Abitera

Abitera

Abirateron

Abitera, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olan hastaların tedavisi için prednizon ile kombinasyon halinde belirtilen bir CYP17 inhibitörüdür.

Önerilen Doz

Önerilen abitera dozu, günde iki kez oral olarak uygulanan prednizon 5 mg ile birlikte günde bir kez oral olarak uygulanan 1.000 mg'dır (dört 250 mg tablet). Abitera aç karnına alınmalıdır. Abitera dozunun alınmasından en az iki saat önce ve Abitera dozunun alınmasından en az bir saat sonra hiçbir yiyecek tüketilmemelidir. Tabletler tamamen su ile yutulmalıdır. Tabletleri ezmeyin veya çiğnemeyin.

Karaciğer Yetmezliği Ve Hepatotoksisite İçin Doz Modifikasyon Önerileri

Karaciğer Yetmezliği

Başlangıç orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), Önerilen Abitera dozunu günde bir kez 250 mg'a düşürün. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 250 mg'lık bir dozun, günde bir kez 1.000 mg alan normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda görülen auc'ye benzer konsantrasyon eğrisinin (AUC) altındaki bir alana neden olacağı tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 250 mg'lık bir dozda klinik veri yoktur ve dikkatli olunması önerilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce, ilk ay boyunca her hafta, sonraki iki aylık tedavi için her iki haftada bir ve daha sonra aylık olarak ALT, AST ve bilirubini izleyin. Başlangıç orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda alt ve/veya AST'DE normalin üst sınırı (ULN) veya toplam bilirubinin üst sınırı 3x ULN'DEN büyükse, Abitera'yı durdurun ve abitera'lı hastaları tekrar tedavi etmeyin

Bazal şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Abitera kullanmayın (Child-Pugh Sınıf C).

Hepatotoksisite

Abitera ile tedavi sırasında hepatotoksisite geliştiren hastalar için (ALT ve / veya AST 5X ULN'DEN büyük veya toplam bilirubin 3X ULN'DEN büyük), abitera ile tedaviyi kesin. Tedavi, karaciğer fonksiyon testlerinin hastanın taban çizgisine geri dönmesinden sonra günde bir kez 750 mg'lık bir dozda veya 2.5 x ULN'DEN daha az veya eşit olan ast ve ALT ve 1.5 x ULN'DEN daha az veya eşit olan toplam bilirubin ile yeniden başlatılabilir. Tedaviye devam eden hastalar için, serum transaminazlarını ve bilirubini en az iki haftada bir üç ay ve daha sonra aylık olarak izleyin.

Hepatotoksisite günde bir kez 750 mg'lık bir dozda tekrarlanırsa, karaciğer fonksiyon testlerinin hastanın başlangıç çizgisine veya ast ve alt'a 2.5 x ULN'DEN az veya eşit ve toplam bilirubin 1.5 x ULN'DEN az veya eşit olduğunda günde bir kez 500 mg'lık bir dozda yeniden tedavi başlatılabilir.

Hepatotoksisite günde bir kez 500 mg azaltılmış dozda tekrarlanırsa, Abitera ile tedaviyi bırakın. AST veya alt 20x ULN'DEN büyük veya eşit ve/veya bilirubin 10X ULN'DEN büyük veya eşit olan hastaların abitera yeniden tedavisinin güvenliği bilinmemektedir.

Biliyer tıkanıklık veya eşzamanlı yükselmeden sorumlu diğer nedenlerin yokluğunda 3 x ULN'DEN daha büyük alt ve 2 x ULN'DEN daha büyük toplam bilirubin gelişen hastalar için abitera'yı kalıcı olarak durdurun.

Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri için doz modifikasyon kuralları

Abitera tedavisi sırasında eşlik eden güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden (örneğin, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kaçının. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile ilgili herhangi bir klinik veri olmamasına rağmen, bir etkileşim potansiyeli nedeniyle, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, abitera dozlama sıklığını günde iki kez arttırın sadece birlikte uygulama süresi boyunca (örneğin, günde bir kez 1.000 mg'dan günde iki kez 1.000 mg'a). Eşlik eden güçlü CYP3A4 indükleyicisi kesilirse, dozu önceki doza ve frekansa geri azaltın.

