Xigduo

Xigduo (dapagliflozin und metformin HCL extended-release) ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus zu verbessern, wenn die Behandlung mit dapagliflozin und metformin angemessen ist.

Anwendungsbeschränkungen

Xigduo wird nicht für Patienten mit Typ-1-diabetes mellitus oder diabetischer Ketoazidose empfohlen.

Empfohlene Dosierung

• Gesundheitsdienstleister sollten die Anfangsdosis von Xigduo basierend auf der aktuellen Behandlung des Patienten individualisieren.

Patienten Mit Nierenfunktionsstörung

Beurteilen Sie die Nierenfunktion vor Beginn der Xigduo-Therapie und periodisch danach.

Xigduo ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von unter 60 mL/min/1,73 m².

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR von 60 mL/min/1,73 m² oder höher) ist keine Dosisanpassung für Xigduo erforderlich.

Abbruch bei Jodierten Kontrastbildgebungsverfahren

Beenden Sie Xigduo zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz.oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. EGFR 48 Stunden nach dem bildgebenden Verfahren neu bewerten; starten Sie Xigduo neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.

xigduo ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 60 mL/min/1,73 m²), Nierenerkrankung im Endstadium oder Dialysepatienten.
• Vorgeschichte einer schweren überempfindlichkeitsreaktion auf dapagliflozin oder überempfindlichkeit gegen metforminhydrochlorid.
• Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit insulin behandelt werden.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Laktatazidose

Es gab Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose nach dem Inverkehrbringen, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle hatten einen subtilen Beginn und wurden von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhter Somnolenz begleitet; Hypothermie, Hypotonie und resistente bradyarrhythmien traten jedoch bei schwerer Azidose auf.

Metformin-assoziierte Laktatazidose war durch erhöhte laktatkonzentrationen im Blut gekennzeichnet ( > 5 mmol/Liter), anion - Azidose (ohne Anzeichen von ketonurie oder ketonämie) und ein erhöhtes Laktat-Pyruvat-Verhältnis; metformin-Plasmaspiegel im Allgemeinen > 5 mcg/mL. Metformin verringert die leberaufnahme von Laktat Erhöhung der laktatblutspiegel, was das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann, insbesondere bei Risikopatienten.

Bei Verdacht auf eine metformin-assoziierte Laktatazidose sollten in einem Krankenhaus umgehend Allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, zusammen mit dem sofortigen absetzen von Xigduo.

Bei mit Xigduo behandelten Patienten mit Diagnose oder starkem Verdacht auf Laktatazidose wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und angesammeltes metformin zu entfernen (metforminhydrochlorid ist dialysierbar mit einer clearance von bis zu 170 mL/minute unter guten hämodynamischen Bedingungen). Hämodialyse hat oft zu einer Umkehrung der Symptome und Genesung geführt.

Informieren Sie Patienten und Ihre Familien über die Symptome einer Laktatazidose und weisen Sie Sie, wenn diese Symptome auftreten, an, XIGDUO XR abzubrechen und diese Symptome Ihrem Arzt zu melden.

Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für metformin-assoziierte Laktatazidose werden im folgenden Empfehlungen zur Verringerung des Risikos einer metformin-assoziierten Laktatazidose und zum Management dieser gegeben:

Nierenfunktionsstörung

Die postmarketing-Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose traten hauptsächlich bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf. Das Risiko einer metforminakkumulation und einer metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit der schwere der Nierenfunktionsstörung, da metformin im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird. Klinische Empfehlungen basierend auf der Nierenfunktion des Patienten umfassen:

Bevor Sie Xigduo initiieren, erhalten Sie eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR).

Xigduo ist kontraindiziert bei Patienten mit einer eGFR unter 60 mL/min/1,73 m².

Erhalten Sie mindestens jährlich einen eGFR bei allen Patienten, die Xigduo einnehmen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung (Z. B. ältere Menschen) sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt werden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Xigduo mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer metforminassoziierten Laktatazidose erhöhen: solche, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen, das Säure-Basen-Gleichgewicht stören oder die metforminakkumulation erhöhen (Z. B. kationische Arzneimittel). Betrachten Sie daher eine häufigere überwachung der Patienten.

65 Jahre oder Älter

Das Risiko einer metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten eine höhere Wahrscheinlichkeit einer Leber -, Nieren-oder Herzschwäche haben als jüngere Patienten. Beurteilen Sie die Nierenfunktion häufiger bei älteren Patienten.

Radiologische Studien mit Kontrastmittel: die Verabreichung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei mit metformin behandelten Patienten hat zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum auftreten einer Laktatazidose geführt. Stoppen Sie Xigduo zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte.oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie die eGFR 48 Stunden nach dem bildgebenden Verfahren erneut und starten Sie Xigduo neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.

Chirurgie und andere Verfahren

Das zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe kann das Risiko für volumenverarmung, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen erhöhen. Xigduo sollte vorübergehend abgesetzt werden, während die Patienten eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme haben.

Hypoxische Zustände

Mehrere der postmarketing-Fälle von metformin-assoziierter Laktatazidose traten bei akuter Herzinsuffizienz auf (insbesondere bei hypoperfusion und Hypoxämie). Kardiovaskulärer Kollaps (Schock), akuter Myokardinfarkt, sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände waren mit Laktatazidose assoziiert und können auch prerenale azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, beenden Sie Xigduo.

Übermäßiger Alkoholkonsum

Alkohol potenziert die Wirkung von metformin auf den laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko einer metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen. Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum, während Sie XIGDUO XR erhalten.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit Leberfunktionsstörungen haben sich mit Fällen von metformin-assoziierter Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine gestörte laktatclearance zurückzuführen sein, die zu höheren laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von Xigduo bei Patienten mit klinischen oder Laboruntersuchungen auf Lebererkrankungen.

Hypotonie

Dapagliflozin verursacht intravaskuläre volumenkontraktion. Eine symptomatische Hypotonie kann nach Einleitung von dapagliflozin auftreten , insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR unter 60 mL/min/1, 73 m²), älteren Patienten oder Patienten mit schleifendiuretika.

Vor Beginn von Xigduo bei Patienten mit einem oder mehreren dieser Merkmale sollte der volumenstatus beurteilt und korrigiert werden. Überwachen Sie nach Beginn der Therapie Anzeichen und Symptome einer Hypotonie.

