Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 14.03.2022
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Glycambi ist eine Kombination aus empagliflozin und linagliptin, die als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt ist, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus zu verbessern, wenn eine Behandlung mit empagliflozin und linagliptin angemessen ist.
Empagliflozin ist indiziert, um das Risiko eines kardiovaskulären Todes bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus und etablierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern. Die Wirksamkeit von Glycambi zur Verringerung des kardiovaskulären todesrisikos bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Nutzungsbeschränkungen
Glycambi wird nicht für Patienten mit Typ-1-diabetes oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose empfohlen.
Glycambi wurde nicht bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis haben, während Sie Glycambi verwenden.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis von Glycambi beträgt 10 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin einmal täglich morgens mit oder ohne Nahrung. Bei Patienten, die Glykambi vertragen, kann die Dosis einmal täglich auf 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin erhöht werden.
Bei Patienten mit volumenmangel wird empfohlen, diesen Zustand vor Beginn der Glykambi zu korrigieren.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen speziell die Sicherheit und Wirksamkeit von Glycambi bei Patienten untersucht wurde, die zuvor mit anderen oralen antihyperglykämischen Mitteln behandelt und auf Glycambi umgestellt wurden. Jede änderung der Therapie von Typ-2-diabetes sollte mit Sorgfalt und angemessener überwachung durchgeführt werden, da änderungen der Blutzuckerkontrolle auftreten können.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Beurteilung der Nierenfunktion wird vor Beginn der Glykambi und periodisch danach empfohlen.
Glycambi sollte nicht bei Patienten mit einer eGFR von weniger als 45 mL/min/1,73 m2
eingeleitet werdenBei Patienten mit einer eGFR größer oder gleich 45 mL / min / 1,73 m2
ist keine Dosisanpassung erforderlichGlycambi sollte eingestellt werden, wenn die eGFR wird dauerhaft weniger als 45 mL/min/1.73 m2.
Glycambi ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Schwerer Nierenfunktionsstörung, Nierenerkrankung im Endstadium oder Dialyse.
- eine Vorgeschichte schwerer überempfindlichkeitsreaktionen auf empagliflozin, linagliptin oder einen der sonstigen Bestandteile von Glycambi wie Anaphylaxie, Angioödem, exfoliative Hauterkrankungen, Urtikaria oder bronchiale hyperreaktivität.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Pankreatitis
Es gab postmarketing-Berichte über akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis, bei Patienten, die linagliptin Einnahmen. Achten Sie auf mögliche Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis. Wenn der Verdacht auf eine Pankreatitis besteht, setzen Sie Glycambi umgehend ab und beginnen Sie mit einer geeigneten Behandlung. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis haben, während Sie Glycambi verwenden.
Herzinsuffizienz
Ein Zusammenhang zwischen DPP-4-inhibitorbehandlung und Herzinsuffizienz wurde in kardiovaskulären Studien mit zwei anderen Mitgliedern der DPP-4-inhibitorklasse beobachtet. In diesen Studien wurden Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht.
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von Glycambi vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit Herzinsuffizienz-Risiko, Z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte, und beobachten Sie diese Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz während der Therapie. Beraten Sie Patienten über die charakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz und melden Sie solche Symptome sofort. Wenn sich eine Herzinsuffizienz entwickelt, bewerten und verwalten Sie Sie gemäß den aktuellen versorgungsstandards und erwägen Sie das absetzen von Glycambi.
Hypotonie
Empagliflozin verursacht intravaskuläre volumenkontraktion. Eine symptomatische Hypotonie kann nach Beginn von empagliflozin auftreten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, älteren Menschen, Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck und Patienten mit Diuretika. Bevor Sie Glykambi einleiten, prüfen Sie die volumenkontraktion und den korrekten volumenstatus, falls angegeben. Überwachen Sie nach Beginn der Therapie Anzeichen und Symptome einer Hypotonie und erhöhen Sie die überwachung in klinischen Situationen, in denen eine volumenkontraktion erwartet wird.
Ketoazidose
Berichte über Ketoazidose, eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung, die einen dringenden Krankenhausaufenthalt erfordert, wurden bei der postmarketing-überwachung bei Patienten mit Typ-1-und Typ-2-diabetes mellitus identifiziert, die natriumglucose-Co-transporter-2 (SGLT2) - Inhibitoren, einschließlich empagliflozin, erhalten. Bei Patienten, die empagliflozin Einnahmen, wurden tödliche Fälle von Ketoazidose berichtet. Glycambi ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-diabetes mellitus indiziert.