Gebelik

Abitera hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Abitera kadınlarda kullanım için endike değildir. Abitera, hamile olan veya hamile kalabilen kadınlarda kontrendikedir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hastaya fetus için potansiyel tehlike ve hamilelik kaybı için potansiyel risk hakkında bilgi verin.

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil TEDBİRLER bölüm.

TEDBİRLER

Mineralokortikoid Fazlalığına Bağlı Hipertansiyon, Hipokalemi Ve Sıvı Retansiyonu

Abitera, CYP17 inhibisyonundan kaynaklanan artmış mineralokortikoid düzeylerinin bir sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı tutulmasına neden olabilir. İki randomize klinik çalışmada, hastaların %2'sinde 3 ila 4 derece hipertansiyon, hastaların %4'ünde 3 ila 4 derece hipokalemi ve Abitera ile tedavi edilen hastaların %1'inde 3 ila 4 derece ödem meydana geldi.

Bir kortikosteroidin birlikte uygulanması, adrenokortikotropik hormon (ACTH) sürücüsünü bastırır ve bu advers reaksiyonların insidansında ve şiddetinde bir azalmaya neden olur. Altta yatan tıbbi durumları kan basıncındaki artışlar, hipokalemi veya sıvı retansiyonu ile tehlikeye girebilecek hastaları tedavi ederken dikkatli olun..bin dolar., kalp yetmezliği, son miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi olanlar. Kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda abitera'yı dikkatli kullanın. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %50 veya New York Kalp Birliği (NYHA) Sınıf III veya IV kalp yetmezliği (çalışma 1'de) veya NYHA Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (çalışma 2'de) olan hastalarda abitera'nın güvenliği belirlenmemiştir, çünkü bu hastalar bu randomize klinik çalışmalardan dışlanmıştır. Hastaları hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonu için ayda en az bir kez izleyin. Abitera ile tedavi öncesi ve sırasında hipertansiyonu kontrol edin ve hipokalemiyi düzeltin

Adrenokortikal Yetmezlik

Adrenal yetmezlik, 0'da iki randomize klinik çalışmada ortaya çıktı.Abitera alan hastaların %5'i ve 0.Plasebo alan hastaların %2'si. Adrenokortikal yetmezlik, günlük steroidlerin kesilmesinden ve/veya eşzamanlı enfeksiyon veya stres ile birlikte prednizon ile kombinasyon halinde Abitera alan hastalarda bildirilmiştir. Özellikle hastalar prednizolondan çekilirse, prednizolon dozunda bir azalma varsa veya olağandışı stres yaşıyorsa, adrenokortikal yetmezlik semptomlarını ve belirtilerini dikkatli bir şekilde izleyin ve izleyin. Adrenokortikal yetmezlik belirtileri ve belirtileri, Abitera ile tedavi edilen hastalarda görülen mineralokortikoid fazlalığı ile ilişkili advers reaksiyonlarla maskelenebilir. Klinik olarak belirtilmişse, adrenokortikal yetmezlik tanısını doğrulamak için uygun testler yapın. Stresli durumlardan önce, sırasında ve sonrasında artmış kortikosteroid dozu gösterilebilir

Hepatotoksisite

Pazarlama sonrası deneyimlerde,fulminan hepatit, akut karaciğer yetmezliği ve ölümler de dahil olmak üzere Abitera ile ilişkili ciddi hepatik toksisite olmuştur.

İki randomize klinik çalışmada, abitera ile tedavi edilen hastaların %4'ünde, genellikle tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ay içinde, alt veya AST derecesinde (en az 5X ULN) 3.veya 4. derece artışlar bildirilmiştir. Bazal ALT veya AST yükselmiş olan hastaların, normal değerlerle başlayanlara göre karaciğer testinde yükselme olasılığı daha yüksekti. Karaciğer enzimlerinde bir artışa bağlı olarak tedavinin kesilmesi, Abitera alan hastaların %1'inde meydana geldi. Hepatotoksisite olayları nedeniyle abitera ile açıkça ilişkili hiçbir ölüm bildirilmemiştir.