Ketoazidose

Berichte über Ketoazidose, eine schwere lebensbedrohliche Erkrankung, die einen dringenden Krankenhausaufenthalt erfordert, wurden bei der postmarketing-überwachung bei Patienten mit Typ-1-und Typ-2-diabetes mellitus, die Natrium-glucose-co-transporter-2 (SGLT2) - Inhibitoren, einschließlich dapagliflozin, einnehmen, identifiziert. Bei Patienten, die dapagliflozin Einnahmen, wurden tödliche Fälle von Ketoazidose berichtet. Xigduo ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-diabetes mellitus indiziert.

Patienten, die mit Xigduo behandelt wurden und Anzeichen und Symptome aufweisen, die mit einer schweren metabolischen Azidose übereinstimmen, sollten unabhängig vom Blutzuckerspiegel auf Ketoazidose untersucht werden, da eine mit Xigduo in Verbindung stehende Ketoazidose auftreten kann, selbst wenn der Blutzuckerspiegel unter 250 mg/dL liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Xigduo abgesetzt, der patient untersucht und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden. Die Behandlung von Ketoazidose kann insulin -, Flüssigkeits-und kohlenhydratersatz erfordern.

In vielen postmarketing-berichten und insbesondere bei Patienten mit Typ-1-diabetes wurde das Vorhandensein einer Ketoazidose nicht sofort erkannt und die Einleitung der Behandlung verzögerte sich, da der Blutzuckerspiegel unter den typischerweise für diabetische Ketoazidose erwarteten Werten lag (oft weniger als 250 mg / dL). Anzeichen und Symptome bei der Präsentation stimmten mit dehydration und schwerer metabolischer Azidose überein und beinhalteten übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Allgemeines Unwohlsein und Kurzatmigkeit. In einigen, aber nicht allen Fällen Faktoren, die für eine Ketoazidose prädisponieren, wie insulindosisreduktion, akute fieberhafte Erkrankung, reduzierte Kalorienaufnahme aufgrund von Krankheit oder Operation, pankreasstörungen, die auf einen insulinmangel hindeuten (e.g., Typ-1-diabetes, Pankreatitis in der Vorgeschichte oder bauchspeicheldrüsenoperation) und Alkoholmissbrauch identifiziert.

Berücksichtigen Sie vor Beginn von Xigduo Faktoren in der Anamnese des Patienten, die für eine Ketoazidose prädisponieren können, einschließlich pankreasinsulinmangel aus irgendeinem Grund, Kalorienrestriktion und Alkoholmissbrauch. Bei Patienten, die mit Xigduo behandelt werden, sollten Sie die überwachung auf Ketoazidose in Betracht ziehen und xigduo in klinischen Situationen, von denen bekannt ist, dass Sie für Ketoazidose prädisponieren, vorübergehend absetzen (Z. B. längeres Fasten aufgrund akuter Erkrankung oder Operation).

Akute Nierenverletzung Und Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Dapagliflozin verursacht eine intravaskuläre volumenkontraktion und kann zu Nierenfunktionsstörungen führen. Es gab postmarketing-Berichte über akute nierenverletzungen, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt und eine Dialyse erfordern, bei Patienten, die dapagliflozin erhielten: einige Berichte betrafen Patienten unter 65 Jahren.

Berücksichtigen Sie vor Beginn von Xigduo Faktoren, die Patienten für akute Nierenschäden prädisponieren können, einschließlich Hypovolämie, chronischer Niereninsuffizienz, kongestiver Herzinsuffizienz und begleitmedikamenten (Diuretika, ACE-Hemmer, ARBs, NSAIDs). Erwägen Sie, xigduo vorübergehend abzubrechen, wenn die orale Einnahme reduziert ist (Z. B. akute Erkrankung oder Fasten) oder flüssigkeitsverluste (Magen-Darm-Erkrankung oder übermäßige Hitzeeinwirkung). überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer akuten nierenverletzung. Wenn eine akute nierenverletzung Auftritt, brechen Sie Xigduo sofort ab und beginnen Sie mit der Behandlung.

Dapagliflozin erhöht das serumkreatinin und verringert die eGFR. Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können anfälliger für diese Veränderungen sein. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Nierenfunktion können nach Beginn von Xigduo auftreten. Die Nierenfunktion sollte vor Beginn von Xigduo bewertet und danach periodisch überwacht werden. Xigduo ist kontraindiziert bei Patienten mit einer eGFR unter 60 mL/min/1,73 m².

Urosepsis Und Pyelonephritis

Es gab postmarketing-Berichte über schwere Harnwegsinfektionen, einschließlich urosepsis und pyelonephritis, die bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren erhalten, einschließlich dapagliflozin, einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die Behandlung mit SGLT2-Hemmern erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen. Bewerten Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen und behandeln Sie Sie, falls angezeigt, umgehend.

Verwendung Mit Medikamenten, von denen Bekannt ist, dass Sie Hypoglykämie Verursachen

Dapagliflozin

Es ist bekannt, dass Insulin-und insulinsekretagogen Hypoglykämie verursachen. Dapagliflozin kann das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit insulin oder einem insulinsekret erhöhen. Daher kann eine niedrigere Dosis insulin oder insulin secretagogue erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, wenn diese Mittel in Kombination mit Xigduo verwendet werden.

metforminhydrochlorid

Hypoglykämie tritt nicht bei Patienten auf, die metformin allein unter üblichen Anwendungsbedingungen erhalten, sondern kann auftreten, wenn die Kalorienzufuhr mangelhaft ist, wenn anstrengendes Training nicht durch kalorienergänzung kompensiert wird, oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen glukosesenkenden Mitteln (wie sulfonylharnstoffen und insulin) oder ethanol. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren - oder hypophyseninsuffizienz oder alkoholintoxikation sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die betaadrenerge blockierende Medikamente einnehmen, schwer zu erkennen sein.

Vitamin-B12-Konzentrationen

In kontrollierten klinischen Studien mit metformin von 29 Wochen Dauer wurde bei etwa 7% der Patienten eine Abnahme auf subnormale Spiegel zuvor normaler vitamin-B12-Spiegel im serum ohne klinische Manifestationen beobachtet. Diese Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung der B12-absorption aus dem B12-intrinsischen faktorkomplex, ist jedoch sehr selten mit Anämie assoziiert und scheint mit absetzen der metformin-oder vitamin-B12-Supplementierung schnell reversibel zu sein. Die jährliche Messung der hämatologischen Parameter wird bei Patienten unter Xigduo empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden.

