Zaclo

Tedaviye Dayanıklı Şizofreni

FAZACLO, standart antipsikotik tedaviye yeterince yanıt vermeyen şizofreni hastalarının tedavisi için endikedir. Şiddetli nötropeni ve kullanımıyla ilişkili nöbet riskleri nedeniyle, FAZACLO sadece standart antipsikotik tedaviye yeterince cevap vermeyen hastalarda kullanılmalıdır.

Klozapinin tedaviye dirençli şizofrenideki etkinliği, diğer antipsikotikleri başarısız olan hastalarda klozapin ve klorpromazini karşılaştıran 6 haftalık, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.

Şizofreni veya Şizoaffektif Bozuklukta Tekrarlayan İntihar Davranışı Riskinde Azaltma

FAZACLO'nun, tarihe ve yakın klinik duruma bağlı olarak intihar davranışını yeniden deneyimlemek için kronik risk altında olduğu düşünülen şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda tekrarlayan intihar davranışı riskini azalttığı belirtilmektedir. İntihar davranışı, hastanın kendisini ölüm riskine sokan eylemleri ifade eder.

Klozapinin tekrarlayan intihar davranışı riskini azaltmada etkinliği, InterSePT ™ çalışmasında iki yıllık bir tedavi süresi boyunca gösterilmiştir.

Tedaviye Dayanıklı Şizofreni

Zaclo, standart antipsikotik tedaviye yeterince yanıt vermeyen şizofreni hastalarının tedavisi için endikedir. Şiddetli nötropeni ve kullanımıyla ilişkili nöbet riskleri nedeniyle, Zaclo sadece standart antipsikotik tedaviye yeterince cevap vermeyen hastalarda kullanılmalıdır.

Klozapinin tedaviye dirençli şizofrenideki etkinliği, diğer antipsikotikleri başarısız olan hastalarda klozapin ve klorpromazini karşılaştıran 6 haftalık, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir.

Şizofreni veya Şizoaffektif Bozuklukta Tekrarlayan İntihar Davranışı Riskinde Azaltma

Zaclo, şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda, tarihe ve yakın klinik duruma göre intihar davranışını yeniden deneyimlemek için kronik risk altında olduğu düşünülen tekrarlayan intihar davranışı riskini azalttığı endikedir. İntihar davranışı, hastanın kendisini ölüm riskine sokan eylemleri ifade eder.

Klozapinin tekrarlayan intihar davranışı riskini azaltmada etkinliği, InterSePT ™ çalışmasında iki yıllık bir tedavi süresi boyunca gösterilmiştir.

Başlamadan Önce ve Terapi Sırasında Gerekli Laboratuvar Testi

FAZACLO ile tedaviye başlamadan önce bir temel ANC elde edilmelidir. Başlangıç ANC'si genel popülasyon için en az 1500 / μL ve belgelenmiş Benign Etnik Nötropeni (BEN) olan hastalar için en az 1000 / μL olmalıdır. Tedaviye devam etmek için ANC düzenli olarak izlenmelidir.

Önemli Yönetim Talimatları

FAZACLO oral olarak parçalayan tabletler, tableti blister ambalajdan veya şişeden çıkardıktan hemen sonra ağzına yerleştirilmelidir. Tablet ağız içine yerleştirildikten sonra hızla parçalanır. Tabletlerin parçalanmasına izin verilebilir veya çiğnenebilir. Tükürük ile yutulabilirler. Uygulama için su gerekmez.

Bir blister ambalajdaki oral olarak parçalanan tabletler, kullanım zamanına kadar açılmamış blisterde bırakılmalıdır. Kullanmadan hemen önce, folyoyu blisterden soyun ve oral olarak parçalanan tableti yavaşça çıkarın. Tabletleri folyodan itmeyin, çünkü bu tablete zarar verebilir.

Dozlama Bilgileri

Başlangıç dozu günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg'dır. Toplam günlük doz, iyi tolere edilirse, 2 hafta sonuna kadar günde 300 mg ila 450 mg (bölünmüş dozlarda uygulanır) hedef dozuna ulaşmak için günde 25 mg ila 50 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Daha sonra, doz haftada bir veya haftada iki kez 100 mg'a kadar artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde 900 mg'dır. Ortostatik hipotansiyon, bradikardi ve senkop riskini en aza indirmek için, bu düşük başlangıç dozunu, kademeli titrasyon programını ve bölünmüş dozajları kullanmak gerekir.

FAZACLO yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Bakım Tedavisi

Genel olarak, FAZACLO'ya yanıt veren hastalar, akut atak ötesinde etkili dozlarında idame tedavisine devam etmelidir.

Tedavinin Sonlandırılması

Tedaviyi bırakma yöntemi hastanın son ANC'sine bağlı olarak değişecektir:

• Orta ila şiddetli nötropeni nedeniyle ani tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, nötropeni seviyesine göre uygun ANC izleme için Tablo 2 veya 3'e bakınız.
• FAZACLO tedavisinin sonlandırılması planlanıyorsa ve orta ila şiddetli nötropeni kanıtı yoksa, dozu 1 ila 2 haftalık bir süre içinde kademeli olarak azaltın.
• Nötropeni ile ilgisi olmayan bir nedenden dolayı ani klozapinin kesilmesi için, ANC'leri ≥ 1500 / μL olana kadar genel popülasyon hastaları ve ANC'leri ≥ 1000 / μL olana kadar veya taban çizgilerinin üzerinde olana kadar BEN hastaları için mevcut ANC izlemesinin sürdürülmesi önerilir.
• Kesildikten sonraki 2 hafta boyunca ateş başlangıcını (38.5 ° C veya 101.3 ° F veya daha yüksek sıcaklık) bildiren herhangi bir hasta için ek ANC izleme gereklidir.
• Bol terleme, baş ağrısı, bulantı, kusma ve ishal gibi kolinerjik ribaund ile ilgili psikotik semptom ve semptomların tekrarlaması için tüm hastaları dikkatle izleyin.

Tedavinin Yeniden Başlatılması

FAZACLO'yu bırakan hastalarda FAZACLO'yu yeniden başlatırken (ör., son dozdan bu yana 2 gün veya daha fazla), günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg ile yeniden başlatın. Bu hipotansiyon, bradikardi ve senkop riskini en aza indirmek için gereklidir. Bu doz iyi tolere edilirse, doz, ilk tedavi için önerilenden daha hızlı bir şekilde daha önce terapötik doza yükseltilebilir.

CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 İnhibitörlerinin veya CYP1A2, CYP3A4 İndükleyicilerinin Birlikte Kullanımına İlişkin Dozaj Ayarlamaları

Eşzamanlı kullanımı olan hastalarda doz ayarlamaları gerekebilir: güçlü CYP1A2 inhibitörleri (ör., fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin); orta veya zayıf CYP1A2 inhibitörleri (ör.oral kontraseptifler veya kafein); CYP2D6 veya CYP3A4 inhibitörleri (ör.simetidin, esitalopram, eritromisin, paroksetin, bupropion, fluoksetin, kinidin, duloksetin, terbinafin veya sertralin); CYP3A4 indükleyicileri (ör., fenitoin, karbamazepin, St. John's wort ve rifampin); veya CYP1A2 indükleyicileri (ör., tütün içimi) (Tablo 1).

Tablo 1: Eşzamanlı İlaç Alan Hastalarda Doz Ayarı

Böbrek veya Karaciğer Bozukluğu veya CYP2D6 Kötü Metabolizatörler

Önemli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda veya CYP2D6 zayıf metabolizörlerinde FAZACLO dozunun azaltılması gerekebilir.

Başlamadan Önce ve Terapi Sırasında Gerekli Laboratuvar Testi

Zaclo ile tedaviye başlamadan önce bir temel ANC elde edilmelidir. Başlangıç ANC'si genel popülasyon için en az 1500 / μL ve belgelenmiş Benign Etnik Nötropeni (BEN) olan hastalar için en az 1000 / μL olmalıdır. Tedaviye devam etmek için ANC düzenli olarak izlenmelidir.

Önemli Yönetim Talimatları

Zaclo oral olarak parçalayan tabletler, tableti blister ambalajdan veya şişeden çıkardıktan hemen sonra ağzına yerleştirilmelidir. Tablet ağız içine yerleştirildikten sonra hızla parçalanır. Tabletlerin parçalanmasına izin verilebilir veya çiğnenebilir. Tükürük ile yutulabilirler. Uygulama için su gerekmez.

Bir blister ambalajdaki oral olarak parçalanan tabletler, kullanım zamanına kadar açılmamış blisterde bırakılmalıdır. Kullanmadan hemen önce, folyoyu blisterden soyun ve oral olarak parçalanan tableti yavaşça çıkarın. Tabletleri folyodan itmeyin, çünkü bu tablete zarar verebilir.

Dozlama Bilgileri

Başlangıç dozu günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg'dır. Toplam günlük doz, iyi tolere edilirse, 2 hafta sonuna kadar günde 300 mg ila 450 mg (bölünmüş dozlarda uygulanır) hedef dozuna ulaşmak için günde 25 mg ila 50 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Daha sonra, doz haftada bir veya haftada iki kez 100 mg'a kadar artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde 900 mg'dır. Ortostatik hipotansiyon, bradikardi ve senkop riskini en aza indirmek için, bu düşük başlangıç dozunu, kademeli titrasyon programını ve bölünmüş dozajları kullanmak gerekir.

Zaclo yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Bakım Tedavisi

Genel olarak, Zaclo'ya yanıt veren hastalar, akut atakların ötesinde etkili dozlarında idame tedavisine devam etmelidir.