Abitera ile tedaviye başlamadan önce serum transaminazlarını (ALT ve AST) ve bilirubin seviyelerini ölçün, tedavinin ilk üç ayı için her iki haftada bir ve bundan sonra aylık olarak. Başlangıçtaki orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 250 mg'lık azaltılmış bir Abitera dozu alan hastalarda, tedaviye başlamadan önce ALT, AST ve bilirubin, ilk ay için her hafta, sonraki iki aylık tedavi için her iki haftada bir ve bundan sonra aylık olarak ölçülür. Hepatotoksisiteyi düşündüren klinik semptomlar veya belirtiler ortaya çıkarsa, serum total bilirubin, AST ve ALT'I derhal ölçün. Hastanın taban çizgisinden AST, ALT veya bilirubin yükselmeleri daha sık izlenmeye neden olmalıdır. Herhangi bir zamanda AST veya ALT ULN'NİN beş katının üzerine çıkarsa veya bilirubin ULN'NİN üç katının üzerine çıkarsa, Abitera tedavisini durdurun ve karaciğer fonksiyonunu yakından izleyin

Abitera ile azaltılmış bir doz seviyesinde yeniden tedavi, ancak karaciğer fonksiyon testlerinin hastanın taban çizgisine veya ast ve alt'a 2.5 x ULN'DEN az veya eşit ve toplam bilirubine 1.5 x ULN'DEN az veya eşit geri dönmesinden sonra gerçekleşebilir.

Biliyer tıkanıklık veya eşzamanlı yükselmeden sorumlu diğer nedenlerin yokluğunda 3 x ULN'DEN daha büyük alt ve 2 x ULN'DEN daha büyük toplam bilirubin gelişen hastalar için abitera'yı kalıcı olarak durdurun.

AST veya alt 20x ULN'DEN büyük veya eşit ve/veya bilirubin 10X ULN'DEN büyük veya eşit olan hastaların abitera yeniden tedavisinin güvenliği bilinmemektedir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı hasta etiketleme (hasta bilgileri)

• Hastalar, Abitera ve prednizolonun birlikte kullanıldığı ve doktorlarına danışmadan bu ilaçlardan herhangi birini kesmemesi veya durdurmaması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
• GnRH agonistleri alan hastaları, Abitera ve prednizon ile tedavi sırasında bu tedaviyi sürdürmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
• Hastalar, Abitera'nın gıda ile alınması gerektiği ve Abitera dozunun alınmasından en az iki saat önce ve Abitera dozunun alınmasından en az bir saat sonra hiçbir gıdanın tüketilmemesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Tabletlerin ezilmesinden veya çiğnenmeden tamammen su ile Yutulması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hasta yemek neden çıkmasıyla birlikte Abitera alarm ve bu olumsuz tepkilere neden olabilir bilgi olması gerekir.
• Hastalar, abitera'nın gününde bir kez alındığı ve prednizolonun doktorlarının talimatlarına göre günde iki kez alındığı konusunda bilgilendirilmelidir.
• Hastalar, günlük abitera veya prednizolon dozunun kaçırılması durumunda, ertesi gün normal dozlarını almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Birden fazla günlük doz atlanırsa, hastalara doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir.
• Hastaneler, periferik ödeme, hipokalemi, hipertansion, yüksek karaciger fonksiyon testleri ve idrar yolu enfeksiyonu dahil olmak üzere abitera ile bağlantılı yaygin yan etkilerinden haberdardır. Hastayı hasta bilgilerindeki advers reaksiyonların tam listesine yönlendirin.
• Hastalara karaciger fonksiyonlarının kan testleri kullanılarak izleneceği önerilmelidir.
• Hastalar Abitera'nın gelişmede olan bir fetusa zarar verileceği konusunda bilgilendirilmeli, bu nedenle hamile olan veya hamile olabilecek kadınlar abitera'yı koruma olmadan, örneğin eldiven kullanmadan tedavi edilmemelidir. Hastalar ayrıca, abirateron veya metabolitlerinin spermde mevcut olmadığı bilinmemekte ve hamile bir kadınla seks yapıyorlarsa koruyucu kullanımları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hasta, doğurganlık potansiyeli olan bir kadınla seks yapıyorsa, yönetici ve başka bir etkili doğum kontrol yönetimi kullanılmalıdır. Bu önlükler, Abitera ile tedaviden bir hafta sonra ve bir hafta sonunda gereklidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez Ve Doğurganlığın Bozulması