Bestimmte Personen (Personen mit unzureichender vitamin-B12-oder Kalziumaufnahme oder-absorption) scheinen prädisponiert zu sein, subnormale vitamin-B12-Spiegel zu entwickeln. Bei diesen Patienten können routinemäßige Serum-vitamin-B12-Messungen im Abstand von 2 bis 3 Jahren nützlich sein.

Genitale Mykotische Infektionen

Dapagliflozin erhöht das Risiko für genitale mykotische Infektionen. Patienten mit genitalmykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten häufiger genitalmykotische Infektionen. Überwachen und angemessen behandeln.

Anstieg des Lipoprotein-Cholesterins Niedriger Dichte (LDL-C)

Erhöhungen von LDL-C treten bei dapagliflozin auf. Überwachen Sie LDL-C und behandeln Sie pro Pflegestandard nach der Einleitung von Xigduo.

Blasenkrebs

In 22 klinischen Studien wurden bei 10/6045 Patienten (0, 17%), die mit dapagliflozin behandelt wurden, und 1/3512 Patienten (0, 03%), die mit placebo/Komparator behandelt wurden, neu diagnostizierte Fälle von Blasenkrebs berichtet. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Arzneimittel zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 4 Fälle mit dapagliflozin und keine Fälle mit placebo/Komparator. Blasenkrebsrisikofaktoren und Hämaturie (ein potenzieller Indikator für vorbestehende Tumoren) wurden zu Studienbeginn zwischen den behandlungsarmen abgewogen. Es gab zu wenige Fälle, um festzustellen, ob das auftreten dieser Ereignisse mit dapagliflozin zusammenhängt.

Es liegen nicht genügend Daten vor, um festzustellen, ob dapagliflozin eine Wirkung auf bereits vorhandene Blasentumoren hat. Folglich sollte XIGDUO XR nicht bei Patienten mit aktivem Blasenkrebs angewendet werden. Bei Patienten mit Blasenkrebs in der Vorgeschichte sollten die Vorteile der Blutzuckerkontrolle gegenüber unbekannten Risiken für ein Wiederauftreten von Krebs mit Xigduo in Betracht gezogen werden.

Makrovaskuläre Ergebnisse

Es gab keine klinischen Studien, die schlüssige Beweise für eine makrovaskuläre Risikominderung mit Xigduo belegen.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene Patientenbeschriftung (Medikamentenleitfaden).

Anleitung

Weisen Sie die Patienten an, den Medikationsleitfaden vor Beginn der Behandlung mit Xigduo zu Lesen und ihn jedes mal neu zu Lesen, wenn das Rezept erneuert wird.

Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Xigduo und über alternative Therapieformen. Informieren Sie die Patienten auch über die Wichtigkeit der Einhaltung von ernährungsanweisungen, regelmäßiger körperlicher Aktivität, regelmäßiger blutzuckerüberwachung und HbA1c-Tests, Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie sowie Beurteilung von diabetes-Komplikationen. Raten Sie Patienten, in Stresssituationen wie Fieber, trauma, Infektion oder Operation unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, da sich der medikamentenbedarf ändern kann.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Inzidenz von Hypoglykämie erhöht sein kann, wenn Xigduo einem insulinsekret (Z. B. Sulfonylharnstoff) oder insulin zugesetzt wird.

Weisen Sie die Patientin an, Ihren Arzt sofort zu informieren, wenn Sie Schwanger ist oder Schwanger werden möchte. Basierend auf Tierdaten kann Xigduo im zweiten und Dritten Trimester der Schwangerschaft fetale Schäden verursachen.

Weisen Sie die Patientin an, Ihren Arzt unverzüglich zu informieren, wenn Sie stillt oder plant zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Xigduo in die Muttermilch ausgeschieden wird; basierend auf Tierdaten kann Xigduo jedoch stillenden Säuglingen Schaden zufügen.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Xigduo weibliche genitalmykotische Infektionen, nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen, Durchfall, Kopfschmerzen, übelkeit und Erbrechen sind.

Weisen Sie die Patienten an, dass XIGDUO XR ganz geschluckt und nicht zerkleinert oder gekaut werden muss und dass die inaktiven Inhaltsstoffe gelegentlich im Kot als weiche Masse eliminiert werden können, die der ursprünglichen Tablette ähneln kann.

Weisen Sie die Patienten an, Xigduo nur wie vorgeschrieben einzunehmen. Wenn eine Dosis verpasst wird, raten Sie den Patienten, Sie einzunehmen, sobald Sie sich daran erinnern, es sei denn, es ist fast Zeit für die nächste Dosis, in diesem Fall sollten die Patienten die verpasste Dosis überspringen und das Arzneimittel zum nächsten regelmäßig geplanten Zeitpunkt einnehmen. Raten Sie den Patienten, keine 2 Tabletten XIGDUO XR gleichzeitig einzunehmen, es sei denn, Ihr Arzt weist Sie anderweitig an.

Laktatazidose

Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Laktatazidose aufgrund der metforminkomponente und Ihrer Symptome und Zustände, die für Ihre Entwicklung prädisponieren. Empfehlen Sie den Patienten, Xigduo sofort abzubrechen und Ihren Arzt unverzüglich zu Benachrichtigen, wenn unerklärliche hyperventilation, Myalgie, Unwohlsein, ungewöhnliche Schläfrigkeit, Schwindel, langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag, Kältegefühl (insbesondere in den Extremitäten) oder andere unspezifische Symptome auftreten. Gastrointestinale Symptome treten Häufig zu Beginn der metforminbehandlung auf und können zu Beginn der Xigduo-Therapie auftreten; informieren Sie die Patienten jedoch, Ihren Arzt zu konsultieren, wenn Sie ungeklärte Symptome entwickeln. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass gastrointestinale Symptome, die nach der Stabilisierung auftreten, medikamentös bedingt sind, sollte ein solches auftreten von Symptomen untersucht werden, um festzustellen, ob es sich um eine Laktatazidose oder eine andere schwere Erkrankung handeln kann.

Beraten Sie Patienten gegen übermäßigen Alkoholkonsum, während Sie Xigduo erhalten.

Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung regelmäßiger Tests der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter bei der Behandlung mit Xigduo.

Weisen Sie die Patienten an, Ihren Arzt vor jedem chirurgischen oder radiologischen Eingriff darüber zu informieren, dass Sie Xigduo einnehmen, da möglicherweise ein vorübergehendes absetzen von Xigduo erforderlich ist, bis die Nierenfunktion als normal bestätigt wurde.

