5 mg n = 273 | |
n (%) | n (%) | |
Harnwegsinfektiona | 34 (12,5) | 31 (11,4) |
Nasopharyngitis | 16 (5,9) | 18 (6,6) |
Infektion der oberen Atemwege | 19 (7,0) | 19 (7,0) |
aVordefinierte unerwünschte Ereignisgruppierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Harnwegsinfektionen, asymptomatische Bakteriurie, Blasenentzündung |
Empagliflozin
Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der Patienten auftraten, die Empagliflozin erhielten, und häufiger als bei Patienten, denen Placebo verabreicht wurde, eingeschlossen (10 mg, 25 mg, und Placebo): Harnwegsinfektion (9,3%, 7,6%, und 7,6%) weibliche genitale mykotische Infektionen (5,4%, 6,4%, und 1,5%) Infektion der oberen Atemwege (3,1%, 4,0%, und 3,8%) erhöhtes Wasserlassen (3,4%, 3,2%, und 1,0%) Dyslipidämie (3,9%, 2,9%, und 3,4%) Arthralgie (2,4%, 2,3%, und 2,2%) männliche genitale mykotische Infektionen (3,1%, 1,6%, und 0,4%) und Übelkeit (2,3%, 1,1%, und 1,4%).
Durst (einschließlich Polydipsie) wurde in 0%, 1,7% und 1,5% für Placebo, Empagliflozin 10 mg bzw. Empagliflozin 25 mg angegeben.
Empagliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravaskulären Volumenkontraktion und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Volumenverarmung führen kann.
Linagliptin
Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Linagliptin 5 mg behandelten Patienten und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet wurden, waren: Nasopharyngitis (7,0% und 6,1%), Durchfall (3,3% und 3,0%) und Husten (2,1% und 1,4%) ).
Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Behandlung der Linagliptin-Monotherapie berichtet wurden, waren Überempfindlichkeit (z., Urtikaria, Angioödem, lokalisiertes Hautpeeling oder bronchiale Hyperreaktivität) und Myalgie.
Im klinischen Studienprogramm wurde über Pankreatitis in 15,2 Fällen pro 10.000 Patienten im Jahr berichtet, während sie mit Linagliptin behandelt wurde, verglichen mit 3,7 Fällen pro 10.000 Patienten, die bei der Behandlung mit einem Komparator (Placebo und aktiver Komparator, Sulfonylharnstoff) behandelt wurden. Nach der letzten verabreichten Linagliptin-Dosis wurden drei weitere Fälle von Pankreatitis berichtet.
Hypoglykämie
Tabelle 2 fasst die Berichte über Hypoglykämie mit Empagliflozin und Linagliptin über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen zusammen.
Tabelle 2: Inzidenz von insgesamta und schwerb Hypoglykämische Nebenwirkungen
Add-On zu Metformin (52 Wochen) | Гликамби 10 mg / 5 mg (n = 136) | Гликамби 25 mg / 5 mg (n = 137) |
Insgesamt (%) | 2,2% | 3,6% |
Schwer (%) | 0% | 0% |
aInsgesamt hypoglykämische Ereignisse: Plasma- oder Kapillarglukose von mindestens 70 mg / d Lor, die Hilfe benötigt bSchwere hypoglykämische Ereignisse: Unterstützung unabhängig vom Blutzucker erforderlich |
Labortests
Empagliflozin und Linagliptin
Veränderungen der Laborbefunde bei Patienten, die mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin behandelt wurden, beinhalteten einen Anstieg von Cholesterin und Hämatokrit im Vergleich zum Ausgangswert.
Empagliflozin
Erhöhung des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C): Bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, wurde ein dosisabhängiger Anstieg des Lipoproteincholesterins niedriger Dichte (LDL-C) beobachtet. LDL-C stieg bei Patienten, die mit Placebo, Empagliflozin 10 mg bzw. Empagliflozin 25 mg behandelt wurden, um 2,3%, 4,6% und 6,5%. Der Bereich der mittleren LDL-C-Ausgangswerte betrug 90,3 bis 90,6 mg / dl in den Behandlungsgruppen.
Zunahme des Hämatokrits: Der mittlere Hämatokrit nahm im Placebo um 1,3% ab und stieg bei mit Empagliflozin 10 mg um 2,8% und bei mit Empagliflozin 25 mg behandelten Patienten um 2,8%. Am Ende der Behandlung hatten 0,6%, 2,7% und 3,5% der Patienten mit Hämatokriten, die ursprünglich im Referenzbereich lagen, Werte über der Obergrenze des Referenzbereichs mit Placebo, Empagliflozin 10 mg bzw. Empagliflozin 25 mg.