Tedavinin Sonlandırılması

Tedaviyi bırakma yöntemi hastanın son ANC'sine bağlı olarak değişecektir:

• Orta ila şiddetli nötropeni nedeniyle ani tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, nötropeni seviyesine göre uygun ANC izleme için Tablo 2 veya 3'e bakınız.
• Zaclo tedavisinin sonlandırılması planlanıyorsa ve orta ila şiddetli nötropeni kanıtı yoksa, dozu 1 ila 2 haftalık bir süre içinde kademeli olarak azaltın.
• Nötropeni ile ilgisi olmayan bir nedenden dolayı ani klozapinin kesilmesi için, ANC'leri ≥ 1500 / μL olana kadar genel popülasyon hastaları ve ANC'leri ≥ 1000 / μL olana kadar veya taban çizgilerinin üzerinde olana kadar BEN hastaları için mevcut ANC izlemesinin sürdürülmesi önerilir.
• Kesildikten sonraki 2 hafta boyunca ateş başlangıcını (38.5 ° C veya 101.3 ° F veya daha yüksek sıcaklık) bildiren herhangi bir hasta için ek ANC izleme gereklidir.
• Bol terleme, baş ağrısı, bulantı, kusma ve ishal gibi kolinerjik ribaund ile ilgili psikotik semptom ve semptomların tekrarlaması için tüm hastaları dikkatle izleyin.

Tedavinin Yeniden Başlatılması

Zaclo'yu bırakan hastalarda Zaclo'yu yeniden başlatırken (ör., son dozdan bu yana 2 gün veya daha fazla), günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg ile yeniden başlatın. Bu hipotansiyon, bradikardi ve senkop riskini en aza indirmek için gereklidir. Bu doz iyi tolere edilirse, doz, ilk tedavi için önerilenden daha hızlı bir şekilde daha önce terapötik doza yükseltilebilir.

CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 İnhibitörlerinin veya CYP1A2, CYP3A4 İndükleyicilerinin Birlikte Kullanımına İlişkin Dozaj Ayarlamaları

Eşzamanlı kullanımı olan hastalarda doz ayarlamaları gerekebilir: güçlü CYP1A2 inhibitörleri (ör., fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin); orta veya zayıf CYP1A2 inhibitörleri (ör.oral kontraseptifler veya kafein); CYP2D6 veya CYP3A4 inhibitörleri (ör.simetidin, esitalopram, eritromisin, paroksetin, bupropion, fluoksetin, kinidin, duloksetin, terbinafin veya sertralin); CYP3A4 indükleyicileri (ör., fenitoin, karbamazepin, St. John's wort ve rifampin); veya CYP1A2 indükleyicileri (ör., tütün içimi) (Tablo 1).

Tablo 1: Eşzamanlı İlaç Alan Hastalarda Doz Ayarı

Böbrek veya Karaciğer Bozukluğu veya CYP2D6 Kötü Metabolizatörler

Önemli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda veya CYP2D6 zayıf metabolizörlerinde Zaclo dozunun azaltılması gerekebilir.

Aşırı duyarlılık

FAZACLO, klozapine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (ör.ışığa duyarlılık, vaskülit, eritema multiforme veya Stevens-Johnson Sendromu) veya FAZACLO'nun başka herhangi bir bileşeni .

Aşırı duyarlılık

Zaclo, klozapine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (ör.ışığa duyarlılık, vaskülit, eritema multiforme veya Stevens-Johnson Sendromu) veya Zaclo'nun herhangi bir başka bileşeni.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Şiddetli Nötropeni

Arka plan

FAZACLO, tedavi öncesi normal kan nötrofil seviyelerinin altında bir azalma olarak tanımlanan nötropeniye (düşük mutlak nötrofil sayısı [ANC]) neden olabilir. ANC genellikle diferansiyel dahil olmak üzere tam kan sayımının (CBC) bir bileşeni olarak bulunur ve ilaca bağlı nötropeni ile beyaz kan hücresi (WBC) sayımından daha önemlidir. ANC ayrıca aşağıdaki formül kullanılarak da hesaplanabilir: ANC, Toplam WBC sayısının diferansiyelden (nötrofil “segs” artı nötrofil “bandları”) elde edilen toplam nötrofil yüzdesi ile çarpımına eşittir Diğer granülositler (bazofiller ve eozinofiller) nötropeniye minimal katkıda bulunur ve bunların ölçümü gerekli değildir. Nötropeni hafif, orta veya şiddetli olabilir (bkz. Tablo 2 ve 3). Anlayışı iyileştirmek ve standartlaştırmak için, “şiddetli nötropeni” önceki şiddetli lökopeni, şiddetli granülositopeni veya agranülositoz terimlerinin yerini alır.

ANC (<) 500 / μL'den az şiddetli nötropeni, FAZACLO alan hastaların küçük bir yüzdesinde görülür ve ciddi ve potansiyel olarak ölümcül enfeksiyon riskinde bir artış ile ilişkilidir. Nötropeni riski, tedavinin ilk 18 haftasında en yüksek görülür ve daha sonra azalır. FAZACLO'nun nötropeniye neden olduğu mekanizma bilinmemektedir ve doza bağlı değildir.

Aşağıda iki ayrı yönetim algoritması verilmiştir, birincisi genel popülasyondaki hastalar için, ikincisi başlangıç nötropenisi olduğu tespit edilen hastalar için.

Genel Hasta Popülasyonunda FAZACLO Tedavi ve İzleme (bkz. Tablo 2)

Normal bir başlangıç nötrofil sayısının (1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek) varlığını sağlamak ve daha sonra karşılaştırmaya izin vermek için FAZACLO ile tedaviye başlamadan önce ANC değeri de dahil olmak üzere bir CBC elde edin. ANC'si (≥) 1500 / μL'ye eşit veya daha büyük olan genel popülasyondaki hastalar normal aralıkta kabul edilir (Tablo 2) ve tedaviye başlamaya uygundur. Tedavinin ilk 6 ayında tüm hastalar için haftalık ANC izleme gereklidir. Bir hastanın ANC'si tedavinin ilk 6 ayında 1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek kalırsa, izleme sıklığı önümüzdeki 6 ay boyunca her 2 haftada bir azaltılabilir. ANC, sürekli tedavinin ikinci 6 ayı boyunca 1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek kalırsa, ANC izleme sıklığı daha sonra her 4 haftada bir azaltılabilir.

Tablo 2: Genel Hasta Nüfusu için Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) İzlemesine Dayalı FAZACLO Tedavi Önerileri

Benign Etnik Nötropenili Hastalarda FAZACLO Tedavisi ve İzlenmesi (bkz. Tablo 3)

İyi huylu etnik nötropeni (BEN), ortalama ANC değerleri nötrofiller için “standart” laboratuvar aralıklarından daha düşük olan bazı etnik gruplarda gözlenen bir durumdur. En yaygın olarak Afrika kökenli bireylerde (yaklaşık% 25-50 yaygınlık), bazı Orta Doğu etnik gruplarında ve daha koyu tenli Kafkasya olmayan diğer etnik gruplarda görülür. BEN erkeklerde daha yaygındır. BEN'li hastalar normal hematopoietik kök hücre sayısına ve miyeloid olgunlaşmasına sahiptir, sağlıklıdır ve tekrarlanan veya şiddetli enfeksiyonlardan muzdarip değildir. FAZACLO kaynaklı nötropeni geliştirme riski yüksek değildir. Başlangıçtaki nötropeninin BEN'e bağlı olup olmadığını belirlemek için ek değerlendirme gerekebilir. Başlamadan önce veya gerektiğinde FAZACLO tedavisi sırasında hematoloji konsültasyonunu düşünün.

BEN'li hastalar, düşük başlangıç ANC seviyeleri nedeniyle FAZACLO yönetimi için farklı bir ANC algoritmasına ihtiyaç duyarlar. Tablo 3, BEN hastalarında FAZACLO tedavisini ve ANC izlemesini yönetmek için kılavuzlar sunmaktadır

Tablo 3: İyi huylu Etnik Nötropenili Hastalar (BEN); Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) İzlemesine Dayalı FAZACLO Tedavi Önerileri

Ateşli veya Nötropenili Tüm Hastaların Yönetimi için Genel Yönergeler

• Ateş: Ateş geliştiren, 38.5 ° C [101.3 ° F] veya daha yüksek bir sıcaklık olarak tanımlanan ve ANC seviyesi elde eden herhangi bir hastada FAZACLO'yu ihtiyati bir önlem olarak kesin. Ateş genellikle nötropenik enfeksiyonun ilk belirtisidir.
• ANC 1000 / μL'den az: ANC'si 1000 / μL'den az olan herhangi bir hastada ateş meydana gelirse, enfeksiyon için uygun çalışmayı ve tedaviyi başlatın ve yönetim için Tablo 2 veya 3'e bakın.
• Hematoloji konsültasyonunu düşünün.
• Görmek Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ve Ateş altında UYARILAR VE ÖNLEMLER ve Hastalar için Talimatlar, altında HASTA BİLGİLERİ).

500 / μL'den (Şiddetli Nötropeni) daha düşük bir ANC'den sonra yeniden mücadele

Ciddi FAZACLO ile ilişkili nötropeni yaşayan bazı hastalar için, ciddi psikiyatrik hastalıkların FAZACLO tedavisini bırakma riski, yeniden mücadele riskinden daha büyük olabilir (ör., FAZACLO dışında tedavi seçeneği olmayan şiddetli şizofren hastalığı olan hastalar). Hematoloji konsültasyonu bir hastayı yeniden canlandırmaya karar vermede yararlı olabilir. Bununla birlikte, genel olarak, FAZACLO veya klozapin ürünü ile şiddetli nötropeni gelişen hastalara yeniden meydan okumayın.