Patienten, die mit Glycambi behandelt wurden und Anzeichen und Symptome aufweisen, die mit einer schweren metabolischen Azidose übereinstimmen, sollten unabhängig von Ihrem Blutzuckerspiegel auf Ketoazidose untersucht werden, da Ketoazidose im Zusammenhang mit Glycambi auch dann vorhanden sein kann, wenn der Blutzuckerspiegel unter 250 mg/dL liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollten Glykambi abgesetzt, der patient untersucht und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden. Die Behandlung von Ketoazidose kann insulin -, Flüssigkeits-und kohlenhydratersatz erfordern.
In vielen postmarketing-berichten und insbesondere bei Patienten mit Typ-1-diabetes wurde das Vorhandensein einer Ketoazidose nicht sofort erkannt und die Einleitung der Behandlung verzögerte sich, da der Blutzuckerspiegel unter den typischerweise für diabetische Ketoazidose erwarteten Werten lag (oft weniger als 250 mg / dL). Anzeichen und Symptome bei der Präsentation stimmten mit dehydration und schwerer metabolischer Azidose überein und beinhalteten übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Allgemeines Unwohlsein und Kurzatmigkeit. In einigen, aber nicht allen Fällen Faktoren, die für eine Ketoazidose prädisponieren, wie insulindosisreduktion, akute fieberhafte Erkrankung, reduzierte Kalorienaufnahme aufgrund von Krankheit oder Operation, pankreasstörungen, die auf einen insulinmangel hindeuten (e.g., Typ-1-diabetes, Pankreatitis in der Vorgeschichte oder bauchspeicheldrüsenoperation) und Alkoholmissbrauch identifiziert.
Berücksichtigen Sie vor Beginn der Glykambi Faktoren in der Anamnese des Patienten, die für eine Ketoazidose prädisponieren können, einschließlich pankreasinsulinmangel aus jeglicher Ursache, Kalorienrestriktion und Alkoholmissbrauch. Bei Patienten, die mit Glykambi behandelt werden, sollten Sie die überwachung auf Ketoazidose in Betracht ziehen und glykambi in klinischen Situationen, von denen bekannt ist, dass Sie für Ketoazidose prädisponieren, vorübergehend absetzen (Z. B. längeres Fasten aufgrund akuter Erkrankung oder Operation).
Akute Nierenverletzungund Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Empagliflozin verursacht eine intravaskuläre volumenkontraktion und kann zu Nierenfunktionsstörungen führen. Es gab postmarketing-Berichte über akute nierenverletzungen, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt und eine Dialyse erfordern, bei Patienten, die SGLT2-Hemmer erhielten, einschließlich empagliflozin; einige Berichte betrafen Patienten unter 65 Jahren.
Berücksichtigen Sie vor Beginn der Glykambi Faktoren, die Patienten für akute nierenverletzungen prädisponieren können, einschließlich Hypovolämie, chronischer Niereninsuffizienz, kongestiver Herzinsuffizienz und begleitmedikamenten (Diuretika, ACE-Hemmer, ARBs, NSAIDs). Erwägen Sie, Glykambi vorübergehend bei reduzierter oraler Einnahme (wie akuter Krankheit oder Fasten) oder flüssigkeitsverlusten (wie Magen-Darm-Erkrankungen oder übermäßiger hitzeexposition) abzubrechen.überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer akuten nierenverletzung. Wenn eine akute nierenverletzung Auftritt, brechen Sie die Glykambi sofort ab und beginnen Sie mit der Behandlung.
Empagliflozin erhöht serumkreatinin und verringert eGFR. Patienten mit Hypovolämie können anfälliger seinzu diesen Veränderungen. Renalfunction-Anomalien können nach Initiierung von Glycambi auftreten. Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Glykambi bewertet und danach periodisch überwacht werden. Eine häufigere nierenfunktionsüberwachung wird bei Patienten mit einer eGFR unter 60 mL/min / 1,73 m2 die Anwendung von Glycambi wird nicht empfohlen,wenn die eGFR dauerhaft unter 45 mL/min/1,73 m2 liegt und bei Patienten mit einer eGFR unter 30 mL/min/1,73 m2kontraindiziert ist.
Urosepsis Und Pyelonephritis
Es gab postmarketing-Berichte über schwere Harnwegsinfektionen, einschließlich urosepsis und pyelonephritis, die bei Patienten, die SGLT2-Hemmer, einschließlich empagliflozin, erhalten, einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die Behandlung mit SGLT2-Hemmern erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen. Bewerten Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen und behandeln Sie Sie, falls angezeigt, umgehend.