Sıçanlarda, erkekler için 5, 15 ve 50 mg/kg/gün ve kadınlar için 15, 50 ve 150 mg/kg/gün oral abirateron asetat dozlarında iki yıllık bir kanserojenlik çalışması yapılmıştır. Abirateron asetat, test edilen tüm doz seviyelerinde testislerde interstisyel hücreli adenomların ve karsinomların kombine insidansını arttırdı. Bu bulgunun abirateronun farmakolojik aktivitesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Sıçanlar, testislerde interstisyel hücreli tümörler geliştirmeye insanlardan daha duyarlı olarak kabul edilir. Abirateron asetat, 0'a kadar maruz kalma seviyelerinde dişi sıçanlarda kanserojen değildi.AUC'YE dayalı insan klinik maruziyetinin 8 katı. Abirateron asetat transgenik (Tg) 6 aylık bir çalışmada kanserojen değildi.rasH2) fare

Abirateron asetat ve abirateron, mikrobiyal mutajenez (Ames) testinde mutasyonlara neden olmadı ve her iki durumda da klastojenik değildi. in vitro primer insan lenfositleri ve in vivo sıçan mikronükleus testinde sitogenetik analiz.

Abitera, hayvanlardaki bulgulara dayanarak insanlarda üreme fonksiyonunu ve doğurganlığı bozma potansiyeline sahiptir. (13 ve 26 haftalık) ve maymun (39 haftalık) erkek sıçanlarda tekrar-doz toksisite çalışmalarında, üreme sisteminde atrofi, aspermia/hypospermia ve hiperplazi ≥ 50 mg/kg/gün dozda sıçanlarda gözlendi ve maymunlarda 250 mg/kg/gün ≥ ve abiraterone bu antiandrogenic farmakolojik aktivitesi ile uyumluydu. Bu etkiler, sıçanlarda, insanlara benzer sistemik maruziyetlerde ve maymunlarda, insanlarda AUC'NİN yaklaşık 0.6 katı olan maruziyetlerde gözlenmiştir.

Sıçanlarda doğurganlık çalışmalarında, 4 hafta boyunca ≥ 30 mg/kg/gün dozunda dozlanan erkeklerde Üreme sisteminin organ ağırlığında azalma, sperm sayısı, sperm motilitesi, değiştirilmiş sperm morfolojisi ve doğurganlıkta azalma gözlendi. Tedavi edilmemiş dişilerin 30 mg/kg/gün abirateron asetat alan erkeklerle eşleştirilmesi, lutea cisimlerinin, implantasyonların ve canlı embriyoların sayısında bir azalmaya ve implantasyon öncesi kayıp insidansında bir artışa neden oldu. Erkek sıçanlar üzerindeki etkiler, son abirateron asetat uygulamasından 16 hafta sonra geri dönüşümlüdür. ≥ 30 mg/kg/gün gebeliğin 7. gününe kadar 2 hafta boyunca dozlanan dişi sıçanlar, düzensiz veya uzun süreli östrojen döngüleri ve implantasyon öncesi kayıp (300 mg/kg/gün) insidansında bir artışa sahipti). Abirateron asetat alan dişi sıçanlarda çiftleşme, doğurganlık ve Çöp parametrelerinde fark yoktu. Dişi sıçanlar üzerindeki etkiler, son abirateron asetat uygulamasından 4 hafta sonra geri dönüşümlüdür. Sıçanlarda 30 mg/kg/gün dozu yaklaşık 0'dır.Vücut yüzey alanına bağlı olarak önerilen 1000 mg/gün dozunun 3 katı

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Gebelik Kategorisi X.