Hypotonie

Informieren Sie Patienten darüber, dass bei Xigduo eine symptomatische Hypotonie auftreten kann, und raten Sie Ihnen, sich an Ihren Arzt zu wenden, wenn solche Symptome auftreten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass dehydration das Risiko für Hypotonie erhöhen und eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme haben kann.

Ketoazidose

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ketoazidose eine ernsthafte lebensbedrohliche Erkrankung ist. Fälle von Ketoazidose wurden während der Anwendung von dapagliflozin berichtet. Weisen Sie die Patienten an, ketone (wenn möglich) zu überprüfen, wenn Symptome auftreten, die mit Ketoazidose übereinstimmen, auch wenn der Blutzucker nicht erhöht ist. Wenn Symptome einer Ketoazidose (einschließlich übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atemnot) auftreten, weisen Sie die Patienten an, Xigduo abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen.

Akute Nierenschädigung

Informieren Sie Patienten darüber, dass während der Anwendung von dapagliflozin über akute Nierenschäden berichtet wurde. Raten Sie Patienten, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn Sie eine verminderte orale Aufnahme (aufgrund akuter Erkrankungen oder Fasten) oder erhöhte flüssigkeitsverluste (aufgrund von Erbrechen, Durchfall oder übermäßiger Hitzeeinwirkung) haben, da es angemessen sein kann, die Anwendung von Xigduo in diesen Einstellungen vorübergehend abzubrechen.

Schwere Harnwegsinfektionen

Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für Harnwegsinfektionen, die schwerwiegend sein können. Geben Sie Ihnen Informationen über die Symptome von Harnwegsinfektionen. Raten Sie Ihnen, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn solche Symptome auftreten.

Genitalmykotische Infektionen bei Frauen (z.B. Vulvovaginitis)

Informieren Sie weibliche Patienten darüber, dass vaginale Hefeinfektionen auftreten können, und informieren Sie Sie über die Anzeichen und Symptome von vaginalen Hefeinfektionen. Beraten Sie Sie über Behandlungsmöglichkeiten und Wann Sie ärztlichen Rat einholen müssen.

Genitalmykotische Infektionen bei Männern (z.B. Balanitis)

Informieren Sie männliche Patienten darüber, dass Hefeinfektionen des penis (Z. B. balanitis oder balanoposthitis) auftreten können, insbesondere bei Patienten mit Vorgeschichte. Informieren Sie Sie über die Anzeichen und Symptome von balanitis und balanoposthitis (Hautausschlag oder Rötung der Eichel oder Vorhaut des penis). Beraten Sie Sie über Behandlungsmöglichkeiten und Wann Sie ärztlichen Rat einholen müssen.

überempfindlichkeitsreaktionen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass schwerwiegende überempfindlichkeitsreaktionen (Z. B. Urtikaria und Angioödem) mit den Komponenten von XIGDUO XR berichtet wurden. Raten Sie den Patienten, sofort Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf eine allergische Reaktion oder ein Angioödem hindeuten, und nehmen Sie das Medikament nicht mehr ein, bis Sie verschreibende ärzte konsultiert haben.

Blasenkrebs

Informieren Sie die Patienten, dass Sie unverzüglich Anzeichen einer makroskopischen Hämaturie oder anderer Symptome melden, die möglicherweise mit Blasenkrebs zusammenhängen.

Labortests

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von dapagliflozin testen Patienten, die Xigduo einnehmen, positiv auf Glukose im Urin.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Xigduo

Es wurden keine Tierstudien mit Xigduo durchgeführt, um Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Die folgenden Daten basieren auf den Ergebnissen der Studien mit dapagliflozin und metformin individuell.

Dapagliflozin

Dapagliflozin induzierte weder bei Mäusen noch bei Ratten Tumore in einer der Dosen, die in zweijährigen karzinogenitätsstudien bewertet wurden. Orale Dosen bei Mäusen bestanden aus 5, 15 und 40 mg/kg/Tag bei Männern und 2, 10 und 20 mg/kg/Tag bei Frauen, und orale Dosen bei Ratten waren 0,5, 2 und 10 mg/kg / Tag für Männer und Frauen. Die höchsten Dosen, die bei Mäusen ausgewertet wurden, betrugen ungefähr das 72-fache (Männer) und 105-fache (Frauen) der klinischen Dosis von 10 mg/Tag, basierend auf der auc-Exposition. Bei Ratten Betrug die höchste Dosis ungefähr das 131-fache (Männer) und das 186-fache (Frauen) der klinischen Dosis von 10 mg/Tag, basierend auf der auc-Exposition.

Dapagliflozin war im Ames-mutagenitätstest negativ und positiv in einer Reihe von in vitro - clastogenitätstests in Gegenwart von S9-Aktivierung und in Konzentrationen ≥ 100 μg/mL. Dapagliflozin war negativ für die clastogenität in einer Reihe von in vivo - Studien zur Bewertung der mikronuklearen oder DNA-Reparatur bei Ratten bei Exposition multiples > 2100 mal die klinische Dosis.

In Tierversuchen gab es kein Signal für Karzinogenität oder mutagenität, was darauf hindeutet, dass dapagliflozin kein genotoxisches Risiko für den Menschen darstellt.

Dapagliflozin hatte keine Auswirkungen auf die Paarung, Fruchtbarkeit, oder frühe Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen oder weiblichen Ratten bei Exposition multiples ≤ 1708 und 998 mal die empfohlene maximale menschliche Dosen bei Männern und Frauen, beziehungsweise.

metforminhydrochlorid

Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Ratten (dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäusen (dosierungsdauer 91 Wochen) in Dosen bis einschließlich 900 bzw. Diese Dosen sind beide ungefähr das 4-fache der MRHD von 2000 mg, basierend auf vergleichen der Körperoberfläche. Es wurden weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen Hinweise auf eine Karzinogenität mit metformin gefunden. Ebenso wurde bei männlichen Ratten kein tumoriges Potenzial bei metformin beobachtet. Es gab jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Stroma-uteruspolypen bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg/kg/Tag behandelt wurden.

Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von metformin in den folgenden in vitro - tests: Ames-test (S. typhimurium), genmutationstest (mauslymphomzellen) oder chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Ergebnisse in der in vivo Maus-micronucleus-test waren ebenfalls negativ.