Bir hasta yeniden mücadele edilecekse, klinisyen Tablo 2 ve 3'te verilen eşikleri, hastanın tıbbi ve psikiyatrik geçmişini, hasta ve bakıcısıyla FAZACLO yeniden mücadelesinin yararları ve riskleri ile şiddeti ve özellikleri hakkında bir tartışma düşünmelidir. nötropenik atak.

Nötropeni ile İlişkili Diğer İlaçlarla FAZACLO kullanma

Nötropeniye neden olduğu bilinen diğer ilaçların eşzamanlı kullanımının FAZACLO kaynaklı nötropeni riskini veya şiddetini artırıp arttırmadığı belirsizdir. Bu ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda FAZACLO tedavisinden kaçınmak için güçlü bir bilimsel gerekçe yoktur. FAZACLO, nötropeniye neden olduğu bilinen bir ajanla eşzamanlı olarak kullanılırsa (ör.bazı kemoterapötik ajanlar), hastaları Tablo 2 ve 3'te verilen tedavi kılavuzlarından daha yakından izlemeyi düşünün. Eşzamanlı kemoterapi alan hastalarda tedavi eden onkoloğa danışın.

Klozapin REMS Programı

FAZACLO, şiddetli nötropeni riski nedeniyle sadece Clozapine REMS Programı adı verilen bir REMS kapsamında kısıtlı bir program aracılığıyla kullanılabilir.

Clozapine REMS Programının dikkate değer gereksinimleri şunları içerir:

• FAZACLO reçete eden sağlık uzmanları, eğitimi kaydedip tamamlayarak programa göre sertifikalandırılmalıdır.
• FAZACLO alan hastalar programa kayıtlı olmalı ve ANC test ve izleme gerekliliklerine uymalıdır.
• FAZACLO'yu dağıtan eczaneler, eğitimi kaydedip tamamlayarak programa göre sertifikalandırılmalı ve sadece FAZACLO almaya uygun hastalara dağıtılmalıdır

Daha fazla bilgi www.clozapinerems.com veya 1-844-267-8678 adresinde bulunabilir.

Ortostatik Hipotansiyon, Bradikardi ve Senkop

Klozapin tedavisi ile hipotansiyon, bradikardi, senkop ve kalp durması meydana gelmiştir. Risk, özellikle hızlı doz artışıyla, başlangıç titrasyon döneminde en yüksektir. Bu reaksiyonlar, ilk dozda, 12.5 mg'a kadar düşük dozlarda ortaya çıkabilir. Bu reaksiyonlar ölümcül olabilir. Sendrom nöral aracılı refleks bradikardi (NMRB) ile tutarlıdır.

Tedavi günde bir veya günde iki kez maksimum 12.5 mg dozda başlamalıdır. Toplam günlük doz, iyi tolere edilirse, günde 25 mg ila 50 mg'lık artışlarla, 2 hafta sonuna kadar günde 300 mg ila 450 mg'lık bir hedef doza (bölünmüş dozlarda uygulanır) arttırılabilir. Daha sonra, doz 100 mg'a kadar artışlarla haftalık veya haftada iki kez arttırılabilir. Maksimum doz günde 900 mg'dır. Ciddi kardiyovasküler reaksiyon riskini en aza indirmek için dikkatli titrasyon ve bölünmüş bir dozaj programı kullanın. Hipotansiyon oluşursa dozu azaltmayı düşünün. Kısa bir süre bile olan hastaları yeniden başlatırken FAZACLO (ör., son dozdan bu yana 2 gün veya daha fazla), günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg'da tedaviyi yeniden başlatın.

FAZACLO'yu kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfarktüsü veya iskemi öyküsü, kalp yetmezliği veya iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalık ve hastaları hipotansiyona yatkın hale getirecek durumlarda (örn., antihipertansiflerin, dehidrasyon ve hipovoleminin birlikte kullanımı).

Nöbetler

Klozapine maruz kalan 1743 hastanın 61'inde yerli pazarlama öncesi klinik test sırasında bir veya daha fazla nöbetin ortaya çıkmasına bağlı olarak, yaklaşık% 5'lik bir yılda kümülatif insidansta klozapin kullanımı ile ilişkili olarak nöbetin meydana geldiği tahmin edilmektedir (ör.,% 3.5'lik bir ham oran). Nöbet riski doza bağlıdır. Düşük dozda (12.5 mg) tedaviyi başlatın, yavaşça titre edin ve bölünmüş doz kullanın.

Nöbet öyküsü olan hastalara veya nöbet için diğer yatkın risk faktörlerine (örn., kafa travması veya diğer CNS patolojisi, nöbet eşiğini düşüren ilaçların kullanımı veya alkol kötüye kullanımı). FAZACLO kullanımı ile ilişkili önemli nöbet riski nedeniyle, hastaları ani bilinç kaybının kendileri veya başkaları için ciddi riske neden olabileceği herhangi bir aktiviteye katılma konusunda uyarınız (ör., otomobil kullanmak, karmaşık makineler kullanmak, yüzmek, tırmanmak).

Miyokardit ve Kardiyomiyopati

Klozapin kullanımı ile miyokardit ve kardiyomiyopati meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar ölümcül olabilir. Miyokardit veya kardiyomiyopati şüphesiyle FAZACLO'yu durdurun ve kardiyak değerlendirme alın. Genel olarak, klozapinle ilişkili miyokardit veya kardiyomiyopati öyküsü olan hastalar FAZACLO ile yeniden mücadele edilmemelidir. Ancak, FAZACLO tedavisinin yararının tekrarlayan miyokardit veya kardiyomiyopatinin potansiyel risklerinden daha ağır bastığı düşünülürse, klinisyen bir kardiyoloğa danışarak FAZACLO ile yeniden mücadele etmeyi düşünebilir, tam bir kardiyak değerlendirmeden sonra, ve yakından izleme altında.

Göğüs ağrısı, dispne, istirahatte kalıcı taşikardi, çarpıntı, ateş, grip benzeri semptomlar, hipotansiyon, diğer kalp yetmezliği belirtileri veya semptomları veya elektrokardiyografik bulgular (düşük voltajlar) ile başvuran FAZACLO alan hastalarda miyokardit veya kardiyomiyopati olasılığını düşünün. , ST-T anormallikleri, aritmiler, sağ eksen sapması ve zayıf R dalgası ilerlemesi). Miyokardit en sık klozapin tedavisinin ilk iki ayında görülür. Kardiyomiyopati belirtileri genellikle klozapinle ilişkili miyokarditten sonra ve genellikle 8 haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar. Bununla birlikte, miyokardit ve kardiyomiyopati, FAZACLO ile tedavi sırasında herhangi bir dönemde ortaya çıkabilir. Malaise, kas ağrısı, plöritik göğüs ağrısı ve düşük dereceli ateşler gibi spesifik olmayan grip benzeri semptomlarda, daha açık kalp yetmezliği belirtilerinden önce gelmesi yaygındır. Tipik laboratuvar bulguları arasında yüksek troponin I veya T, yüksek kreatinin kinaz-MB, periferik eozinofili ve yüksek C-reaktif protein (CRP) bulunur. Göğüs röntgeniogramı kardiyak siluet genişlemesi gösterebilir ve kardiyak görüntüleme (ekokardiyogram, radyonükleotid çalışmaları veya kardiyak kateterizasyon) sol ventrikül disfonksiyonunun kanıtlarını ortaya çıkarabilir.

Demansla İlişkili Psikozlu Yaşlı Hastalarda Artan Ölüm Oranı

Antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalar ölüm riski altındadır. Büyük ölçüde atipik antipsikotik ilaçlar alan hastalarda 17 plasebo kontrollü çalışmanın (modal süre 10 hafta) analizi, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ölüm riskinin 1.6 ila 1.7 katı arasında ölüm riski olduğunu ortaya koydu. Tipik 10 haftalık kontrollü bir çalışma boyunca, ilaçla tedavi edilen hastalarda ölüm oranı, plasebo grubunda yaklaşık% 2.6'lık bir orana kıyasla yaklaşık% 4.5 idi. Ölüm nedenleri çeşitli olmasına rağmen, ölümlerin çoğu ya kardiyovasküler (ör., kalp yetmezliği, ani ölüm) veya bulaşıcı (ör., zatürre). Gözlemsel çalışmalar, atipik antipsikotik ilaçlara benzer şekilde, geleneksel antipsikotik ilaçlarla tedavinin bu popülasyonda mortaliteyi artırabileceğini düşündürmektedir. Gözlemsel çalışmalarda artan mortalite bulgularının, hastaların bazı karakteristik (ler) inin aksine antipsikotik ilaca ne ölçüde atfedilebileceği açık değildir. FAZACLO, demansla ilişkili psikozu olan hastaların tedavisi için onaylanmamıştır.

Eozinofili

Klozapin tedavisi ile 700 / μL'den daha yüksek bir kan eozinofil sayısı olarak tanımlanan eozinofili meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık% 1'inde eozinofili gelişti. Klozapin ile ilişkili eozinofili genellikle tedavinin ilk ayında ortaya çıkar. Bazı hastalarda miyokardit, pankreatit, hepatit, kolit ve nefrit ile ilişkilendirilmiştir. Bu organ tutulumu, ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu (DIHS) olarak da bilinen eozinofili ve sistemik semptom sendromu (DRESS) ile bir ilaç reaksiyonu ile tutarlı olabilir.