Linagliptin
Anstieg der Harnsäure: Veränderungen der Laborwerte, die in der Linagliptingruppe häufiger auftraten, und ≥ 1% mehr als in der Placebo-Gruppe waren Erhöhungen der Harnsäure (1,3% in der Placebo-Gruppe, 2,7% in der Linagliptin-Gruppe).
Erhöhung der Lipase:In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Linagliptin bei Typ-2-Diabetes mellitus patienten mit Mikro- oder Makroalbuminurie wurde im Linagliptin-Arm ein mittlerer Anstieg der Lipasekonzentrationen von den Ausgangswerten um 30% auf 24 Wochen beobachtet, verglichen mit einer mittleren Abnahme des Placebo-Arms um 2% . Lipase-Spiegel über der 3-fachen Obergrenze von Normal wurden bei 8,2% im Vergleich zu 1,7% Patienten in Thelinagliptin- bzw. Placebo-Armen gesehen.
Postmarketing-Erfahrung
Bei der Verwendung von Linagliptin und Empagliflozin nach der Zulassung wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
- Akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis
- Ketoazidose
- Rosepsis und Pyelonephritis
- Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und pefoliativer Hautzustände
- Schwere und behindernde Arthralgie
- Bullous Pemphigoid
- Hautreaktionen (z., Hautausschlag, Urtikaria)
- Mundgeschwüre, Stomatitis
Wenden Sie sich im Falle einer Überdosierung mit Гликамби an das Giftkontrollzentrum. Wenden Sie die üblichen unterstützenden Maßnahmen an (z.Entfernen Sie nicht absorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt, wenden Sie eine klinische Überwachung an und leiten Sie eine unterstützende Behandlung ein. Dies hängt vom klinischen Status des Patienten ab. Die Entfernung von Empagliflozin durch Hämodialyse wurde nicht untersucht, und die Entfernung von Linagliptin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ist unwahrscheinlich.
Empagliflozin
Ausscheidung von Harnglukose
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes stieg die Glukoseausscheidung im Urin unmittelbar nach einer Empagliflozin-Dosis an und blieb am Ende einer 4-wöchigen Behandlungsdauer bei durchschnittlich 64 Gramm pro Tag mit 10 mg Empagliflozin und 78 Gramm pro Tag mit 25 mg Empagliflozin erhalten einmal täglich.
Harnvolumen
In einer 5-Tage-Studie betrug der mittlere Anstieg des Urinvolumens um 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert am Tag 1 341 ml und am Tag 5 von Empagliflozin 25 mg einmal täglich 135 ml.
Herzelektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit aktivem Komparator wurde 30 gesunden Probanden eine orale Einzeldosis von 25 mg Empagliflozin, 200 mg Empagliflozin (8-fache der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo verabreicht. Weder bei 25 mg noch bei 200 mg Empagliflozin wurde ein Anstieg der QTc beobachtet.
Linagliptin
Linagliptin bindet in einem Reversibler an DPP-4 und erhöht die Konzentrationen von Inkretinhormonen. Linagliptin-Glucose erhöht abhängig die Insulinsekretion und senkt die Glucagonsekretion, was zu einer besseren Regulierung der Glukose-Homöostase führt. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und hemmt selektiv die DPP-4-Aktivität, jedoch nicht die DPP-8- oder DPP-9-Aktivität in vitro bei Konzentrationen, die sich der therapeutischen Exposition annähern.
Herzelektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten 4-Wege-Crossover-Studie mit aktivem Komparator wurde 36 gesunden Probanden eine orale Einzeldosis von 5 mg Linagliptin, 100 mg Linagliptin (20-fache der empfohlenen Dosis), Moxifloxacin und Placebo verabreicht. Weder bei der empfohlenen Dosis von 5 mg noch bei der 100-mg-Dosis wurde ein Anstieg der QTc beobachtet. Bei der 100-mg-Dosis waren die maximalen Linagliptin-Plasmakonzentrationen nach einer 5-mg-Dosis ungefähr 38-fach höher als die Spitzenkonzentrationen.
Гликамби
Die Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigten, dass Гликамби (25 mg Empagliflozin / 5 mg Linagliptin) Kombinationstabletten bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von Empagliflozin und Linagliptin als Einzeltabletten sind. Die Verabreichung der Kombination mit fester Dosis und Lebensmitteln führte zu keiner Änderung der Gesamtexposition von Empagliflozin oder Linagliptin. Die Spitzenexposition für Empagliflozin bzw. Linagliptin war jedoch um 39% bzw. 32% verringert. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht signifikant.