Abitera, hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgularına dayanarak hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda abitera ile yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma olmamasına ve abitera kadınlarda kullanım için endike olmamasına rağmen, bir cyp17 inhibitörünün maternal kullanımının fetüsün gelişimini etkileyebileceğini bilmek önemlidir. Abirateron asetat, hamile sıçanlarda, önerilen dozu alan hastalardan daha düşük olan maruziyetlerde gelişimsel toksisiteye neden oldu. Abitera, ilacı alırken hamile olan veya hamile kalabilen kadınlarda kontrendikedir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hastaya fetus için potansiyel tehlike ve gebelik kaybı için potansiyel risk hakkında bilgi verin. Abitera ile tedavi sırasında hamile kalmaktan kaçınmak için üreme potansiyeline sahip kadınlara tavsiyede bulunun

Sıçanlarda embriyo-fetal gelişim toksisitesi çalışmasında, abirateron asetat, organogenez süresi boyunca (gestasyonel gün 6-17) 10, 30 veya 100 mg/kg/gün oral dozlarda uygulandığında gelişimsel toksisiteye neden olmuştur). Bulgular arasında embriyo-fetal ölüm (implantasyon sonrası kayıp ve rezorpsiyonların artması ve canlı fetüs sayısının azalması), fetal gelişimsel gecikme (iskelet etkileri) ve ürogenital etkiler (bilateral üreter dilatasyonu) ≥ 10 mg/kg/gün dozlarında, fetal ano-genital mesafenin ≥ 30 mg/kg/gün'de azalması ve fetal vücut ağırlığının 100 mg/kg/gün'de azalması yer aldı.. Dozlar ≤ 10 mg/kg/gün maternal toksisiteye neden oldu. Sıçanlarda test edilen dozlar, yaklaşık 0 sistemik maruz kalma (AUC) ile sonuçlandı.03, 0.1 ve 0.3 kez, sırasıyla, hastalarda AUC

Emziren Anneler

Abitera kadınlarda kullanım için endike değildir. Abirateron asetatın insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne atıldığından ve abitera'dan emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anne için önemini dikkate alarak emzirmeyi bırakmaya veya ilacı bırakmaya karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda abitera'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Faz 3 denemelerinde Abitera alan toplam hasta sayısının %73'ü 65 yaş ve üstü, %30'u 75 yaş ve üstü idi. Bu yaşlı hastalar ve genç hastalar arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmedi. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar

Abirateronun farmakokinetiği, başlangıçtaki hafif (n=8) veya orta (n=8) karaciğer yetmezliği olan (sırasıyla Child-Pugh sınıf A ve B) ve normal karaciğer fonksiyonu olan 8 sağlıklı kontrol deneğinde incelendi. Tek bir oral 1000 mg Abitera dozundan sonra abirateronun sistemik maruziyeti (AUC), normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, hafif ve orta derecede başlangıç karaciğer yetmezliği olan deneklerde yaklaşık 1.1 kat ve 3.6 kat artmıştır.

Başka bir çalışmada, abirateronun farmakokinetiği, başlangıç şiddetli (N=8) karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf C) ve normal karaciğer fonksiyonu olan 8 sağlıklı kontrol deneğinde incelendi. Abirateronun sistemik maruziyeti (AUC) yaklaşık 7 kat arttı ve serbest ilacın fraksiyonu, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla ciddi başlangıç karaciğer yetmezliği olan deneklerde 2 kat arttı.

Başlangıçtaki hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Başlangıç orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), Önerilen Abitera dozunu günde bir kez 250 mg'a düşürün. Bazal şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda Abitera kullanmayın (Child-Pugh Sınıf C). Bazal orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ALT veya AST > 5X ULN veya total bilirubin > 3X ULN'DE yükselmeler meydana gelirse, Abitera tedavisini durdurun.

Tedavi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalar için tedavinin kesilmesi ve doz ayarlaması gerekebilir.

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar

Özel bir böbrek yetmezliği çalışmasında, ortalama PK parametreleri, normal böbrek fonksiyonuna sahip sağlıklı denekler (N=8) ile hemodiyalizde son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olanlar (n=8) arasında tek bir oral 1000 mg Abitera dozundan sonra karşılaştırılabilirdi. Hiçbir doz ayarlaması böbrek yetmezliği olan hastalar için gereklidir.

Aşağıdakiler, etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Hipertansiyon, hipokalemi ve Mineralokortikoid fazlılığına bağlı sıvı retansı.
• Adrenokortikal Yetmezlik.
• Hepatotoksisit.