Die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten wurde von metformin nicht beeinflusst, wenn Sie in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurde, was ungefähr dem 3-fachen der MRHD entspricht, basierend auf körperoberflächenvergleichen.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Xigduo oder seinen einzelnen Bestandteilen bei schwangeren Frauen. Basierend auf Ergebnissen von Reproduktions-und entwicklungstoxizitätsstudien an Tieren kann dapagliflozin, ein Bestandteil von Xigduo, die nierenentwicklung und-Reifung beeinflussen. In einer juvenilen rattenstudie zeigte sich eine erhöhte Inzidenz und/oder schwere von Nierenbecken-und tubulären Dilatationen bei der niedrigsten getesteten Dosis, die ungefähr dem 15-fachen der klinischen Exposition einer 10-mg-Dosis entsprach.

Diese Ergebnisse traten bei arzneimittelexpositionen in Perioden der tierentwicklung auf, die mit dem späten zweiten und Dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft korrelieren. Berücksichtigen Sie während der Schwangerschaft geeignete alternative Therapien, insbesondere im zweiten und Dritten Trimester. Xigduo sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Dapagliflozin

In einer juvenilen toxizitätsstudie wurden bei der direkten Gabe von dapagliflozin an junge Ratten vom postnatalen Tag (PND) 21 bis PND 90 in Dosen von 1, 15 oder 75 mg/kg/Tag erhöhte nierengewichte und Nierenbecken-und tubuläre Dilatationen auf allen Ebenen berichtet. Die Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis Betrug das 15-fache der maximalen klinischen Dosis, basierend auf AUC. Die bei Jungtieren beobachteten Nieren-Becken-und tubulären Dilatationen kehrten sich innerhalb der ungefähr einmonatigen Erholungsphase nicht vollständig um.

In einer pränatalen und postnatalen entwicklungsstudie wurden mütterliche Ratten vom 6. schwangerschaftstag bis zum 21. laktationstag in Dosen von 1, 15 oder 75 mg/kg/Tag dosiert, und Welpen wurden indirekt in utero und während der gesamten Laktation exponiert. Erhöhte Inzidenz oder schwere der nierenbeckendilatation wurde bei Erwachsenen Nachkommen behandelter Dämme bei 75 mg/kg/Tag beobachtet (die Exposition von Mutter und Welpe dapagliflozin Betrug das 1415-fache bzw. das 137-fache der menschlichen Werte in der klinischen Dosis). Dosisbedingte Reduktionen des pup-Körpergewichts wurden bei Dosen ≥ 1 mg/kg/Tag (ungefähr ≥ 19-fache der klinischen Dosis) beobachtet). Bei 1 mg/kg/Tag oder ungefähr dem 19-fachen der klinischen Dosis wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die entwicklungsendpunkte festgestellt.

In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde dapagliflozin für Intervalle verabreicht, die mit der ersten trimesterperiode der Organogenese beim Menschen Zusammenfallen. Bei Kaninchen wurden bei keiner getesteten Dosis entwicklungstoxizitäten beobachtet. Bei Ratten war dapagliflozin weder embryolethal noch teratogen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder 1441 mal die maximale klinische Dosis von 10 mg. Bei höheren Dosen bei Ratten wurden Fehlbildungen von Blutgefäßen, rippen, wirbeln, manubrien und skelettvariationen bei Föten mit 150 mg/kg oder dem 2344-fachen der klinischen Dosis von 10 mg beobachtet.

metforminhydrochlorid

Metformin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag nicht teratogen. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2 - und 6-fachen der MRHD von 2000 mg basierend auf körperoberflächenvergleichen für Ratten bzw. Die Bestimmung der fetalen Konzentrationen zeigte eine partielle plazentaschranke gegen metformin.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Xigduo in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Studien, die mit den einzelnen Komponenten durchgeführt wurden, werden sowohl dapagliflozin (das das 0,49-fache des mütterlichen Plasmas erreicht) als auch metformin in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden.

Daten bei Jugendlichen Ratten, die direkt dapagliflozin ausgesetzt waren, zeigten ein Risiko für die sich entwickelnde Niere (Nierenbecken-und tubuläre Dilatationen) während der Reifung. Da die Reifung der menschlichen Niere in der Gebärmutter und in den ersten 2 Lebensjahren Auftritt, wenn eine laktationsexposition auftreten kann, kann ein Risiko für die sich entwickelnde menschliche Niere bestehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und da bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen von dapagliflozin auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder Xigduo abgebrochen werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Xigduo bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Xigduo

Je nach Alter wird keine änderung Der xigduo-Dosierung empfohlen. Eine häufigere Beurteilung der Nierenfunktion wird bei älteren Patienten empfohlen.

Dapagliflozin

Insgesamt 1424 (24%) der 5936 mit dapagliflozin behandelten Patienten waren 65 Jahre und älter und 207 (3, 5%) Patienten waren 75 Jahre und älter in einem pool von 21 doppelblinden, kontrollierten klinischen Sicherheits-und wirksamkeitsstudien von dapagliflozin. Nach der Kontrolle der Nierenfunktion (eGFR) war die Wirksamkeit bei Patienten unter 65 Jahren und ab 65 Jahren ähnlich. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren hatte ein höherer Anteil der mit dapagliflozin behandelten Patienten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit volumenverarmung und Nierenfunktionsstörung oder-Versagen im Vergleich zu Patienten, die mit placebo behandelt wurden.

metforminhydrochlorid

Kontrollierte klinische Studien mit metformin umfassten keine ausreichende Anzahl älterer Patienten, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Patienten, obwohl andere berichtete klinische Erfahrungen keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und Jungen Patienten festgestellt haben. Es ist bekannt, dass Metformin wesentlich über die Niere ausgeschieden wird und dass das Risiko einer Laktatazidose mit metformin bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion größer ist. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt das höhere Risiko einer Laktatazidose. Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger beurteilen.

Patienten mit Leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR & ge; 60 bis < 90 mL/min/1.73 m²)

Dapagliflozin

Der pool von 21 doppelblinden, aktiven und placebokontrollierten klinischen Sicherheits-und wirksamkeitsstudien (dapagliflozin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika) umfasste 53% (4906/9339) von Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist ähnlich dem in der Gesamtbevölkerung.