FAZACLO tedavisi sırasında eozinofili gelişirse, döküntü veya diğer alerjik semptomlar, miyokardit veya eozinofili ile ilişkili diğer organa özgü hastalık gibi sistemik reaksiyonların belirti ve semptomlarını derhal değerlendirin. Klozapine bağlı sistemik hastalıktan şüpheleniliyorsa, hemen FAZACLO'yu bırakın.

Klozapin ile ilgisi olmayan bir eozinofili nedeni tespit edilirse (ör.astım, alerjiler, kollajen vasküler hastalığı, paraziter enfeksiyonlar ve spesifik neoplazmalar), altta yatan nedeni tedavi eder ve FAZACLO'ya devam eder

Klozapin ile ilişkili eozinofili de organ tutulumu olmadan meydana gelmiştir ve müdahale olmadan çözülebilir. Eozinofili tekrarlaması olmadan klozapinin kesilmesinden sonra başarılı bir yeniden mücadele raporları vardır. Organ katılımının yokluğunda, dikkatli izleme altında FAZACLO'ya devam edin. Sistemik hastalık olmadığında toplam eozinofil sayısı birkaç hafta boyunca artmaya devam ederse, eozinofil sayısı azaldıktan sonra FAZACLO tedavisini ve yeniden mücadeleyi durdurma kararı, bir iç hastalıkları uzmanı veya hematoloğa danışarak genel klinik değerlendirmeye dayanmalıdır.

QT Aralığı Uzatma

QT uzaması, Torsades de Pointes ve hayatı tehdit eden diğer ventriküler aritmiler, kalp durması ve klozapin tedavisi ile ani ölüm meydana geldi. FAZACLO reçete edilirken, QT uzaması ve ciddi kardiyovasküler reaksiyonlar için ek risk faktörlerinin varlığını düşünün. Bu riskleri artıran koşullar şunları içerir: QT uzamasının geçmişi, uzun QT sendromu, aile öyküsü uzun QT sendromu veya ani kalp ölümü, önemli kardiyak aritmi, son miyokard enfarktüsü, telafi edilmemiş kalp yetmezliği, QT uzamasına neden olan diğer ilaçlarla tedavi, FAZACLO metabolizmasını inhibe eden ilaçlarla tedavi, ve elektrolit anormallikleri.

FAZACLO ile tedaviye başlamadan önce dikkatli bir fizik muayene, tıbbi öykü ve eşlik eden ilaç öyküsü uygulayın. Temel EKG ve serum kimyası paneli almayı düşünün. Elektrolit anormalliklerini düzeltin. QTc aralığı 500 ms'yi aşarsa FAZACLO'yu durdurun. Hastalar Torsades de Pointes veya diğer aritmilerle uyumlu semptomlar yaşarsa (ör., senkop, presenkop, baş dönmesi veya çarpıntı), kardiyak değerlendirme elde edin ve FAZACLO'yu bırakın .

QT aralığını uzatan veya FAZACLO metabolizmasını inhibe eden eşzamanlı ilaçlar uygularken dikkatli olun. QT uzamasına neden olan ilaçlar şunları içerir: spesifik antipsikotikler (ör., ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, tioridazin, mezoridazin, droperidol, pimozid), spesifik antibiyotikler (ör., eritromisin, gatifloksasin, moksifloksasin, sparfloksasin), Sınıf 1A antiaritmik ilaçlar (örn., kinidin, prokainamid) veya Sınıf III antiaritmikler (ör., amiodaron, sotalol) ve diğerleri (ör., pentamidin, levometadil asetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetron mesilat, probukol veya takrolimus). FAZACLO öncelikle CYP izoenzimleri 1A2, 2D6 ve 3A4 tarafından metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibitörleri ile birlikte tedavi FAZACLO konsantrasyonunu artırabilir

Hipokalemi ve hipomagnezemi QT uzaması riskini artırır. Hipokalemi diüretik tedavisi, ishal ve diğer nedenlerden kaynaklanabilir. Önemli elektrolit bozukluğu, özellikle hipokalemi riski altındaki hastaları tedavi ederken dikkatli olun. Serum potasyum ve magnezyum seviyelerinin temel ölçümlerini alın ve elektrolitleri periyodik olarak izleyin. FAZACLO ile tedaviye başlamadan önce elektrolit anormalliklerini düzeltin

Metabolik değişiklikler

FAZACLO dahil olmak üzere atipik antipsikotik ilaçlar, kardiyovasküler ve serebrovasküler riski artırabilecek metabolik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Bu metabolik değişiklikler hiperglisemi, dislipidemi ve vücut ağırlığı artışını içerir. Atipik antipsikotik ilaçlar bazı metabolik değişiklikler üretebilirken, sınıftaki her ilacın kendine özgü risk profili vardır.

Hiperglisemi ve Diyabet Mellitus

Hiperglisemi, bazı durumlarda aşırı ve ketoasidoz veya hiperosmolar koma veya ölümle ilişkili, FAZACLO dahil atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Atipik antipsikotik kullanım ile glikoz anormallikleri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi, şizofreni hastalarında arka plan diyabetes mellitus riskinin artması ve genel olarak diyabetes mellitus insidansının artması olasılığı ile karmaşıklaşmaktadır nüfus. Bu karışıklıklar göz önüne alındığında, atipik antipsikotik kullanım ile hiperglisemiye bağlı advers reaksiyonlar arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, epidemiyolojik çalışmalar, atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda tedaviye bağlı, hiperglisemiye bağlı advers reaksiyon riskinin arttığını göstermektedir. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda hiperglisemiye bağlı advers reaksiyonlar için kesin risk tahminleri mevcut değildir.

FAZACLO'da başlayan diyabetes mellitus tanısı konmuş hastalar, glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir. Diabetes mellitus için risk faktörleri olan hastalar (ör., obezite, aile diyabet öyküsü) atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen herhangi bir hasta, polidipsi, poliüri, polifaji ve halsizlik dahil hiperglisemi semptomları açısından izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında hiperglisemi semptomları gelişen hastalar, açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Bazı durumlarda, atipik antipsikotik kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; bununla birlikte, bazı hastalar şüpheli ilacın kesilmesine rağmen anti-diyabetik tedavinin sürdürülmesini gerektirmiştir.

Şizofreni hastalarında yapılan 8 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde, klozapin ve klorpromazin gruplarındaki açlık glikoz konsantrasyonundaki ortalama değişiklikler sırasıyla +11 mg / dL ve +4 mg / dL idi. Klozapin grubunun daha yüksek bir oranı, klorpromazin grubuna kıyasla açlık glikoz konsantrasyonlarında taban çizgisinden kategorik artışlar göstermiştir (Tablo 4). Klozapin dozları günde 100-900 mg idi (ortalama modal doz: günde 512 mg). Maksimum klorpromazin dozu günde 1800 mg idi (ortalama modal doz: günde 1029 mg). Klozapin ve klorpromazin için ortanca maruz kalma süresi 42 gündü.

Tablo 4: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Oruç Glikoz Seviyesindeki Kategorik Değişiklikler

Dislipidemi

FAZACLO dahil atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda lipitlerde istenmeyen değişiklikler meydana gelmiştir. FAZACLO kullanan hastalarda başlangıç ve periyodik takip lipit değerlendirmeleri dahil klinik izleme önerilmektedir.

Şizofreni hastalarında yapılan 10 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde klozapin tedavisi serum toplam kolesterolündeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL ve HDL kolesterol hakkında veri toplanmadı. Toplam kolesteroldeki ortalama artış klozapin grubunda 13 mg / dL ve klorpromazin grubunda 15 mg / dL idi. Şizofreni hastalarında yapılan 2 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde klozapin tedavisi, açlık serumu trigliseritindeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. Açlık trigliseritindeki ortalama artış klozapin grubunda 71 mg / dL (% 54) ve klorpromazin grubunda 39 mg / dL (% 35) idi (Tablo 5). Ek olarak, klozapin tedavisi, Tablo 6'da gösterildiği gibi serum toplam kolesterol ve trigliseritte kategorik artışlarla ilişkilendirilmiştir. Toplam kolesterol veya oruç trigliseritinde kategorik artışları olan hastaların oranı maruz kalma süresi ile artmıştır. Klozapin ve klorpromazin maruziyetinin ortalama süresi sırasıyla 45 gün ve 38 gündü. Klozapin doz aralığı günde 100 mg ila 900 mg idi; maksimum klorpromazin dozu günde 1800 mg idi.

Tablo 5: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Toplam Kolesterol ve Trigliserit Konsantrasyonundaki Ortalama Değişiklikler

Tablo 6: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Lipid Konsantrasyonlarındaki Kategorik Değişiklikler

Kilo almak

Kilo alımı, FAZACLO dahil antipsikotiklerin kullanımı ile meydana gelmiştir. FAZACLO ile tedavi sırasında ağırlığı izleyin. Tablo 7, klozapin ve aktif karşılaştırıcılar ile yapılan 11 çalışmadan toplanan maruz kalma süresine göre kilo alımı ile ilgili verileri özetlemektedir. Klozapin, olanzapin ve klorpromazin grubunda medyan maruz kalma süresi sırasıyla 609, 728 ve 42 gündü.