Klinik Deneme Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

İki randomize plasebo kontrollü, çok merkezli klinik çalışma, gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonisti kullanan veya daha önce orşiektomi ile tedavi edilen metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olan hastaları içeriyordu. Hem çalışma 1 hem de çalışma 2'de Abitera, aktif tedavi kollarında günde iki kez prednizon 5 mg ile kombinasyon halinde günde 1000 mg'lık bir dozda uygulandı. Kontrol hastalarına günde iki kez plasebo artı prednizon 5 mg verildi.

Abirateron asetat kolunda daha sık (>%2) meydana gelen iki randomize klinik çalışmada bildirilen en yaygın ADVERS REAKSİYONLAR (≥%10) yorgunluk, eklem şişmesi veya rahatsızlığı, ödem, sıcak floş, ishal, kusma, öksürük, hipertansiyon, dispne, idrar yolu enfeksiyonu ve kontüzyon idi.

Abirateron asetat kolunda daha sık görülen iki randomize klinik çalışmada (≥%2) bildirilen en yaygın laboratuvar anormallikleri (>%20) anemi, yüksek alkalin fosfataz, hipertrigliseridemi, lenfopeni, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, yüksek AST, hipofosfatemi, yüksek ALT ve hipokalemi idi.

Çalışma 1: kemoterapiden sonra metastatik CRPC

Çalışma 1, Daha önce dosetaksel kemoterapi alan metastatik CRPC'Lİ 1195 hastayı içeriyordu. Karaciğer metastazlarının yokluğunda AST ve/veya alt ≤ 2.5 x ULN varsa hastalar uygun değildi. AST ve/veya alt > 5X ULN varsa karaciğer metastazı olan hastalar hariç tutuldu.

Tablo 1, Çalışma 1'deki Abitera kolunda, plaseboya kıyasla frekansta ≥ 2% mutlak bir artış ile meydana gelen veya özel ilgi gören olaylar olan advers reaksiyonları göstermektedir. Abitera ile ortalama tedavi süresi 8 aydı.

Tablo 1: Çalışma 1'de Abitera'ya bağlılar tepkiler

Tablo 2, çalışma 1'den ilgili laboratuvar anormalliklerini göstermektedir. Grade 3-4 düşük serum fosfor (%7) ve düşük potasyum (%5), Abitera kolunda %5'ten büyük veya eşit bir oranda meydana geldi.

Tablo 2: çalışmaya ilgi gösteren laboratuvar anormallikleri 1

Çalışma 2: kemoterapi öncesi metastatik CRPC

Çalışma 2, Daha önce sitotoksik kemoterapi almayan metastatik CRPC'Lİ 1088 hastayı içeriyordu. Hastalar AST ve/veya alt ≤ 2.5 x ULN varsa uygun değildi ve karaciğer metastazı varsa hastalar hariç tutuldu.

Tablo 3, çalışma 2'de abitera kolunda plaseboya kıyasla frekansta ≥ 2% mutlak bir artış ile meydana gelen advers reaksiyonları göstermektedir. Abitera ile ortalama tedavi süresi 13.8 aydı.

Tablo 3: çalışma 2'de Abitera kolundaki hastaların ADV %5'inde ADVERS tepkiler

Tablo 4, hastaların %15'inden fazlasında ve çalışma 2'deki plaseboya kıyasla Abitera kolunda daha sık (>%5) meydana gelen laboratuvar anormalliklerini göstermektedir. Abitera kolunda grade 3-4 lenfopeni (%9), hiperglisemi (%7) ve yüksek alanin aminotransferaz (%6) %5'ten daha yüksek bir oranda meydana geldi.

Tablo 4: çalışmanın Abitera kolundaki hastaların > ' ınde laboratuvar anormallikleri 2

Kardiyovasküler ADVERS REAKSİYONLAR

Çalışmalar 1 ve 2 için kombine verilerde, abitera ile tedavi edilen hastalarda plasebo kolundaki hastalara kıyasla daha sık kalp yetmezliği meydana geldi (%2.1'e karşı %0.7). Abitera alan hastaların %1.6'sında 3-4 derece kalp yetmezliği meydana geldi ve 5 tedavi kesintisine ve 2 ölüme yol açtı. Plasebo alan hastaların %0.2'sinde 3-4 derece kalp yetmezliği meydana geldi. Plasebo grubunda kalp yetmezliğine bağlı tedavi kesintileri ve bir ölüm yoktu.