Hypoglykämie bei Gleichzeitiger Anwendung mit Insulin Und Insulinsekretagogen
Es ist bekannt, dass Insulin-und insulinsekretagogen Hypoglykämie verursachen. Die Anwendung von empagliflozin oder linagliptin in Kombination mit einem insulinsekret (Z. B. Sulfonylharnstoff) oder insulin war in einer klinischen Studie mit einer höheren hypoglykämierate im Vergleich zu placebo verbunden. Daher kann eine niedrigere Dosis des insulinsekretagogums oder Insulins erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Glycambi zu verringern.
Genitale Mykotische Infektionen
Empagliflozin erhöht das Risiko für genitale mykotische Infektionen. Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden genitalmykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten häufiger genitalmykotische Infektionen. Überwachen und gegebenenfalls behandeln.
überempfindlichkeitsreaktionen
Es gab postmarketing-Berichte über schwerwiegende überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit linagliptin (einer der Komponenten von Glycambi) behandelt wurden. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen. Der Beginn dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit linagliptin auf, wobei einige Berichte nach der ersten Dosis auftraten.
Angioödem wurde auch mit anderen dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) - Inhibitoren berichtet. Vorsicht bei einem Patienten mit ahistorisches vonangioödem zu einem anderen DPP-4-inhibitor becauses ist unbekannt, obsolche Patienten für Angioödem mit Glycambi prädisponiert sind.
Es gab postmarketing-Berichte über schwerwiegende überempfindlichkeitsreaktionen (Z. B. Angioödem) bei Patienten, die mit empaglifozin (einem der Bestandteile von Glycambi) behandelt wurden.
Wenn eine überempfindlichkeitsreaktion Auftritt, setzen Sie Glycambi ab, behandeln Sie es pro behandlungsstandard und überwachen Sie es, bis Anzeichen und Symptome verschwunden sind. Glycambi ist bei Patienten mit einer früheren schweren überempfindlichkeitsreaktion auf linagliptin oder empagliflozin kontraindiziert.
Erhöhtes Lipoprotein-Cholesterin Niedriger Dichte (LDL-C)
Erhöhungen von LDL-C können mit empagliflozin auftreten. Überwachen und gegebenenfalls behandeln.
Schwere und Behindernde Arthralgie
Es gab postmarketing-Berichte über schwere und behindernde Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren Einnahmen. Die Zeit bis zum auftreten der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierte von einem Tag auf Jahre. Die Patienten erlebten eine Linderung der Symptome nach absetzen des Medikaments. Eine Untergruppe von Patienten erlebte ein Wiederauftreten von symptomenwenn Sie das gleiche Medikament oder einen anderen DPP-4-inhibitor neu starteten. Consideras apossible Ursache für starke Gelenkschmerzen und Drogen gegebenenfalls absetzen.
Bullöses Pemphigoid
Postmarketing-casesofbullous pemphigoid, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden mit DPP-4-inhibitor berichtet. In berichteten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise mit topischer oder systemischer immunsuppressiver Behandlung und absetzen des DPP-4-inhibitors. Weisen Sie die Patienten an, die Entwicklung von Blasen oder Erosionen zu melden, während Sie Glycambi erhalten. Bei Verdacht auf bullöses pemphigoid sollten Glykambi abgesetzt und zur Diagnose und angemessenen Behandlung an einen Dermatologen überwiesen werden.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die schlüssige Beweise für eine makrovaskuläre Risikoreduktion mit Glykambi belegen.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden ).
Anleitung
Weisen Sie die Patienten an, den Medikamentenleitfaden zu Lesen, bevor Sie mit der Glykambi-Therapie beginnen, und Lesen Sie ihn jedes mal neu, wenn das Rezept erneuert wird. Weisen Sie die Patienten an, Ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, wenn Sie ein ungewöhnliches symptom entwickeln oder wenn ein bekanntes symptom anhält oder sich verschlimmert.
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Glycambi und über alternative Therapiemöglichkeiten. Informieren Sie die Patienten auch über die Wichtigkeit der Einhaltung von ernährungsanweisungen, regelmäßiger körperlicher Aktivität, regelmäßiger blutzuckerüberwachung und HbA1c-Tests, Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie sowie Beurteilung von diabetes-Komplikationen. Raten Sie Patienten, in Stresssituationen wie Fieber, trauma, Infektion oder Operation unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, da sich der medikamentenbedarf ändern kann.