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von metformin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht. Xigduo wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden im folgenden und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Laktatazidose
• Hypotonie
• Ketoazidose
• Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Verwendung mit Medikamenten, von denen bekannt Ist, dass Sie Hypoglykämie Verursachen
• Vitamin-B12-Konzentrationen
• Genitalmykotische Infektionen
• Anstieg des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C)
• Blasenkrebs

klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

Dapagliflozin Und metforminhydrochlorid

Daten aus einem vorbestimmten pool von Patienten aus 8 kurzfristigen, placebokontrollierten Studien mit dapagliflozin, die mit metformin coadministriert wurden, wurden zur Bewertung der Sicherheit verwendet. Dieser pool umfasste mehrere zusatzstudien (metformin allein und in Kombination mit einem dipeptidylpeptidase-4-inhibitor [DPP4] und metformin oder insulin und metformin, 2 erste Kombination mit metformin-Studien und 2 Studien an Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen [CVD] und Typ-2-diabetes, die Ihre übliche Behandlung erhielten [mit metformin als Hintergrundtherapie]). Für Studien, die eine Hintergrundtherapie mit und ohne metformin beinhalteten, wurden nur Patienten, die metformin erhielten, in den placebokontrollierten pool der 8-Studie aufgenommen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten einmal täglich mit 10 mg dapagliflozin und metformin und 1185 mit placebo und metformin behandelt. Diese 8 Studien bieten eine mittlere Expositionsdauer von 23 Wochen. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 57 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. Vierundfünfzig Prozent (54%) der Bevölkerung waren Männlich; 88% Weiß, 6% Asiatisch und 3% Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 8 Jahre lang diabetes, das mittlere Hämoglobin A1c (HbA1c) Betrug 8.4%, und die Nierenfunktion war bei 90% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 10% der Patienten mäßig beeinträchtigt.

Die gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse für den kurzfristigen, placebokontrollierten pool mit 8 Studien bei Patienten, die mit 10 mg dapagliflozin und metformin behandelt wurden, Betrug 60.3% gegenüber 58.2% für die placebo-und metformingruppe. Absetzen der Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die dapagliflozin 10 mg und metformin erhielten, Betrug 4% im Vergleich zu 3.3% für die placebo-und metformingruppe. Die am häufigsten berichteten Ereignisse, die zu einem absetzen führten und bei mindestens 3 Patienten, die mit 10 mg dapagliflozin und metformin behandelt wurden, berichtet wurden, waren Nierenfunktionsstörungen (0.7%), erhöhtes blutkreatinin (0.2%), verminderte renale Kreatinin-clearance (0.2%) und Harnwegsinfektion (0.2%).

Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von dapagliflozin und metformin. Diese Nebenwirkungen traten zu Studienbeginn nicht auf, traten häufiger bei dapagliflozin und metformin auf als bei placebo und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit dapagliflozin 5 mg oder dapagliflozin 10 mg behandelt wurden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in Placebokontrollierten Studien berichtet in ≥ 2% der mit Dapagliflozin und Metformin behandelten Patienten

metforminhydrochlorid

In placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit metformin extended release wurden Durchfall und übelkeit/Erbrechen in berichtet > 5% der mit metformin behandelten Patienten und häufiger als bei placebo behandelten Patienten (9,6% gegenüber 2,6% bei Durchfall und 6,5% gegenüber 1,5% bei übelkeit/Erbrechen). Durchfall führte bei 0,6% der mit metformin extended release behandelten Patienten zum absetzen der studienmedikation.

Pool Von 12 Placebokontrollierten Studien Zu Dapagliflozin 5 und 10 mg

Dapagliflozin

Die Daten in Tabelle 2 stammen aus 12 placebokontrollierten Studien im Bereich von 12 bis 24 Wochen. In 4 Studien wurde dapagliflozin als Monotherapie und in 8 Studien dapagliflozin als Ergänzung zur antidiabetischen Hintergrundtherapie oder als Kombinationstherapie mit metformin angewendet.

Diese Daten spiegeln die Exposition von 2338 Patienten gegenüber dapagliflozin mit einer mittleren Expositionsdauer von 21 Wochen wider. Patienten, die placebo erhielten (N=1393), dapagliflozin 5 mg (N=1145), oder dapagliflozin 10 mg (N=1193) einmal täglich. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 55 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. Fünfzig Prozent (50%) der Bevölkerung waren Männlich; 81% waren Weiß, 14% waren Asiaten und 3% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 6 Jahre lang diabetes und hatte einen mittleren HbA1c von 8.3% und 21% hatten mikrovaskuläre Komplikationen von diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion zu Studienbeginn war bei 92% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 8% der Patienten mäßig beeinträchtigt (mittlere eGFR 86 mL / min / 1.73 m²).

Tabelle 2 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von dapagliflozin. Diese Nebenwirkungen traten zu Studienbeginn nicht auf, traten häufiger bei dapagliflozin auf als bei placebo und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit dapagliflozin 5 mg oder dapagliflozin 10 mg behandelt wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien, die bei ≥ 2% der mit Dapagliflozin Behandelten Patienten berichtet wurden

Pool Von 13 Placebokontrollierten Studien Zu Dapagliflozin 10 mg

Die Sicherheit und Verträglichkeit von dapagliflozin 10 mg wurde auch in einem größeren placebokontrollierten studienpool untersucht. Dieser pool kombinierte 13 placebokontrollierte Studien, darunter 3 monotherapiestudien, 9 zusätzliche Studien zur Hintergrundtherapie mit Antidiabetika und eine erste Kombination mit der metformin-Studie. In diesen 13 Studien wurden 2360 Patienten einmal täglich mit 10 mg dapagliflozin für eine mittlere Expositionsdauer von 22 Wochen behandelt. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung Betrug 59 Jahre und 4% waren älter als 75 Jahre. Achtundfünfzig Prozent (58%) der Bevölkerung waren Männlich; 84% waren Weiß, 9% waren Asiaten und 3% waren Schwarz oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 9 Jahre lang diabetes und hatte einen mittleren HbA1c von 8.2% und 30% hatten mikrovaskuläre Erkrankungen festgestellt. Die Nierenfunktion zu Studienbeginn war bei 88% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 11% der Patienten mäßig beeinträchtigt (mittlere eGFR 82 mL / min / 1.73 m²).

Volumen Erschöpfung

Dapagliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer Verringerung des intravaskulären Volumens führen kann. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Erschöpfung des Volumens (einschließlich Berichte über Dehydratation, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie) sind in Tabelle 3 für die 12-Studie und 13-Studie, kurzzeitig, placebokontrolliert gezeigt..

Tabelle 3: Nebenwirkungen des Volumenabbaus₁ in Klinischen Studien mit Dapagliflozin

Beeinträchtigung Der Nierenfunktion

Die Anwendung von dapagliflozin war mit einem Anstieg des serumkreatinin und einer Abnahme der eGFR verbunden (siehe Tabelle 4). Bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zu Studienbeginn kehrten serumkreatinin und eGFR in Woche 24 zu den Ausgangswerten zurück. Nierenbedingte Nebenwirkungen, einschließlich Nierenversagen und blutkreatinin-Anstieg, waren häufiger bei Patienten, die mit dapagliflozin behandelt wurden (siehe Tabelle 5). Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion waren anfälliger für diese Nebenwirkungen (siehe Tabelle 5). Anhaltende Abnahme der eGFR wurde bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 mL/min/1) beobachtet.73 m²).