Çalışma 1 ve 2'de, aritmilerin çoğunluğu grade 1 veya 2 idi. Aritmi ile ilişkili bir ölüm ve abitera kollarında ani ölüm olan ve plasebo kollarında ölüm olmayan bir hasta vardı. Abitera kollarında kardiyorespiratuar arrest nedeniyle 7 (%0.5) ölüm ve plasebo kollarında 3 (%0.3) ölüm vardı. Miyokardiyal iskemi veya miyokard enfarktüsü, plasebo kollarında 3 hastada ve Abitera kollarında 2 ölümle sonuçlandı.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Abitera'nın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki ek ADVERS REAKSİYONLAR tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Solunum, torasik ve Mediastinal bozukluklar: bulaşıcı olmayan pnömoni.

Kaş-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozukları: rabdomiyoliz de dahil olmak üzere miyopati.

Hepatobiliyer Bozukluklar: akut karaciğer yetmezliği ve ölüm de dahil olmak üzere fulminan hepatit.

Abitera ile aşırı doz insan deneyimi sınırlıdır.

Spesifik bir panzehir yoktur. Doz aşımı durumunda, abitera'yı durdurun, aritmilerin ve kalp yetmezliğinin izlenmesi ve karaciğer fonksiyonunun değerlendirilmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemler alın.

-

Abirateron asetat uygulandıktan sonra, abirateron ve abirateron asetatın farmakokinetiği sağlıklı deneklerde ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (CRPC) olan hastalarda incelenmiştir. İn vivo, abirateron asetat abiraterona dönüştürülür. Klinik çalışmalarda, abirateron asetat plazma konsantrasyonları, analiz edilen örneklerin > %99'unda saptanabilir seviyelerin ( < 0.2 ng/mL) altındaydı.

Emilme

Metastatik CRPC'Lİ hastalara abirateron asetatın oral yoldan uygulanmasından sonra, maksimum plazma abirateron konsantrasyonlarına ulaşma medyan süresi 2 saattir. Abirateron birikimi, tek bir 1.000 mg abirateron asetat dozuna kıyasla 2 kat daha yüksek maruz kalma (kararlı durum AUC) ile kararlı durumda gözlenir.

Metastatik CRPC'Lİ hastalarda günlük 1.000 mg dozunda, cmaksimum kararlı durum değerleri (ortalama ± SD) 226 ± 178 ng / mL ve AUC 993 ± 639 idi ng.hr/mL. 250 mg ila 1.000 mg doz aralığında doz orantılılığından büyük bir sapma gözlenmedi. Bununla birlikte, doz 1.000 ila 2.000 mg arasında iki katına çıktığında (ortalama AUC'DE %8 artış) maruz kalma önemli ölçüde artmamıştır.

Abirateron asetat gıda ile uygulandığında abirateronun sistemik maruziyeti artar. Sağlıklı deneklerde abirateron Cmaksimum ve AUC0 -↑, az yağlı bir öğünde (%7 yağ, 300 kalori) tek bir abirateron asetat dozu uygulandığında sırasıyla yaklaşık 7 ve 5 kat daha yüksekti ve sırasıyla yaklaşık 17 ve 10 kat daha yüksekti.. Abirateron AUC0 - ∞ yaklaşık 7 kat veya 1 Kat idi.Tek bir abirateron asetat dozu, orta yağlı bir yemekten 2 saat sonra veya 1 saat önce (%25 yağ, 491 kalori) gece oruç tutmaya kıyasla sırasıyla 6 kat daha yüksek

Metastatik CRPC'Lİ hastalarda abirateronun sistemik maruziyeti, abirateron asetatın tekrar tekrar dozlanmasından sonra, abirateron asetatın 7 gün boyunca az yağlı öğünlerle alındığı ve 7 gün boyunca yüksek yağlı öğünlerle alındığında yaklaşık 2 kat arttığı zaman benzerdi. yemekten en az 2 saat sonra ve 7 gün boyunca yemekten en az 1 saat önce alındığında.