Weisen Sie die Patienten an, Glycambi nur wie vorgeschrieben einzunehmen. Wenn eine Dosis verpasst wird, sollte Sie eingenommen werden, sobald sich der patient daran erinnert. Raten Sie den Patienten, Ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln.
Beraten schwangere Frauen und Frauen des fortpflanzungspotentials des potenziellen Risikos für einen Fötus mit der Behandlung mit Glycambi. Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial an, Schwangerschaften so schnell wie möglich Ihren ärzten zu melden.
Beraten Sie Frauen, dass das stillen während der Behandlung mit Glycambi nicht empfohlen wird.
Pankreatitis
Informieren Sie Patienten darüber, dass während der postmarketing-Anwendung von linagliptin über eine akute Pankreatitis berichtet wurde. Informieren Sie die Patienten darüber, dass anhaltende starke Bauchschmerzen, die manchmal in den Rücken ausstrahlen und von Erbrechen begleitet sein können oder nicht, das charakteristische symptom einer akuten Pankreatitis sind. Weisen Sie die Patienten an, Glycambi unverzüglich abzubrechen und Ihren Arzt zu Kontaktieren, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
Herzinsuffizienz
Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Vor Beginn der Glykambi sollten die Patienten nach einer Herzinsuffizienz in der Anamnese oder anderen Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, einschließlich einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung, befragt werden. Weisen Sie die Patienten an, sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, einschließlich Zunehmender Atemnot, schneller Gewichtszunahme oder Schwellung der Füße.
Hypoglykämie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Inzidenz von Hypoglykämie erhöht ist, wenn empagliflozin, linagliptin oder Glycambi einem Sulfonylharnstoff oder insulin zugesetzt wird und dass eine niedrigere Dosis des sulfonylharnstoffs oder Insulins erforderlich sein kann, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Hypotonie
Informieren Sie Patienten darüber, dass Hypotonie bei Glycambi auftreten kann, und raten Sie Ihnen, sich an Ihren Arzt zu wenden, wenn solche Symptome auftreten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass dehydration das Risiko für Hypotonie erhöhen und eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme haben kann.
Ketoazidose
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ketoazidose eine ernsthafte lebensbedrohliche Erkrankung ist. Fälle von Ketoazidose wurden während der Anwendung von empagliflozin berichtet. Weisen Sie die Patienten an, ketone (wenn möglich) zu überprüfen, wenn Symptome auftreten, die mit Ketoazidose übereinstimmen, auch wenn der Blutzucker nicht erhöht ist. Wenn Symptome einer Ketoazidose (einschließlich übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atemnot) auftreten, weisen Sie die Patienten an, Glycambi abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen.
Akute Nierenschädigung
Informieren Sie Patienten darüber, dass während der Anwendung von empagliflozin über akute nierenverletzungen berichtet wurde. Raten Sie Patienten, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn Sie eine verminderte orale Aufnahme (Z. B. aufgrund akuter Erkrankungen oder Fasten) oder erhöhte flüssigkeitsverluste (Z. B. aufgrund von Erbrechen, Durchfall oder übermäßiger Hitzeeinwirkung) haben, da es angemessen sein kann, die Anwendung von Glycambi in diesen Einstellungen vorübergehend einzustellen.
Schwere Harnwegsinfektionen
Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für Harnwegsinfektionen, die schwerwiegend sein können. Geben Sie Ihnen Informationen über die Symptome von Harnwegsinfektionen. Raten Sie Ihnen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn solche Symptome auftreten.
Genitalmykotische Infektionen bei Frauen (z.B. Vulvovaginitis)
Informieren Sie weibliche Patienten darüber, dass vaginale Hefeinfektionen auftreten können, und informieren Sie Sie über die Anzeichen und Symptome von vaginalen Hefeinfektionen. Beraten Sie Sie über Behandlungsmöglichkeiten und Wann Sie ärztlichen Rat einholen müssen.
Genitalmykotische Infektionen bei Männern (z.B. Balanitis Oder Balanoposthitis)
Informieren Sie männliche Patienten darüber, dass eine Hefeinfektion des penis (Z. B. balanitis oder balanoposthitis) auftreten kann, insbesondere bei unbeschnittenen Männern und Patienten mit chronischen und wiederkehrenden Infektionen. Informieren Sie Sie über die Anzeichen und Symptome von balanitis und balanoposthitis (Hautausschlag oder Rötung der Eichel oder Vorhaut des penis). Beraten Sie Sie über Behandlungsmöglichkeiten und Wann Sie ärztlichen Rat einholen müssen.
überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass schwerwiegende allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen während der postmarketing-Anwendung von linagliptin oder empagliflozin, Komponenten von Glycambi, berichtet wurden. Wenn Symptome allergischer Reaktionen (wie Hautausschlag, Hautschuppen oder-Abblättern, Urtikaria, Schwellung der Haut oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und Rachen, die Atem-oder Schluckbeschwerden verursachen können) auftreten, müssen die Patienten die Einnahme von Glycambi Abbrechen und unverzüglich einen Arzt aufsuchen.
Schwere und Behindernde Arthralgie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Medikamentenklasse starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können. Die Zeit bis zum auftreten der Symptome kann von einem Tag bis zu Jahren reichen. Weisen Sie die Patienten an, bei starken Gelenkschmerzen ärztlichen Rat einzuholen.
Bullöses Pemphigoid
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Medikamentenklasse bullöses pemphigoid auftreten kann. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Blasen oder Erosionen auftreten.
Labortests
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Nierenfunktion vor Beginn der Glykambi beurteilt und danach regelmäßig überwacht werden sollte.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei der Einnahme von Glycambi eine erhöhte Glukose in der Urinanalyse erwartet wird.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass das ansprechen auf alle diabetischen Therapien durch regelmäßige Messungen des Blutzuckerspiegels und des HbA1c-Spiegels überwacht werden sollte, um diese Werte in den normalen Bereich zu senken. Hämoglobin A1c ist besonders nützlich für die Beurteilung der langfristigen glykämischen Kontrolle.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Glykambi
Es wurden keine Tierversuche mit der Kombination von empagliflozin und linagliptin durchgeführt, um die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Allgemeine toxizitätsstudien an Ratten bis zu 13 Wochen wurden mit den kombinierten Komponenten durchgeführt. Diese Studien zeigten, dass keine additive Toxizität durch die Kombination von empagliflozin und linagliptin verursacht wird.
Empagliflozin
Die Karzinogenese wurde in 2-Jahres-Studien an CD-1-Mäusen und Wistar-Ratten untersucht. Empagliflozin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei weiblichen Ratten, die mit 100, 300 oder 700 mg/kg/Tag dosiert wurden, nicht (bis zum 72-fachen der Exposition ab der maximalen klinischen Dosis von 25 mg). Bei männlichen Ratten waren Hämangiome des mesenteriallymphknotens signifikant mit 700 mg/kg/Tag oder ungefähr dem 42-fachen der Exposition aus einer klinischen Dosis von 25 mg erhöht. Empagliflozin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei weiblichen Mäusen, die mit 100, 300 oder 1000 mg/kg/Tag dosiert wurden, nicht (bis zum 62-fachen der Exposition aus einer klinischen Dosis von 25 mg). Adenome und Karzinome des nierentubulus wurden bei männlichen Mäusen mit 1000 mg/kg/Tag beobachtet, was ungefähr dem 45-fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg entspricht. Diese Tumoren können mit einem Stoffwechselweg assoziiert sein, der überwiegend in der männlichen mausniere vorhanden ist.
Empagliflozin war im in vitro Ames bacterial mutagenicity assay, dem in vitro L5178Y<+/- mouse lymphoma cell assay und einemin vivo micronucleus assay bei Ratten nicht mutagen oder clastogen mit oder ohne metabolische Aktivierung.
Empagliflozin hatte keine Auswirkungen auf die Paarung, Fertilität oder frühe Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen oder weiblichen Ratten bis zur hohen Dosis von 700 mg/kg/Tag (ungefähr das 155-fache der klinischen Dosis von 25 mg bei Männern bzw.
Linagliptin
Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen Ratten in einer 2-Jahres-Studie in Dosen von 6, 18 und 60 mg / kg nicht. Die höchste Dosis von 60 mg/kg beträgt ungefähr das 418-fache der klinischen Dosis von 5 mg / Tag, basierend auf der auc-Exposition. Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei Mäusen in einer 2-Jahres-Studie nicht in Dosen von bis zu 80 mg/kg (Männer) und 25 mg / kg (Frauen) oder ungefähr dem 35-und 270-fachen der klinischen Dosis basierend auf der auc-Exposition. Höhere Dosen von linagliptin bei weiblichen Mäusen (80 mg/kg) erhöhten die Inzidenz von Lymphomen bei etwa dem 215-fachen der klinischen Dosis basierend auf der auc-Exposition.