Tabelle 4: Veränderungen Von Serumkreatinin und eGFR im Zusammenhang mit Dapagliflozin im Pool von 12 Placebokontrollierten Studien und Moderater Nierenfunktionsstörung

Tabelle 5: Anteil der Patienten mit mindestens einer Niereninsuffizienz-bedingten Nebenwirkung

Die Sicherheit von dapagliflozin wurde in einer Studie an Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 mL/min/1, 73 m²) untersucht. In dieser Studie traten bei 13 Patienten Knochenbrüche mit einer Behandlungsdauer von bis zu 104 Wochen auf. In der placebo-Gruppe traten keine Frakturen auf, 5 traten in der 5-mg-Gruppe von dapagliflozin und 8 in der 10-mg-Gruppe von dapagliflozin auf. Acht dieser 13 Frakturen waren bei Patienten, die eine baseline-eGFR von 30 bis 45 mL/min/1,73 m² hatten. Elf der 13 Frakturen wurden innerhalb der ersten 52 Wochen gemeldet. Es gab kein offensichtliches Muster in Bezug auf die anatomische frakturstelle.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von Hypoglykämie nach Studie ist in Tabelle 6 dargestellt. Hypoglykämie war häufiger, wenn dapagliflozin zu Sulfonylharnstoff oder insulin Hinzugefügt wurde.

Tabelle 6: Inzidenz von Major₁ und Minor₂ Hypoglykämie in Placebokontrollierten Studien

Genitale Mykotische Infektionen

Genitale mykotische Infektionen waren häufiger mit dapagliflozin-Behandlung. Genitale mykotische Infektionen wurden berichtet in 0.9% der Patienten unter placebo, 5.7% unter dapagliflozin 5 mg und 4.8% auf dapagliflozin 10 mg, in der 12-Studie placebokontrollierten pool. Ein absetzen der Studie aufgrund einer genitalinfektion trat bei 0% der mit placebo behandelten Patienten und 0% auf.2% der mit dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten. Infektionen wurden häufiger bei Frauen als bei Männern berichtet (siehe Tabelle 2). Die am häufigsten berichteten genitalmykotischen Infektionen waren vulvovaginale mykotische Infektionen bei Frauen und balanitis bei Männern. Patienten mit genitalmykotischen Infektionen in der Vorgeschichte hatten während der Studie häufiger eine genitalmykotische Infektion als Patienten ohne Vorgeschichte (10.0%, 23.1%, und 25.0% vs. 0.8%, 5.9%, und 5.0% auf placebo dapagliflozin 5 mg und dapagliflozin 10 mg bzw.).

überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen (Z. B. Angioödem, Urtikaria, überempfindlichkeit) wurden unter dapagliflozin-Behandlung berichtet. Im gesamten klinischen Programm wurden bei 0, 2% der mit Komparatoren behandelten Patienten und 0, 3% der mit dapagliflozin behandelten Patienten schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen sowie schwere kutane Nebenwirkungen und angioödeme berichtet. Wenn überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, beenden Sie die Anwendung von dapagliflozin; pro Pflegestandard behandeln und überwachen, bis Anzeichen und Symptome verschwinden.

Labortests

Anstieg des Hämatokrits

Dapagliflozin

In dem pool von 13 placebokontrollierten Studien wurde bei mit dapagliflozin behandelten Patienten ab Woche 1 und bis Woche 16 ein Anstieg der mittleren hämatokritwerte gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, wenn der maximale mittlere Unterschied zum Ausgangswert beobachtet wurde. In Woche 24 Betrug die mittlere Veränderung des hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert -0,33% in der placebo-Gruppe und 2,30% in der dapagliflozin-10-mg-Gruppe. Bis Woche 24, hämatokritwerte > 55% wurden bei 0,4% der mit placebo behandelten Patienten und 1,3% der mit 10 mg dapagliflozin behandelten Patienten berichtet.

Anstieg des Anorganischen Phosphors im Serum

Dapagliflozin

In dem pool von 13 placebokontrollierten Studien wurde in Woche 24 bei mit 10 mg dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu mit placebo behandelten Patienten ein Anstieg des mittleren serumphosphorspiegels gegenüber dem Ausgangswert berichtet (mittlerer Anstieg von 0, 13 mg / dL gegenüber 0, 04 mg / dL). Höhere Anteile von Patienten mit ausgeprägten laboranomalien der hyperphosphatämie (≥ 5,6 mg/dL im Alter von 17-65 Jahren oder ≥ 5,1 mg/dL im Alter von ≥ 66 Jahren) wurden in der dapagliflozin-10-mg-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe in Woche 24 berichtet (1,7% gegenüber 0,9%).

Anstieg des Lipoprotein-Cholesterins Niedriger Dichte Dapagliflozin

Dapagliflozin

In dem pool von 13 placebokontrollierten Studien wurden bei dapagliflozinbehandelten Patienten änderungen der mittleren Lipidwerte gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten berichtet. Die Durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 Betrug 0, 0% gegenüber 2, 5% für das Gesamtcholesterin und -1, 0% gegenüber 2, 9% für LDL-Cholesterin in der placebo-bzw.

Vitamin-B12-Konzentrationen

metforminhydrochlorid

Metformin kann die vitamin-B12-Konzentration im serum senken. Die jährliche Messung der hämatologischen Parameter wird bei Patienten unter Xigduo empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden.