Tablo 7: Şizofreni hastalarında yapılan çalışmalardan maruz kalma süresine göre Vücut Ağırlığındaki Ortalama Değişim (kg)

Tablo 8, 11 çalışmadan toplanan verileri özetlemektedir

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Şiddetli Nötropeni

Arka plan

Zaclo, tedavi öncesi normal kan nötrofil seviyelerinin altında bir azalma olarak tanımlanan nötropeniye (düşük mutlak nötrofil sayısı [ANC]) neden olabilir. ANC genellikle diferansiyel dahil olmak üzere tam kan sayımının (CBC) bir bileşeni olarak bulunur ve ilaca bağlı nötropeni ile beyaz kan hücresi (WBC) sayımından daha önemlidir. ANC ayrıca aşağıdaki formül kullanılarak da hesaplanabilir: ANC, Toplam WBC sayısının diferansiyelden (nötrofil “segs” artı nötrofil “bandları”) elde edilen toplam nötrofil yüzdesi ile çarpımına eşittir Diğer granülositler (bazofiller ve eozinofiller) nötropeniye minimal katkıda bulunur ve bunların ölçümü gerekli değildir. Nötropeni hafif, orta veya şiddetli olabilir (bkz. Tablo 2 ve 3). Anlayışı iyileştirmek ve standartlaştırmak için, “şiddetli nötropeni” önceki şiddetli lökopeni, şiddetli granülositopeni veya agranülositoz terimlerinin yerini alır.

(<) 500 / μL'den daha düşük ANC olan şiddetli nötropeni, Zaclo alan hastaların küçük bir yüzdesinde görülür ve ciddi ve potansiyel olarak ölümcül enfeksiyon riskinde bir artış ile ilişkilidir. Nötropeni riski, tedavinin ilk 18 haftasında en yüksek görülür ve daha sonra azalır. Zaclo'nun nötropeniye neden olduğu mekanizma bilinmemektedir ve doza bağlı değildir.

Aşağıda iki ayrı yönetim algoritması verilmiştir, birincisi genel popülasyondaki hastalar için, ikincisi başlangıç nötropenisi olduğu tespit edilen hastalar için.

Genel Hasta Nüfusunda Zaclo Tedavisi ve İzlenmesi (bkz. Tablo 2)

Normal bir başlangıç nötrofil sayısının (1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek) varlığını sağlamak ve daha sonra karşılaştırmaya izin vermek için Zaclo ile tedaviye başlamadan önce ANC değeri de dahil olmak üzere bir CBC elde edin. ANC'si (≥) 1500 / μL'ye eşit veya daha büyük olan genel popülasyondaki hastalar normal aralıkta kabul edilir (Tablo 2) ve tedaviye başlamaya uygundur. Tedavinin ilk 6 ayında tüm hastalar için haftalık ANC izleme gereklidir. Bir hastanın ANC'si tedavinin ilk 6 ayında 1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek kalırsa, izleme sıklığı önümüzdeki 6 ay boyunca her 2 haftada bir azaltılabilir. ANC, sürekli tedavinin ikinci 6 ayı boyunca 1500 / μL'ye eşit veya daha yüksek kalırsa, ANC izleme sıklığı daha sonra her 4 haftada bir azaltılabilir.

Tablo 2: Genel Hasta Nüfusu için Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) İzlemesine Dayalı Zaclo Tedavi Önerileri

Benign Etnik Nötropenili Hastalarda Zaclo Tedavisi ve İzlenmesi (bkz. Tablo 3)

İyi huylu etnik nötropeni (BEN), ortalama ANC değerleri nötrofiller için “standart” laboratuvar aralıklarından daha düşük olan bazı etnik gruplarda gözlenen bir durumdur. En yaygın olarak Afrika kökenli bireylerde (yaklaşık% 25-50 yaygınlık), bazı Orta Doğu etnik gruplarında ve daha koyu tenli Kafkasya olmayan diğer etnik gruplarda görülür. BEN erkeklerde daha yaygındır. BEN'li hastalar normal hematopoietik kök hücre sayısına ve miyeloid olgunlaşmasına sahiptir, sağlıklıdır ve tekrarlanan veya şiddetli enfeksiyonlardan muzdarip değildir. Zaclo kaynaklı nötropeni geliştirme riski yüksek değildir. Başlangıçtaki nötropeninin BEN'e bağlı olup olmadığını belirlemek için ek değerlendirme gerekebilir. Başlamadan önce veya Zaclo tedavisi sırasında gerektiğinde hematoloji konsültasyonunu düşünün.

BEN'li hastalar, düşük başlangıç ANC seviyeleri nedeniyle Zaclo yönetimi için farklı bir ANC algoritmasına ihtiyaç duyarlar. Tablo 3, BEN hastalarında Zaclo tedavisini ve ANC izlemesini yönetmek için kılavuzlar sunmaktadır

Tablo 3: İyi huylu Etnik Nötropenili Hastalar (BEN); Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC) İzlemesine Dayalı Zaclo Tedavi Önerileri

Ateşli veya Nötropenili Tüm Hastaların Yönetimi için Genel Yönergeler

• Ateş: 38.5 ° C [101.3 ° F] veya daha yüksek bir sıcaklık olarak tanımlanan ve ANC seviyesi elde eden ateş geliştiren herhangi bir hastada Zaclo'yu ihtiyati bir önlem olarak kesin. Ateş genellikle nötropenik enfeksiyonun ilk belirtisidir.
• ANC 1000 / μL'den az: ANC'si 1000 / μL'den az olan herhangi bir hastada ateş meydana gelirse, enfeksiyon için uygun çalışmayı ve tedaviyi başlatın ve yönetim için Tablo 2 veya 3'e bakın.
• Hematoloji konsültasyonunu düşünün.
• Görmek Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ve Ateş altında UYARILAR VE ÖNLEMLER ve Hastalar için Talimatlar, altında HASTA BİLGİLERİ).

500 / μL'den (Şiddetli Nötropeni) daha düşük bir ANC'den sonra yeniden mücadele

Şiddetli Zaclo ile ilişkili nötropeni yaşayan bazı hastalar için, Zaclo tedavisini bırakmaktan ciddi psikiyatrik hastalık riski, yeniden mücadele riskinden daha büyük olabilir (ör., Zaclo dışında tedavi seçeneği olmayan şiddetli şizofren hastalığı olan hastalar). Hematoloji konsültasyonu bir hastayı yeniden canlandırmaya karar vermede yararlı olabilir. Bununla birlikte, genel olarak, Zaclo veya klozapin ürünü ile şiddetli nötropeni gelişen hastalara yeniden meydan okumayın.

Bir hasta yeniden mücadele edilecekse, klinisyen Tablo 2 ve 3'te verilen eşikleri, hastanın tıbbi ve psikiyatrik geçmişini, hasta ve bakıcısıyla Zaclo yeniden mücadelesinin yararları ve riskleri ile şiddeti ve özellikleri hakkında bir tartışma düşünmelidir. nötropenik atak.

Zaclo'yu Nötropeni ile İlişkili Diğer İlaçlarla Kullanma

Nötropeniye neden olduğu bilinen diğer ilaçların eşzamanlı kullanımının Zaclo kaynaklı nötropeni riskini veya şiddetini artırıp arttırmadığı belirsizdir. Bu ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda Zaclo tedavisinden kaçınmak için güçlü bir bilimsel gerekçe yoktur. Zaclo, nötropeniye neden olduğu bilinen bir ajanla eşzamanlı olarak kullanılırsa (ör.bazı kemoterapötik ajanlar), hastaları Tablo 2 ve 3'te verilen tedavi kılavuzlarından daha yakından izlemeyi düşünün. Eşzamanlı kemoterapi alan hastalarda tedavi eden onkoloğa danışın.

Klozapin REMS Programı

Zaclo, şiddetli nötropeni riski nedeniyle sadece Clozapine REMS Programı adı verilen bir REMS kapsamında kısıtlı bir program aracılığıyla kullanılabilir.

Clozapine REMS Programının dikkate değer gereksinimleri şunları içerir:

• Zaclo'yu reçete eden sağlık uzmanları, eğitimi kaydedip tamamlayarak programa göre sertifikalandırılmalıdır.
• Zaclo alan hastalar programa kayıtlı olmalı ve ANC test ve izleme gerekliliklerine uymalıdır.
• Zaclo'yu dağıtan eczaneler, eğitimi kaydedip tamamlayarak programa göre sertifikalandırılmalı ve yalnızca Zaclo almaya uygun hastalara dağıtılmalıdır.

Daha fazla bilgi www.clozapinerems.com veya 1-844-267-8678 adresinde bulunabilir.

Ortostatik Hipotansiyon, Bradikardi ve Senkop

Klozapin tedavisi ile hipotansiyon, bradikardi, senkop ve kalp durması meydana gelmiştir. Risk, özellikle hızlı doz artışıyla, başlangıç titrasyon döneminde en yüksektir. Bu reaksiyonlar, ilk dozda, 12.5 mg'a kadar düşük dozlarda ortaya çıkabilir. Bu reaksiyonlar ölümcül olabilir. Sendrom nöral aracılı refleks bradikardi (NMRB) ile tutarlıdır.

Tedavi günde bir veya günde iki kez maksimum 12.5 mg dozda başlamalıdır. Toplam günlük doz, iyi tolere edilirse, günde 25 mg ila 50 mg'lık artışlarla, 2 hafta sonuna kadar günde 300 mg ila 450 mg'lık bir hedef doza (bölünmüş dozlarda uygulanır) arttırılabilir. Daha sonra, doz 100 mg'a kadar artışlarla haftalık veya haftada iki kez arttırılabilir. Maksimum doz günde 900 mg'dır. Ciddi kardiyovasküler reaksiyon riskini en aza indirmek için dikkatli titrasyon ve bölünmüş bir dozaj programı kullanın. Hipotansiyon oluşursa dozu azaltmayı düşünün. Zaclo'dan kısa bir süre bile geçirmiş olan hastaları yeniden başlatırken (ör., son dozdan bu yana 2 gün veya daha fazla), günde bir kez veya günde iki kez 12.5 mg'da tedaviyi yeniden başlatın.

Kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfarktüsü veya iskemi öyküsü, kalp yetmezliği veya iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalık ve hastaları hipotansiyona yatkın hale getirecek durumlarda (örn., antihipertansiflerin, dehidrasyon ve hipovoleminin birlikte kullanımı).

Nöbetler

Klozapine maruz kalan 1743 hastanın 61'inde yerli pazarlama öncesi klinik test sırasında bir veya daha fazla nöbetin ortaya çıkmasına bağlı olarak, yaklaşık% 5'lik bir yılda kümülatif insidansta klozapin kullanımı ile ilişkili olarak nöbetin meydana geldiği tahmin edilmektedir (ör.,% 3.5'lik bir ham oran). Nöbet riski doza bağlıdır. Düşük dozda (12.5 mg) tedaviyi başlatın, yavaşça titre edin ve bölünmüş doz kullanın.

Nöbet öyküsü olan hastalara veya nöbet için diğer yatkın risk faktörlerine (örn., kafa travması veya diğer CNS patolojisi, nöbet eşiğini düşüren ilaçların kullanımı veya alkol kötüye kullanımı). Zaclo kullanımı ile ilişkili önemli nöbet riski nedeniyle, hastaları ani bilinç kaybının kendileri veya başkaları için ciddi riske neden olabileceği herhangi bir aktiviteye katılma konusunda uyarınız (ör., otomobil kullanmak, karmaşık makineler kullanmak, yüzmek, tırmanmak).

Miyokardit ve Kardiyomiyopati

Klozapin kullanımı ile miyokardit ve kardiyomiyopati meydana gelmiştir. Bu reaksiyonlar ölümcül olabilir. Miyokardit veya kardiyomiyopati şüphesiyle Zaclo'yu durdurun ve kardiyak değerlendirme alın. Genel olarak, klozapinle ilişkili miyokardit veya kardiyomiyopati öyküsü olan hastalar Zaclo ile yeniden mücadele edilmemelidir. Bununla birlikte, Zaclo tedavisinin yararının tekrarlayan miyokardit veya kardiyomiyopatinin potansiyel risklerinden daha ağır bastığı düşünülürse, klinisyen, bir kardiyoloğa danışarak, tam bir kardiyak değerlendirmeden sonra ve yakından izleme altında Zaclo ile yeniden mücadele etmeyi düşünebilir.

Göğüs ağrısı, dispne, istirahatte kalıcı taşikardi, çarpıntı, ateş, grip benzeri semptomlar, hipotansiyon, diğer kalp yetmezliği belirtileri veya semptomları veya elektrokardiyografik bulgular (düşük voltajlar) ile başvuran Zaclo alan hastalarda miyokardit veya kardiyomiyopati olasılığını düşünün. , ST-T anormallikleri, aritmiler, sağ eksen sapması ve zayıf R dalgası ilerlemesi). Miyokardit en sık klozapin tedavisinin ilk iki ayında görülür. Kardiyomiyopati belirtileri genellikle klozapinle ilişkili miyokarditten sonra ve genellikle 8 haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar. Bununla birlikte, miyokardit ve kardiyomiyopati Zaclo tedavisi sırasında herhangi bir dönemde ortaya çıkabilir. Halsizlik, kas ağrısı, pleuritik göğüs ağrısı ve düşük dereceli ateşler gibi spesifik olmayan grip benzeri semptomların daha açık kalp yetmezliği belirtilerinden önce gelmesi yaygındır. Tipik laboratuvar bulguları arasında yüksek troponin I veya T, yüksek kreatinin kinaz-MB, periferik eozinofili ve yüksek C-reaktif protein (CRP) bulunur. Göğüs röntgeniogramı kardiyak siluet genişlemesi gösterebilir ve kardiyak görüntüleme (ekokardiyogram, radyonükleotid çalışmaları veya kardiyak kateterizasyon) sol ventrikül disfonksiyonunun kanıtlarını ortaya çıkarabilir.

Demansla İlişkili Psikozlu Yaşlı Hastalarda Artan Ölüm Oranı

Antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalar ölüm riski altındadır. Büyük ölçüde atipik antipsikotik ilaçlar alan hastalarda 17 plasebo kontrollü çalışmanın (modal süre 10 hafta) analizi, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ölüm riskinin 1.6 ila 1.7 katı arasında ölüm riski olduğunu ortaya koydu. Tipik 10 haftalık kontrollü bir çalışma boyunca, ilaçla tedavi edilen hastalarda ölüm oranı, plasebo grubunda yaklaşık% 2.6'lık bir orana kıyasla yaklaşık% 4.5 idi. Ölüm nedenleri çeşitli olmasına rağmen, ölümlerin çoğu ya kardiyovasküler (ör., kalp yetmezliği, ani ölüm) veya bulaşıcı (ör., zatürre). Gözlemsel çalışmalar, atipik antipsikotik ilaçlara benzer şekilde, geleneksel antipsikotik ilaçlarla tedavinin bu popülasyonda mortaliteyi artırabileceğini düşündürmektedir. Gözlemsel çalışmalarda artan mortalite bulgularının, hastaların bazı karakteristik (ler) inin aksine antipsikotik ilaca ne ölçüde atfedilebileceği açık değildir. Zaclo, demansla ilişkili psikozlu hastaların tedavisi için onaylanmamıştır.

Eozinofili

Klozapin tedavisi ile 700 / μL'den daha yüksek bir kan eozinofil sayısı olarak tanımlanan eozinofili meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık% 1'inde eozinofili gelişti. Klozapin ile ilişkili eozinofili genellikle tedavinin ilk ayında ortaya çıkar. Bazı hastalarda miyokardit, pankreatit, hepatit, kolit ve nefrit ile ilişkilendirilmiştir. Bu organ tutulumu, ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu (DIHS) olarak da bilinen eozinofili ve sistemik semptom sendromu (DRESS) ile bir ilaç reaksiyonu ile tutarlı olabilir.

Zaclo tedavisi sırasında eozinofili gelişirse, döküntü veya diğer alerjik semptomlar, miyokardit veya eozinofili ile ilişkili diğer organa özgü hastalık gibi sistemik reaksiyonların belirti ve semptomlarını derhal değerlendirin. Klozapine bağlı sistemik hastalıktan şüpheleniliyorsa, Zaclo'yu derhal bırakın.

Klozapin ile ilgisi olmayan bir eozinofili nedeni tespit edilirse (ör.astım, alerjiler, kollajen vasküler hastalığı, paraziter enfeksiyonlar ve spesifik neoplazmalar), altta yatan nedeni tedavi eder ve Zaclo'ya devam eder.

Klozapin ile ilişkili eozinofili de organ tutulumu olmadan meydana gelmiştir ve müdahale olmadan çözülebilir. Eozinofili tekrarlaması olmadan klozapinin kesilmesinden sonra başarılı bir yeniden mücadele raporları vardır. Organ katılımının yokluğunda, Zaclo'ya dikkatli izleme altında devam edin. Sistemik hastalık olmadığında toplam eozinofil sayısı birkaç hafta boyunca artmaya devam ederse, eozinofil sayısı azaldıktan sonra Zaclo tedavisini ve yeniden mücadeleyi durdurma kararı, bir iç hastalıkları uzmanı veya hematoloğa danışarak genel klinik değerlendirmeye dayanmalıdır.

QT Aralığı Uzatma

QT uzaması, Torsades de Pointes ve hayatı tehdit eden diğer ventriküler aritmiler, kalp durması ve klozapin tedavisi ile ani ölüm meydana geldi. Zaclo reçete ederken, QT uzaması ve ciddi kardiyovasküler reaksiyonlar için ek risk faktörlerinin varlığını düşünün. Bu riskleri artıran koşullar şunları içerir: QT uzamasının geçmişi, uzun QT sendromu, aile öyküsü uzun QT sendromu veya ani kalp ölümü, önemli kardiyak aritmi, son miyokard enfarktüsü, telafi edilmemiş kalp yetmezliği, QT uzamasına neden olan diğer ilaçlarla tedavi, Zaclo metabolizmasını inhibe eden ilaçlarla tedavi, ve elektrolit anormallikleri.

Zaclo ile tedaviye başlamadan önce dikkatli bir fizik muayene, tıbbi öykü ve eşlik eden ilaç öyküsü uygulayın. Temel EKG ve serum kimyası paneli almayı düşünün. Elektrolit anormalliklerini düzeltin. QTc aralığı 500 milisaniyeyi aşarsa Zaclo'yu durdurun. Hastalar Torsades de Pointes veya diğer aritmilerle uyumlu semptomlar yaşarsa (ör., senkop, presenkop, baş dönmesi veya çarpıntı), kardiyak bir değerlendirme elde edin ve Zaclo'yu bırakın.

QT aralığını uzatan veya Zaclo metabolizmasını inhibe eden eşlik eden ilaçlar uygularken dikkatli olun. QT uzamasına neden olan ilaçlar şunları içerir: spesifik antipsikotikler (ör., ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, tioridazin, mezoridazin, droperidol, pimozid), spesifik antibiyotikler (ör., eritromisin, gatifloksasin, moksifloksasin, sparfloksasin), Sınıf 1A antiaritmik ilaçlar (örn., kinidin, prokainamid) veya Sınıf III antiaritmikler (ör., amiodaron, sotalol) ve diğerleri (ör., pentamidin, levometadil asetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetron mesilat, probukol veya takrolimus). Zaclo öncelikle CYP izoenzimleri 1A2, 2D6 ve 3A4 tarafından metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibitörleri ile birlikte tedavi Zaclo konsantrasyonunu artırabilir.