Linagliptin war im Ames-bakterienmutagenitätstest, einem chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und einem in vivo - Mikronukleus-assay nicht mutagen oder clastogen mit oder ohne metabolische Aktivierung.
In fruchtbarkeitsstudien an Ratten hatte linagliptin keine nachteiligen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung, Fruchtbarkeit oder das tragen von lebendjungen bis zur höchsten Dosis von 240 mg/kg (ungefähr das 943-fache der klinischen Dosis basierend auf der auc-Exposition).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Basierend auf Tierdaten, die nachteilige nierenwirkungen von empagliflozin zeigen, wird Glycambi im zweiten und Dritten Trimester der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Die begrenzten verfügbaren Daten mit Glycambi, linagliptin oder empagliflozin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein medikamentös bedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu bestimmen. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind (siehe Klinische Überlegungen).
In Tierversuchen wurden bei Ratten nachteilige nierenveränderungen beobachtet, wenn empagliflozin während eines Zeitraums der nierenentwicklung verabreicht wurde, der dem späten zweiten und Dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft entsprach. Dosen ungefähr das 13-fache der maximalen klinischen Dosis verursachten reversible Nieren-Becken - und tubulusdilatationen. Es wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn die Kombination von linagliptin und empagliflozin schwangeren Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei einer Exposition von etwa dem 253-und 353-fachen der klinischen Exposition verabreicht wurde (siehe - Daten).
Das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes mit HbA1c >7 und wurde berichtet, so hoch wie 20-25% bei Frauen mit HbA1c zu sein >10. Das geschätzte hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryo - /Fetales Risiko: Schlecht kontrollierter diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontanaborte, Frühgeburt, Totgeburt und entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und Makrosomie bedingte Morbidität.
Daten
Tierdaten
Die während der Organogenese verabreichten kombinierten Komponenten waren bei Ratten bis zu einer kombinierten Dosis von 700 mg/kg/Tag empagliflozin und 140 mg/kg/Tag linagliptin, die 253-und 353-fache der klinischen Exposition Betrug, nicht teratogen. Eine Prä - und postnatale entwicklungsstudie wurde nicht mit den kombinierten Komponenten von Glycambi durchgeführt.
Empagliflozin: Empagliflozin, das direkt an juvenile Ratten vom postnatalen Tag (PND) 21 bis PND 90 in Dosen von 1, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag dosiert wurde, verursachte ein erhöhtes nierengewicht und eine tubuläre und beckendilatation bei 100 mg/kg/Tag, was dem 13-fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg auf der Grundlage der AUC entspricht. Diese Ergebnisse wurden nach einer 13-wöchigen medikamentenfreien Erholungsphase nicht beobachtet. Diese Ergebnisse traten bei arzneimittelexposition während Perioden der nierenentwicklung bei Ratten auf, die dem späten zweiten und Dritten trimester der menschlichen nierenentwicklung entsprechen.
In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde empagliflozin für Intervalle verabreicht, die mit der ersten trimesterperiode der Organogenese beim Menschen Zusammenfallen. Dosen bis zu 300 mg / kg / Tag, die ungefähr 48 mal (Ratten) und 128 mal (Kaninchen) der maximalen klinischen Dosis von 25 mg (basierend auf AUC) entsprachen, führten nicht zu nachteiligen entwicklungseffekten. Bei Ratten erhöhten sich bei höheren Dosen von empagliflozin, die eine mütterliche Toxizität verursachten, Fehlbildungen der Gliedmaßenknochen bei Feten um 700 mg / kg / Tag oder das 154-fache der klinischen höchstdosis von 25 mg. Empagliflozin durchquert die Plazenta und erreicht bei Ratten Fetales Gewebe. Beim Kaninchen führten höhere Dosen von empagliflozin zu einer Toxizität bei Müttern und Föten bei 700 mg / kg / Tag oder dem 139-fachen der klinischen höchstdosis von 25 mg.
In Prä-und postnatalen Entwicklungsstudien an schwangeren Ratten wurde empagliflozin vom 6.schwangerschaftstag bis zum 20. laktationstag (Entwöhnung) mit bis zu 100 mg/kg/Tag (ungefähr das 16-fache der klinischen höchstdosis von 25 mg) ohne mütterliche Toxizität verabreicht. Bei den Nachkommen wurde ein reduziertes Körpergewicht von mehr als oder gleich 30 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das vierfache der klinischen höchstdosis von 25 mg).