Postmarketing Erfahrung

Dapagliflozin

Während der postapprovalen Anwendung von dapagliflozin wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

• Ketoazidose
• Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Hautausschlag

metforminhydrochlorid

• Cholestatische, hepatozelluläre und gemischte hepatozelluläre leberverletzung

Dapagliflozin

Es gab keine Berichte über eine überdosierung während des klinischen Entwicklungsprogramms für dapagliflozin. Wenden Sie sich im Falle einer überdosierung an das Giftkontrollzentrum. Es ist auch sinnvoll, unterstützende Maßnahmen zu ergreifen, die vom klinischen status des Patienten diktiert werden. Die Entfernung von dapagliflozin durch Hämodialyse wurde nicht untersucht.

metforminhydrochlorid

Eine überdosierung von metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen > 50 Gramm. In etwa 10% der Fälle wurde über Hypoglykämie berichtet, es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang mit metforminhydrochlorid festgestellt. Laktatazidose wurde in etwa 32% der Fälle von metformin-überdosierung berichtet. Metformin ist unter guten hämodynamischen Bedingungen mit einer clearance von bis zu 170 mL/min dialysierbar. Daher kann eine Hämodialyse zur Entfernung des Arzneimittels von Patienten nützlich sein, bei denen der Verdacht auf eine metformin-überdosierung besteht.

allgemein

Dapagliflozin

Eine Erhöhung der im Urin ausgeschiedenen glukosemenge wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus nach Verabreichung von dapagliflozin beobachtet (siehe Abbildung 1). Dapagliflozin-Dosen von 5 oder 10 mg pro Tag bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus für 12 Wochen führten zur Ausscheidung von etwa 70 Gramm Glukose im Urin pro Tag. Bei der Tagesdosis dapagliflozin von 20 mg wurde eine nahezu maximale glukoseausscheidung beobachtet. Diese glukoseausscheidung im Urin mit dapagliflozin führt auch zu einer Erhöhung des harnvolumens.

Abbildung 1: Streudiagramm und Angepasste Änderungslinie gegenüber dem Ausgangswert in der 24-Stunden-Glukosemenge im Urin im Vergleich zur Dapagliflozin-Dosis bei Gesunden Probanden und Probanden mit Typ-2-Diabetes Mellitus (T2DM) (Semi-Log-Plot)

Kardiale Elektrophysiologie

Dapagliflozin war in einer Studie an gesunden Probanden nicht mit einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTc-Intervalls bei Tagesdosen von bis zu 150 mg (15-fache der empfohlenen Dosis) assoziiert. Darüber hinaus wurde nach Einzeldosen von bis zu 500 mg (50-fache der empfohlenen Dosis) dapagliflozin bei gesunden Probanden keine klinisch aussagekräftige Wirkung auf das QTc-Intervall beobachtet.

Xigduo

Xigduo-kombinationstabletten gelten als bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von dapagliflozin (FARXIGA®) und metforminhydrochlorid mit verlängerter Freisetzung (GLUCOPHAGE® XR), die zusammen als einzeltabletten verabreicht werden.

Die Verabreichung von Xigduo bei gesunden Probanden nach einer standardmahlzeit im Vergleich zum nüchternen Zustand führte zu der gleichen Exposition sowohl bei dapagliflozin als auch bei metformin mit verlängerter Freisetzung. Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die standardmahlzeit zu einer 35% igen Reduktion und einer Verzögerung von 1 bis 2 Stunden bei den spitzenplasmakonzentrationen von dapagliflozin. Diese Wirkung von Lebensmitteln wird nicht als klinisch sinnvoll angesehen. Lebensmittel haben keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von metformin, wenn Sie als xigduo-kombinationstabletten verabreicht werden.

Absorption

Dapagliflozin

Nach oraler Verabreichung von dapagliflozin wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) normalerweise innerhalb von 2 Stunden im fastenzustand erreicht. Die Cmax-und AUC-Werte erhöhen die Dosis proportional mit einer Erhöhung der dapagliflozin-Dosis im therapeutischen Dosisbereich. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von dapagliflozin nach Verabreichung einer 10 mg-Dosis beträgt 78%. Die Verabreichung von dapagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit verringert die Cmax um bis zu 50% und verlängert die Tmax um etwa 1 Stunde, ändert jedoch die AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand nicht. Diese Veränderungen gelten nicht als klinisch sinnvoll und dapagliflozin kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

metforminhydrochlorid

Nach einer oralen Einzeldosis von metformin extended release wird Cmax mit einem Medianwert von 7 Stunden und einem Bereich von 4 bis 8 Stunden erreicht. Das Ausmaß der metforminabsorption (gemessen durch AUC) aus der metformin-retardtablette erhöhte sich bei Gabe mit Nahrung um etwa 50%. Es gab keine Wirkung von Lebensmitteln auf Cmax und Tmax von metformin.

Verteilung

Dapagliflozin

Dapagliflozin ist zu etwa 91% proteingebunden. Die proteinbindung ist bei Patienten mit Nieren-oder leberfunktionsstörung nicht verändert.

metforminhydrochlorid

Verteilungsstudien mit metformin mit erweiterter Freisetzung wurden nicht durchgeführt; das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von metformin nach oralen Einzeldosen von metformin mit sofortiger Freisetzung von 850 mg Betrug jedoch durchschnittlich 654 ± 358 L. Metformin ist im Gegensatz zu sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% proteingebunden sind, vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden. Metformin teilt sich in Erythrozyten auf.

Stoffwechsel

Dapagliflozin

Der Metabolismus von dapagliflozin wird hauptsächlich durch UGT1A9 vermittelt; der CYP-vermittelte Metabolismus ist ein geringfügiger clearance-Weg beim Menschen. Dapagliflozin wird weitgehend metabolisiert, hauptsächlich um dapagliflozin 3-O-glucuronid zu erhalten, das ein inaktiver Metabolit ist. Dapagliflozin 3-O-glucuronid machte 61% einer 50 mg [14C]-dapagliflozin-Dosis aus und ist die vorherrschende arzneimittelbezogene Komponente im menschlichen plasma.

metforminhydrochlorid

Intravenöse einzeldosisstudien an gesunden Probanden zeigen, dass metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder eine gallenausscheidung durchläuft.

Metabolismusstudien mit metformintabletten mit erweiterter Freisetzung wurden nicht durchgeführt.

Beseitigung

Dapagliflozin

Dapagliflozin und Verwandte Metaboliten werden hauptsächlich über den nierenweg eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 50 mg [14C] - dapagliflozin werden 75% und 21% der gesamten Radioaktivität im Urin bzw. Im Urin werden weniger als 2% der Dosis als Arzneimittel ausgeschieden. Im Kot werden etwa 15% der Dosis als mutterarzneimittel ausgeschieden. Die mittlere Plasma-Terminale Halbwertszeit (t½) für dapagliflozin beträgt etwa 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg dapagliflozin.

metforminhydrochlorid

Die renale clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als die Kreatinin-clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der metformin-elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des resorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den nierenweg eliminiert, wobei die Halbwertszeit der plasmabesonderung etwa 6, 2 Stunden beträgt. Im Blut beträgt die eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die erythrozytenmasse ein Kompartiment der Verteilung sein kann.