Hipokalemi ve hipomagnezemi QT uzaması riskini artırır. Hipokalemi diüretik tedavisi, ishal ve diğer nedenlerden kaynaklanabilir. Önemli elektrolit bozukluğu, özellikle hipokalemi riski altındaki hastaları tedavi ederken dikkatli olun. Serum potasyum ve magnezyum seviyelerinin temel ölçümlerini alın ve elektrolitleri periyodik olarak izleyin. Zaclo ile tedaviye başlamadan önce elektrolit anormalliklerini düzeltin.

Metabolik değişiklikler

Zaclo dahil olmak üzere atipik antipsikotik ilaçlar, kardiyovasküler ve serebrovasküler riski artırabilecek metabolik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Bu metabolik değişiklikler hiperglisemi, dislipidemi ve vücut ağırlığı artışını içerir. Atipik antipsikotik ilaçlar bazı metabolik değişiklikler üretebilirken, sınıftaki her ilacın kendine özgü risk profili vardır.

Hiperglisemi ve Diyabet Mellitus

Zaclo dahil atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda aşırı ve ketoasidoz veya hiperosmolar koma veya ölümle ilişkili hiperglisemi bildirilmiştir. Atipik antipsikotik kullanım ve glikoz anormallikleri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi, şizofreni hastalarında arka plan diyabetes mellitus riskinin artması ve genel popülasyonda diyabetes mellitus insidansının artması olasılığı ile karmaşıklaşmaktadır. Bu karışıklıklar göz önüne alındığında, atipik antipsikotik kullanım ile hiperglisemiye bağlı advers reaksiyonlar arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, epidemiyolojik çalışmalar, atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda tedaviye bağlı, hiperglisemiye bağlı advers reaksiyon riskinin arttığını göstermektedir. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda hiperglisemiye bağlı advers reaksiyonlar için kesin risk tahminleri mevcut değildir.

Zaclo'da başlayan diyabetes mellitus tanısı konmuş hastalar, glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir. Diabetes mellitus için risk faktörleri olan hastalar (ör., obezite, aile diyabet öyküsü) atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen herhangi bir hasta, polidipsi, poliüri, polifaji ve halsizlik dahil hiperglisemi semptomları açısından izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında hiperglisemi semptomları gelişen hastalar, açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Bazı durumlarda, atipik antipsikotik kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; bununla birlikte, bazı hastalar şüpheli ilacın kesilmesine rağmen anti-diyabetik tedavinin sürdürülmesini gerektirmiştir.

Şizofreni hastalarında yapılan 8 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde, klozapin ve klorpromazin gruplarındaki açlık glikoz konsantrasyonundaki ortalama değişiklikler sırasıyla +11 mg / dL ve +4 mg / dL idi. Klozapin grubunun daha yüksek bir oranı, klorpromazin grubuna kıyasla açlık glikoz konsantrasyonlarında taban çizgisinden kategorik artışlar göstermiştir (Tablo 4). Klozapin dozları günde 100-900 mg idi (ortalama modal doz: günde 512 mg). Maksimum klorpromazin dozu günde 1800 mg idi (ortalama modal doz: günde 1029 mg). Klozapin ve klorpromazin için ortanca maruz kalma süresi 42 gündü.

Tablo 4: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Oruç Glikoz Seviyesindeki Kategorik Değişiklikler

Dislipidemi

Zaclo dahil atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda lipitlerde istenmeyen değişiklikler meydana gelmiştir. Zaclo kullanan hastalarda başlangıç ve periyodik takip lipit değerlendirmeleri dahil klinik izleme önerilir.

Şizofreni hastalarında yapılan 10 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde klozapin tedavisi serum toplam kolesterolündeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL ve HDL kolesterol hakkında veri toplanmadı. Toplam kolesteroldeki ortalama artış klozapin grubunda 13 mg / dL ve klorpromazin grubunda 15 mg / dL idi. Şizofreni hastalarında yapılan 2 çalışmanın birleştirilmiş veri analizinde klozapin tedavisi, açlık serumu trigliseritindeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. Açlık trigliseritindeki ortalama artış klozapin grubunda 71 mg / dL (% 54) ve klorpromazin grubunda 39 mg / dL (% 35) idi (Tablo 5). Ek olarak, klozapin tedavisi, Tablo 6'da gösterildiği gibi serum toplam kolesterol ve trigliseritte kategorik artışlarla ilişkilendirilmiştir. Toplam kolesterol veya oruç trigliseritinde kategorik artışları olan hastaların oranı maruz kalma süresi ile artmıştır. Klozapin ve klorpromazin maruziyetinin ortalama süresi sırasıyla 45 gün ve 38 gündü. Klozapin doz aralığı günde 100 mg ila 900 mg idi; maksimum klorpromazin dozu günde 1800 mg idi.

Tablo 5: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Toplam Kolesterol ve Trigliserit Konsantrasyonundaki Ortalama Değişiklikler

Tablo 6: Şizofreni ile Yetişkin Konulardaki Çalışmalarda Lipid Konsantrasyonlarındaki Kategorik Değişiklikler

Kilo almak

Zaclo dahil antipsikotiklerin kullanımı ile kilo alımı meydana gelmiştir. Zaclo ile tedavi sırasında ağırlığı izleyin. Tablo 7, klozapin ve aktif karşılaştırıcılar ile yapılan 11 çalışmadan toplanan maruz kalma süresine göre kilo alımı ile ilgili verileri özetlemektedir. Klozapin, olanzapin ve klorpromazin grubunda medyan maruz kalma süresi sırasıyla 609, 728 ve 42 gündü.

Tablo 7: Şizofreni hastalarında yapılan çalışmalardan maruz kalma süresine göre Vücut Ağırlığındaki Ortalama Değişim (kg)

Tablo 8, 11 çalışmadan toplanan verileri özetlemektedir

Doz aşımı Deneyimi

Klozapin doz aşımı ile ilişkili en sık bildirilen belirti ve semptomlar şunlardır: sedasyon, deliryum, koma, taşikardi, hipotansiyon, solunum depresyonu veya başarısızlık; ve hipersalivasyon. Aspirasyon pnömonisi, kardiyak aritmiler ve nöbet raporları vardır. Klozapin ile, genellikle 2500 mg'ın üzerindeki dozlarda ölümcül doz aşımı bildirilmiştir. Ayrıca aşırı dozdan 4 g'ı aşan iyileşen hastaların raporları da vardır.

Doz aşımı yönetimi

FAZACLO doz aşımının yönetimi hakkında en güncel bilgiler için sertifikalı bir Bölgesel Zehir Kontrol Merkezi (1-800-222-1222) ile iletişime geçin. Sertifikalı Bölgesel Zehir Kontrol Merkezlerinin telefon numaraları, PDR Network'ün tescilli ticari markası olan Doktorlar Masası Referans®'da listelenmiştir. Bir hava yolu kurmak ve sürdürmek; yeterli oksijenasyon ve havalandırma sağlamak. Kardiyak durumu ve hayati belirtileri izleyin. Genel semptomatik ve destekleyici önlemler kullanın. FAZACLO için spesifik bir antidot yoktur

Doz aşımı tedavisinde çoklu ilaç katılımı olasılığını göz önünde bulundurun.

Doz aşımı Deneyimi

Klozapin doz aşımı ile ilişkili en sık bildirilen belirti ve semptomlar şunlardır: sedasyon, deliryum, koma, taşikardi, hipotansiyon, solunum depresyonu veya başarısızlık; ve hipersalivasyon. Aspirasyon pnömonisi, kardiyak aritmiler ve nöbet raporları vardır. Klozapin ile, genellikle 2500 mg'ın üzerindeki dozlarda ölümcül doz aşımı bildirilmiştir. Ayrıca aşırı dozdan 4 g'ı aşan iyileşen hastaların raporları da vardır.

Doz aşımı yönetimi

Zaclo doz aşımının yönetimi hakkında en güncel bilgiler için sertifikalı bir Bölgesel Zehir Kontrol Merkezi (1-800-222-1222) ile iletişime geçin. Sertifikalı Bölgesel Zehir Kontrol Merkezlerinin telefon numaraları, PDR Network'ün tescilli ticari markası olan Doktorlar Masası Referans®'da listelenmiştir. Bir hava yolu kurmak ve sürdürmek; yeterli oksijenasyon ve havalandırma sağlamak. Kardiyak durumu ve hayati belirtileri izleyin. Genel semptomatik ve destekleyici önlemler kullanın. Zaclo için spesifik bir panzehir yoktur.

Doz aşımı tedavisinde çoklu ilaç katılımı olasılığını göz önünde bulundurun.

Emilim

İnsanda, klozapin tabletleri (25 mg ve 100 mg) bir klozapin çözeltisine göre eşit derecede biyoyararlanabilir. FAZACLO® (klozapin) oral olarak parçalanan tabletler, Novartis Pharmaceuticals Corporation'ın tescilli ticari markası olan Clozaril® (klozapin) tabletlerine biyoeşdeğerdir. 100 mg b.i.d.'lik bir dozajın ardından., ortalama kararlı durum pik plazma konsantrasyonu, dozlamadan sonra ortalama 2.3 saatte (aralık: 1-6 saat) meydana gelen 413 ng / mL (aralık: 132-854 ng / mL) idi. Kararlı durumdaki ortalama minimum konsantrasyon, 100 mg b.i.d.'den sonra 168 ng / mL (aralık: 45-574 ng / mL) idi. dozlama.