Yemeklerin içeriği ve bileşimindeki normal varyasyon göz önüne alındığında, abitera'yı yemeklerle birlikte almak, artan ve oldukça değişken maruziyetlerle sonuçlanma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, Abitera dozunun alınmasından en az iki saat önce ve Abitera dozunun alınmasından en az bir saat sonra hiçbir yiyecek tüketilmemelidir. Tabletler tamamen su ile yutulmalıdır.

Dağıtım Ve Protein Bağlama

Abirateron, insan plazma proteinlerine, albümin ve alfa-1 asit glikoproteinine yüksek oranda bağlanır (>%99). Görünür kararlı durum dağılım hacmi (ortalama ± SD) 19.669 ± 13.358 l'dir. İn vitro çalışmalar, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, abirateron asetat ve abirateronun P-glikoprotein (P-gp) substratları olmadığını ve abirateron asetatın bir P-gp inhibitörü olduğunu göstermektedir.

Metabolizma

14c-abirateron asetatın kapsül olarak oral olarak uygulanmasından sonra, abirateron asetat abiraterona (aktif metabolit) hidrolize edilir. Dönüşüm muhtemelen esteraz aktivitesi ile gerçekleşir (esterazlar tanımlanmamıştır) ve CYP aracılı değildir. İnsan plazmasındaki abirateronun iki ana dolaşımdaki metaboliti, her birine maruz kalmanın Yaklaşık %43'ünü oluşturan abirateron sülfat (inaktif) ve N-oksit abirateron sülfattır (inaktif). CYP3A4 ve SULT2A1, N-oksit abirateron sülfat oluşumunda rol oynayan enzimlerdir ve SULT2A1, abirateron sülfat oluşumunda rol oynar.

Boşaltım

Metastatik CRPC'Lİ hastalarda, plazmada abirateronun ortalama terminal yarı ömrü (ortalama ± SD) 12 ± 5 saattir. 14C sözlü yönetimi-abiraterone asetat, aşağıdaki radyoaktif dozun %88 yaklaşık % dışkı ve yaklaşık 5 idrar,% kurtarıldı. Dışkıda bulunan ana bileşikler değişmeden abirateron asetat ve abiraterondur (sırasıyla uygulanan dozun yaklaşık %55 ve %22'si).

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar

Abirateronun farmakokinetiği, başlangıçtaki hafif (n=8) veya orta (n=8) karaciğer yetmezliği olan (sırasıyla Child-Pugh sınıf A ve B) ve normal karaciğer fonksiyonu olan 8 sağlıklı kontrol deneğinde incelendi. Açlık koşullarında verilen tek bir oral 1000 mg dozundan sonra abiraterona sistemik maruz kalma, sırasıyla hafif ve orta derecede başlangıç karaciğer yetmezliği olan deneklerde yaklaşık 1.1 kat ve 3.6 kat artmıştır. Abirateronun ortalama yarı ömrü, hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde yaklaşık 18 saate ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan deneklerde yaklaşık 19 saate kadar uzar.

Başka bir çalışmada, abirateronun farmakokinetiği, başlangıç şiddetli (N=8) karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf C) ve normal karaciğer fonksiyonu olan 8 sağlıklı kontrol deneğinde incelendi. Abirateronun sistemik maruziyeti (AUC), normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla ciddi başlangıç karaciğer yetmezliği olan deneklerde yaklaşık 7 kat artmıştır. Ek olarak, ortalama protein bağlanmasının şiddetli karaciğer yetmezliği grubunda normal karaciğer fonksiyon grubuna kıyasla daha düşük olduğu bulundu ve bu da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda serbest ilaç fraksiyonunda iki kat artışa neden oldu.

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar

Abirateronun farmakokinetiği, son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olan hastalarda stabil bir hemodiyaliz programı (N=8) ve normal böbrek fonksiyonu olan uyumlu kontrol deneklerinde (N=8) incelendi. Çalışmanın ESRD kohortunda, diyalizden 1 saat sonra açlık koşullarında tek bir 1.000 mg Abitera dozu verildi ve farmakokinetik analiz için numuneler dozdan 96 saate kadar toplandı. Tek bir oral 1000 mg dozundan sonra abiraterona sistemik maruz kalma, normal böbrek fonksiyonuna sahip deneklere kıyasla, diyalizde son dönem böbrek hastalığı olan deneklerde artmamıştır.

-

-

-

-