Linagliptin: bei der Verabreichung von linagliptin an schwangere Wistar-Han-Ratten und Himalaya-Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag wurden keine nachteiligen entwicklungsausschüsse beobachtet. Diese Dosen repräsentieren ungefähr das 943-fache (Ratten) und das 1943-fache (Kaninchen) der klinischen höchstdosis von 5 mg, basierend auf der Exposition. Es wurden keine nachteiligen funktionellen, Verhaltens-oder fortpflanzungsergebnisse bei Nachkommen nach Verabreichung von linagliptin an Wistar Han-Ratten vom 6.schwangerschaftstag bis zum 21. stilltag in einer Dosis beobachtet 49 mal die empfohlene höchstdosis beim Menschen, basierend auf der Exposition.
Linagliptin durchquert die Plazenta in den Fötus nach oraler Dosierung bei schwangeren Ratten und Kaninchen.
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Glykambi oder seiner einzelnen Bestandteile in der Muttermilch,die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Empagliflozin und linagliptin sind in rattenmilch enthalten (siehe - Daten). Da die Reifung der menschlichen Niere in utero und in den ersten 2 Lebensjahren, in denen eine laktationsexposition auftreten kann, Auftritt, kann ein Risiko für die sich entwickelnde menschliche Niere bestehen.
Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, einschließlich der Möglichkeit, dass empagliflozin die postnatale nierenentwicklung beeinflusst, raten Sie den Patienten, dass die Anwendung von Glycambi während des Stillens nicht empfohlen wird.
Daten
Empagliflozin war in den fetalen Geweben der Ratte nach einer oralen Einzeldosis an den Dämmen am Tag der Schwangerschaft 18 auf niedrigem Niveau vorhanden. In rattenmilch lag das mittlere Milch-plasma-Verhältnis zwischen 0,634 -5 und war größer als eins von 2 bis 24 Stunden nach der Dosis. Das mittlere maximale Milch-plasma-Verhältnis von 5 trat bei 8 Stunden nach der Dosis auf, was auf eine Akkumulation von empagliflozin in der Milch hindeutet. Juvenile Ratten, die direkt empagliflozin ausgesetzt waren, zeigten während der Reifung ein Risiko für die sich entwickelnde Niere (Nierenbecken-und tubuläre Dilatationen).
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Glycambi bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Glycambi
Empagliflozin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, die den hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinflussen kann.
Empagliflozin
Es wird keine änderung der empagliflozin-Dosierung je nach Alter empfohlen. Insgesamt 2721 (32%) Patienten, die mit empagliflozin behandelt wurden, waren 65 Jahre und älter und 491 (6%) waren 75 Jahre und älter. Es wird erwartet, dass Empagliflozin bei älteren Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine verminderte Wirksamkeit aufweist. Das Risiko von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem volumenabbau stieg bei Patienten ab 75 Jahren auf 2.1%, 2.3%, und 4.4% für placebo empagliflozin 10 mg und empagliflozin 25 mg. Das Risiko von Harnwegsinfektionen stieg bei Patienten ab 75 Jahren auf 10.5%, 15.7%, und 15.1% bei Patienten randomisiert zu placebo, empagliflozin 10 mg und empagliflozin 25 mg.
Linagliptin
Es gab 4040 Typ-2-diabetes-Patienten, die mit linagliptin 5 mg aus 15 klinischen Studien mit linagliptin behandelt wurden; 1085 (27%) waren 65 Jahre und älter, während 131 (3%) 75 Jahre und älter waren. Von diesen Patienten wurden 2566 in 12 doppelblinden placebokontrollierten Studien eingeschrieben; 591 (23%) waren 65 Jahre und älter, während 82 (3%) 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. Daher wird bei älteren Menschen keine Dosisanpassung empfohlen. Während klinische Studien mit linagliptin keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt haben, kann eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.
Nierenfunktionsstörung
Empagliflozin
Die Wirksamkeit und Sicherheit von empagliflozin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ESRD oder Dialyse nicht nachgewiesen. Es wird nicht erwartet, dass Empagliflozin in diesen Patientenpopulationen wirksam ist.
Der glukosesenkende nutzen von empagliflozin 25 mg nahm bei Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion ab. Das Risiko einer Nierenfunktionsstörung, volumenverarmung Nebenwirkungen und harnwegsinfektionsbedingten Nebenwirkungen erhöht mit Verschlechterung der Nierenfunktion.
Leberfunktionsstörung
Glycambi kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen angewendet werden.
Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden im folgenden und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Pankreatitis
- Herzinsuffizienz
- Hypotonie
- Ketoazidose
- Akute nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
- Urosepsis und Pyelonephritis
- Hypoglykämie bei Gleichzeitiger Anwendung mit Insulin Und Insulinsekretagogen
- Genitalmykotische Infektionen
- überempfindlichkeitsreaktionen
- erhöhtes Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C)
- schwere und behindernde Arthralgie
- bullöses Pemphigoid
klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Empagliflozin Und Linagliptin
Die Sicherheit von gleichzeitig verabreichtem empagliflozin (Tagesdosis 10 mg oder 25 mg) und linagliptin (Tagesdosis 5 mg) wurde bei insgesamt 1363 Patienten mit Typ-2-diabetes untersucht, die in aktiv kontrollierten klinischen Studien bis zu 52 Wochen lang behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von empagliflozin und linagliptin auf der Grundlage einer gepoolten Analyse dieser Studien sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei ≥5% der mit Empagliflozin und Linagliptin Behandelten Patienten
Glycambi 10 mg/5 mg n=272 | Glycambi 25 mg/5 mg n=273 | |
n (% ) | n (% ) | |
Harnwegsinfektiona | 34 (12.5) | 31 (11.4) |
Nasopharyngitis | 16 (5.9) | 18 (6.6) |
Infektion der Oberen Atemwege | 19 (7.0) | 19 (7.0) |
aVordefinierte Gruppierung unerwünschter Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Harnwegsinfektionen, asymptomatische bakteriurie, Blasenentzündung |
Empagliflozin
Nebenwirkungen, die bei ≥2% der Patienten auftraten, die empagliflozin erhielten, und häufiger als bei Patienten, denen placebo verabreicht wurde (10 mg, 25 mg und placebo): Harnwegsinfektionen (9,3%, 7,6% und 7,6%), weibliche genitalmykotische Infektionen (5,4%, 6,4% und 1,5%), Infektionen der oberen Atemwege (3,1%, 4,0% und 3,8%), vermehrtes Wasserlassen (3,4%, 3,2% und 1,0%), Dyslipidämie (3,9%, 2,9% und 3,4%), Arthralgie (3,9%, 2.4%, 2.3% und 2.2%), männliche genitalmykotische Infektionen (3.1%, 1.6% und 0.4%) und übelkeit (2.3%, 1.1% und 1.4%).
Durst (einschließlich Polydipsie) wurde in 0%, 1,7% und 1,5% für placebo, empagliflozin 10 mg und empagliflozin 25 mg berichtet.
Empagliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravaskulären volumenkontraktion und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer volumenverarmung führen kann.
Linagliptin
Nebenwirkungen, die bei ≥2% der mit linagliptin 5 mg behandelten Patienten und häufiger als bei mit placebo behandelten Patienten berichtet wurden, waren: nasopharyngitis (7,0% und 6,1%), Durchfall (3,3% und 3,0%) und Husten (2,1% und 1,4%).
Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit linagliptin-Monotherapie berichtet wurden, waren überempfindlichkeit (Z. B. Urtikaria, Angioödem, lokalisiertes Hautpeeling oder bronchiale hyperreaktivität) und Myalgie.
Im klinischen Studienprogramm wurde eine Pankreatitis in 15, 2 Fällen pro 10.000 patientenjahr berichtet, während Sie mit linagliptin behandelt wurde, verglichen mit 3,7 Fällen pro 10.000 patientenarexposition, die mit einem Komparator (placebo und aktiver Komparator, Sulfonylharnstoff) behandelt wurde. Nach der letzten verabreichten linagliptin-Dosis wurden drei weitere Fälle von Pankreatitis berichtet.
Hypoglykämie
Tabelle 2 fasst die Berichte über Hypoglykämie mit empagliflozin und linagliptin über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen zusammen.
Tabelle 2: Inzidenz von insgesamta und Schwerenb hypoglykämischen Reaktionen
Add-on zu Metformin (52 Wochen) | Glycambi 10 mg/5 mg (n=136) | Glycambi 25 mg/5 mg (N=137) |
insgesamt (%) | 2.2% | 3.6% |
schwer (%) | 0% | 0% |
aAllgemeine hypoglykämische Ereignisse: plasma-oder kapillarglukose von weniger als oder gleich 70 mg/dloder hilfebedürftig bSchwere hypoglykämische Ereignisse: hilfebedürftig in Bezug auf Blutzucker |