Absorption
Empagliflozin
Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes charakterisiert, und es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den beiden Populationen festgestellt. Nach oraler Verabreichung wurden 1,5 Stunden nach der Dosis maximale Plasmakonzentrationen von Empagliflozin erreicht. Danach gingen die Plasmakonzentrationen zweiphasig mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen Endphase zurück. Die mittlere Plasma-AUC und Cmax im Steady-State betrugen 1870 nmol · h / l bzw. 259 nmol / l mit 10 mg Empagliflozin einmal täglich und 4740 nmol · h / l bzw. 687 nmol / l mit 25 mg Empagliflozin einmal tägliche Behandlung. Die systemische Exposition von Empagliflozin nahm im therapeutischen Dosisbereich dosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parameter von Empagliflozin in Einzeldosis und im Steady-State waren ähnlich, was auf eine lineare Pharmakokinetik in Bezug auf die Zeit hindeutet.
Die Verabreichung von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fettreichen und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer leicht geringeren Exposition; Die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um ungefähr 16% ab und die Cmax um ungefähr 37%. Die beobachtete Wirkung von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als klinisch nicht relevant angesehen, und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Linagliptin
Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt ca. 30%. Fettreiche Mahlzeit reduzierte Cmax um 15% und erhöhte AUC um 4%; Dieser Effekt ist klinisch nicht relevant. Linagliptin kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Verteilung
Empagliflozin
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State wurde basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach Verabreichung eines mündlichen [14C] -Empagliflozin-Lösung für gesunde Probanden, die Verteilung der roten Blutkörperchen betrug ungefähr 36,8% und die Plasmaproteinbindung betrug 86,2%.
Linagliptin
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State nach einer intravenösen Einzeldosis von Linagliptin 5 mg an gesunde Probanden beträgt ungefähr 1110 l, was darauf hinweist, dass sich Linagliptin weitgehend auf das Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von etwa 99% bei 1 nmol / l auf 75% bis 89% bei ≥ 30 nmol / l ab, was die Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Linagliptinkonzentration widerspiegelt. Die Athigh-Konzentrationen, bei denen DPP-4 vollständig gesättigt ist, bleiben 70% bis 80% des Linagliptins an Plasmaproteine gebunden und 20% bis 30% sind im Plasma ungebunden. Die Plasmabindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht verändert.
Stoffwechsel
Empagliflozin
Im menschlichen Plasma wurden keine Hauptmetaboliten von Empagliflozin nachgewiesen, und die am häufigsten vorkommenden Metaboliten waren drei Glucuronidkonjugate (2-O-, 3-O- und 6-O-Glucuronid). Die systemische Exposition jedes Metaboliten betrug weniger als 10% des gesamten arzneimittelbezogenen Materials. In vitro Studien deuteten darauf hin, dass der primäre Stoffwechselweg von Empagliflozin beim Menschen die Glucuronidierung durch die Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 ist.
Linagliptin
Nach oraler Verabreichung wird die Mehrheit (etwa 90%) von Linagliptin unverändert ausgeschieden, was darauf hinweist, dass der Metabolismus einen geringfügigen Eliminationsweg darstellt. Ein kleiner Teil des absorbierten Linagliptins wird zu einem pharmakologisch inaktiven Metaboliten metabolisiert, der eine Steady-State-Exposition von 13,3% im Vergleich zu Linagliptin zeigt.
Beseitigung
Empagliflozin
Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin wurde auf 12,4 h geschätzt, und die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l / h, basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse. Nach einmal täglicher Dosierung wurde im Steady-State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma-AUC beobachtet, was mit der Empagliflozin-Halbwertszeit übereinstimmte. Nach Verabreichung eines mündlichen [14C] -Empagliflozin-Lösung für gesunde Probanden, ungefähr 95,6% der arzneimittelbedingten Radioaktivität, wurde in Kot (41,2%) oder Urin (54,4%) eliminiert. Der Großteil der im Kot zurückgewonnenen arzneimittelbedingten Radioaktivität war ein unverändertes Ausgangsarzneimittel, und ungefähr die Hälfte der im Urin ausgeschiedenen arzneimittelbedingten Radioaktivität war ein unverändertes Elternarzneimittel.
Linagliptin
Nach Verabreichung eines mündlichen [14C] -Linagliptin-Dosis für gesunde Probanden, ungefähr 85% der verabreichten Radioaktivität wurden innerhalb von 4 Tagen nach der Dosierung über das enterohepatische System (80%) oder den Urin (5%) eliminiert. Die renale Clearance im stationären Zustand betrug ungefähr 70 ml / min.