Açlık koşulları altında FAZACLO 200 mg tabletleri 2 Ã - FAZACLO 100 mg tabletleri (onaylanmış referans ürün) ile karşılaştıran 32 hastada (şizofreni veya şizoaffektif bozukluk ile) karşılaştırmalı bir biyoeşdeğerlik / biyoyararlanım çalışması yapılmıştır. Çalışma ayrıca gıda ve çiğnemenin 200 mg tabletin farmakokinetiği üzerindeki etkisini de değerlendirdi. Açlık koşulları altında, 200 mg tabletler için ortalama AUCss ve Cmin, ss klozapin, 2 x 100 mg tabletlerinkine eşdeğerdi. FAZACLO 200 mg tabletler için ortalama Cmax, ss klozapin, 2 x 100 mg FAZACLO tabletleri için% 85 idi. FAZACLO 200 mg tabletler için Cmax, ss'deki bu azalma klinik olarak anlamlı değildir.

FAZACLO 200 mg tabletler için gıda, klozapinin Cmin, ss'sini% 21 oranında önemli ölçüde arttırdı. Bununla birlikte, bu artış klinik olarak anlamlı değildir. Beslenen koşullar altında ortalama AUCss ve Cmax, ss klozapin, açlık koşulları altındakilere eşdeğerdi. Gıda, klozapin emilimini, açlık koşulları altında 2.5 saatlik medyan Tmax'tan beslenen koşullar altında 4 saate kadar 1.5 saat geciktirdi.

FAZACLO 200 mg tabletler için çiğnenmiş koşullar altında ortalama Cmax, ss klozapin, çiğnenmemiş koşullar altında 2 x 100 mg FAZACLO tabletleri için yaklaşık% 86 iken, AUCss ve Cmin, ss değerleri çiğnenmiş ve çiğnenmiş koşullar.

Gıda etkisi çalışmasında, açlık koşulları altında ve yüksek yağlı bir yemekten sonra sağlıklı gönüllülere tek bir doz FAZACLO (klozapin) oral olarak parçalanan tablet 12.5 mg uygulandı. FAZACLO yüksek yağlı bir yemekten sonra uygulandığında, hem klozapinin hem de aktif metaboliti desmetilklozapinin Cmax'ı, açlık koşulları altında uygulamaya kıyasla yaklaşık% 20 oranında azalırken, AUC değerleri değişmemiştir. Cmax'taki bu azalma klinik olarak anlamlı değildir. Bu nedenle, FAZACLO (klozapin) oral olarak parçalanan tabletler yemeklere bakılmaksızın alınabilir.

Dağıtım

Klozapin serum proteinlerine yaklaşık% 97 oranında bağlanır. Klozapin ve diğer yüksek oranda proteine bağlı ilaçlar arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir, ancak önemli olabilir.

Metabolizma ve Boşaltım

Klozapin, atılımdan önce neredeyse tamamen metabolize edilir ve idrar ve dışkıda sadece eser miktarda değişmemiş ilaç tespit edilir. Klozapin, birçok sitokrom P450 izozimi, özellikle CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4 için bir substrattır. Uygulanan dozun yaklaşık% 50'si idrarla ve% 30'u dışkıyla atılır. Demetillenmiş, hidroksillenmiş ve N-oksit türevleri hem idrar hem de dışkıdaki bileşenlerdir. Farmakolojik testler, desmetil metabolitinin (norklozapin) sadece sınırlı aktiviteye sahip olduğunu gösterirken, hidroksillenmiş ve N-oksit türevleri aktif değildir. Tek bir 75 mg dozdan sonra klozapinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, kararlı hale geldikten sonra 12 saatlik ortalama eliminasyon yarılanma ömrüne (aralık: 4-66 saat) kıyasla 8 saat (aralık: 4-12 saat) idi. günde iki kez 100 mg doz ile durum.

Tek doz ve çok dozlu klozapin uygulamasının karşılaştırılması, eliminasyon yarılanma ömrünün, tek doz uygulamasından sonra olana göre çoklu dozlamadan sonra önemli ölçüde arttığını gösterdi ve bu da konsantrasyona bağlı farmakokinetik olasılığını düşündürdü. Bununla birlikte, kararlı durumda, günde iki kez 37.5, 75 ve 150 mg uygulandıktan sonra AUC (eğrinin altındaki alan), pik ve minimum klozapin plazma konsantrasyonlarına göre yaklaşık doz orantılı değişiklikler gözlenmiştir.

Emilim

İnsanda, klozapin tabletleri (25 mg ve 100 mg) bir klozapin çözeltisine göre eşit derecede biyoyararlanabilir. Zaclo® (klozapin) oral olarak parçalanan tabletler, Novartis Pharmaceuticals Corporation'ın tescilli ticari markası olan Clozaril® (klozapin) tabletlerine biyoeşdeğerdir. 100 mg b.i.d.'lik bir dozajın ardından., ortalama kararlı durum pik plazma konsantrasyonu, dozlamadan sonra ortalama 2.3 saatte (aralık: 1-6 saat) meydana gelen 413 ng / mL (aralık: 132-854 ng / mL) idi. Kararlı durumdaki ortalama minimum konsantrasyon, 100 mg b.i.d.'den sonra 168 ng / mL (aralık: 45-574 ng / mL) idi. dozlama.

Açlık koşulları altında Zaclo 200 mg tabletleri 2 Ã- Zaclo 100 mg tabletlerle (onaylanmış referans ürün) karşılaştıran 32 hastada (şizofreni veya şizoaffektif bozukluk ile) karşılaştırmalı bir biyoeşdeğerlik / biyoyararlanım çalışması yapılmıştır. Çalışma ayrıca gıda ve çiğnemenin 200 mg tabletin farmakokinetiği üzerindeki etkisini de değerlendirdi. Açlık koşulları altında, 200 mg tabletler için ortalama AUCss ve Cmin, ss klozapin, 2 x 100 mg tabletlerinkine eşdeğerdi. Zaclo 200 mg tabletler için ortalama Cmax, ss klozapin, 2 x 100 mg Zaclo tabletlerinkinden% 85 idi. Zaclo 200 mg tabletler için Cmax, ss'deki bu azalma klinik olarak anlamlı değildir.

Zaclo 200 mg tabletler için, gıda klozapinin Cmin, ss'sini% 21 oranında önemli ölçüde arttırdı. Bununla birlikte, bu artış klinik olarak anlamlı değildir. Beslenen koşullar altında ortalama AUCss ve Cmax, ss klozapin, açlık koşulları altındakilere eşdeğerdi. Gıda, klozapin emilimini, açlık koşulları altında 2.5 saatlik medyan Tmax'tan beslenen koşullar altında 4 saate kadar 1.5 saat geciktirdi.

Zaclo 200 mg tabletler için çiğnenmiş koşullar altında ortalama Cmax, ss klozapin, çiğnenmemiş koşullar altında 2 x 100 mg Zaclo tabletleri için yaklaşık% 86 iken, AUCss ve Cmin, ss değerleri çiğnenmiş ve çiğnenmiş koşullar.

Gıda etkisi çalışmasında, açlık koşulları altında ve yüksek yağlı bir yemekten sonra sağlıklı gönüllülere tek bir doz Zaclo (klozapin) oral olarak parçalanan tablet 12.5 mg uygulandı. Zaclo yüksek yağlı bir yemekten sonra uygulandığında, hem klozapinin hem de aktif metaboliti desmetilklozapinin Cmax'ı, açlık koşulları altında uygulamaya kıyasla yaklaşık% 20 oranında azalırken, AUC değerleri değişmedi. Cmax'taki bu azalma klinik olarak anlamlı değildir. Bu nedenle, Zaclo (klozapin) oral olarak parçalayan tabletler yemeklere bakılmaksızın alınabilir.

Dağıtım

Klozapin serum proteinlerine yaklaşık% 97 oranında bağlanır. Klozapin ve diğer yüksek oranda proteine bağlı ilaçlar arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir, ancak önemli olabilir.

Metabolizma ve Boşaltım

Klozapin, atılımdan önce neredeyse tamamen metabolize edilir ve idrar ve dışkıda sadece eser miktarda değişmemiş ilaç tespit edilir. Klozapin, birçok sitokrom P450 izozimi, özellikle CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4 için bir substrattır. Uygulanan dozun yaklaşık% 50'si idrarla ve% 30'u dışkıyla atılır. Demetillenmiş, hidroksillenmiş ve N-oksit türevleri hem idrar hem de dışkıdaki bileşenlerdir. Farmakolojik testler, desmetil metabolitinin (norklozapin) sadece sınırlı aktiviteye sahip olduğunu gösterirken, hidroksillenmiş ve N-oksit türevleri aktif değildir. Tek bir 75 mg dozdan sonra klozapinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, kararlı hale geldikten sonra 12 saatlik ortalama eliminasyon yarılanma ömrüne (aralık: 4-66 saat) kıyasla 8 saat (aralık: 4-12 saat) idi. günde iki kez 100 mg doz ile durum.

Tek doz ve çok dozlu klozapin uygulamasının karşılaştırılması, eliminasyon yarılanma ömrünün, tek doz uygulamasından sonra olana göre çoklu dozlamadan sonra önemli ölçüde arttığını gösterdi ve bu da konsantrasyona bağlı farmakokinetik olasılığını düşündürdü. Bununla birlikte, kararlı durumda, günde iki kez 37.5, 75 ve 150 mg uygulandıktan sonra AUC (eğrinin altındaki alan), pik ve minimum klozapin plazma konsantrasyonlarına göre yaklaşık doz orantılı değişiklikler gözlenmiştir.