Zytiga

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

ZYTIGA (abirateron asetat) 250 mg tabletler beyazdır bir tarafta AA250 ile ayrıştırılmış kirli beyaz, oval şekilli tabletler.

ZYTIGA (abirateron asetat) 250 mg tabletler beyazdan kirli beyaza, oval tabletler AA250 ile bire dökülür yan. ZYTIGA 250 mg tabletler yüksek yoğunluklu polietilen şişelerde mevcuttur 120 tablet.

NDC Sayı 57894-150-12

Depolama ve Taşıma

20 ° C ila 25 ° C'de (68 ° F ila 77 ° F) saklayın; geziler 15 ° C ila 30 ° C (59 ° F ila 86 ° F) aralığında izin verilir.

Etki mekanizmasına dayanarak, ZYTIGA a'ya zarar verebilir fetus geliştirmek. Bu nedenle, hamile kadınlar veya olabilecek kadınlar hamile ZYTIGA'yı koruma olmadan kullanmamalıdır, örn., eldiven.

Üretici: Patheon Inc., Mississauga, Kanada. Üretilen için: Janssen Biotech, Inc., Horsham, PA 19044. Gözden geçirilmiş: Mayıs 2016

ZYTIGA bir CYP17 inhibitörüdür hastaların tedavisi için prednizon ile kombinasyon halinde endikedir metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri.

Önerilen Dozaj

Önerilen ZYTIGA dozu 1.000 mg'dır (dört 250 mg tabletler) 5 mg prednizon ile kombinasyon halinde günde bir kez oral yoldan uygulanır günde iki kez oral yoldan uygulanır. ZYTIGA aç karnına alınmalıdır. Hayır gıda, ZYTIGA dozundan önce en az iki saat tüketilmelidir ZYTIGA dozu alındıktan sonra en az bir saat boyunca alınır. Tabletler su ile tamamen yutulmalıdır. Tabletleri ezmeyin veya çiğnemeyin.

Hepatik Bozukluk ve Hepatotoksisitede Doz Değiştirme Yönergeleri

Karaciğer yetmezliği

Başlangıç orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), önerilen ZYTIGA dozunu bir kez 250 mg'a düşürün günlük. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 250 mg doz konsantrasyon eğrisinin (EAA) altında benzer bir alanla sonuçlanacağı tahmin edilmektedir 1.000 mg alan normal karaciğer fonksiyonlu hastalarda görülen EAA'ya günde bir kez. Bununla birlikte, günde bir kez 250 mg'lık dozda klinik veri yoktur orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve dikkatli olunması önerilir. İçinde orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar ALT, AST ve bilirubini önceden izler tedavinin başlangıcına, ilk ay için her hafta, iki haftada bir sonraki iki aylık tedavi ve daha sonra aylık. Yükseltmeler varsa ALT ve / veya AST, normal (ULN) veya toplam bilirubinin 5X üst sınırından daha büyük başlangıç orta şiddette hepatik olan hastalarda 3X ULN'den fazla görülür bozukluğu, ZYTIGA'yı bırakın ve ZYTIGA hastalarına tekrar tedavi etmeyin

Başlangıç şiddetinde olan hastalarda ZYTIGA kullanmayın karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C).

Hepatotoksisite

Tedavi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalar için ZYTIGA (ALT ve / veya AST 5X ULN'den büyük veya toplam bilirubin daha büyük 3X ULN), ZYTIGA ile tedaviyi keser . Tedavi, günde bir kez 750 mg'lık düşük bir dozda yeniden başlatılabilir karaciğer fonksiyon testlerinin hastanın taban çizgisine veya AST ve ALT'ye daha az geri dönüşü 2.5X ULN veya buna eşit veya toplam bilirubin 1.5X ULN'ye eşit veya daha az. Tedaviye devam eden hastalar için serumu izleyin üç ay boyunca en az iki haftada bir transaminazlar ve bilirubin ve daha sonra aylık.

Hepatotoksisite tekrarlarsa günde bir kez 750 mg'lık doz, yeniden tedavi azaltılmış bir dozda yeniden başlatılabilir Karaciğer fonksiyon testlerinin hastanın testine dönmesinden sonra günde bir kez 500 mg taban çizgisi veya AST ve ALT'ye 2.5X ULN ve toplam bilirubine eşit veya daha az 1,5X ULN'ye eşit veya daha az .

Hepatotoksisite tekrarlarsa günde bir kez 500 mg'lık azaltılmış doz, ZYTIGA ile tedaviyi bırakın. AST veya ALT geliştiren hastaların ZYTIGA'nın yeniden tedavisinin güvenliği veya 20X ULN'ye eşit ve / veya 10X ULN'ye eşit veya daha büyük bilirubin bilinmeyen.

ZYTIGA'yı kalıcı olarak bırakın 3 x ULN'den daha yüksek ALT yükselmesi gelişen hastalar için ve safra tıkanıklığı olmadan 2 x ULN'den büyük toplam bilirubin veya eşzamanlı yükseklikten sorumlu diğer nedenler.

Doz Değiştirme Yönergeleri Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri

Eşzamanlı güçlü CYP3A4'ten kaçının indükleyiciler (ör., fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) ZYTIGA tedavisi sırasında. Klinik veri olmamasına rağmen güçlü CYP3A4 indükleyicileri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile, çünkü güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olması gerekiyorsa, etkileşim potansiyeli birlikte uygulandığında, ZYTIGA dozlama sıklığını günde sadece iki kez artırın birlikte uygulama döneminde (ör., günde bir kez 1.000 mg ila 1.000 mg günde iki kez). Dozu önceki doza ve sıklığa geri azaltın eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicisi kesilir.

Gebelik

ZYTIGA a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın. ZYTIGA'nın kadınlarda kullanımı endike değildir. ZYTIGA öyle hamile olan veya hamile kalabilen kadınlarda kontrendikedir. Bu ilaç kullanılırsa hamilelik sırasında veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hastayı fetus için potansiyel tehlike ve potansiyel risk konusunda tedavi eder hamilelik kaybı için.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Hipertansiyon, Hipokalemi ve Sıvı Mineralokortikoid Aşırı Tutulması

ZYTIGA hipertansiyona neden olabilir hipokalemi ve artan mineralokortikoidin bir sonucu olarak sıvı tutulması CYP17 inhibisyonundan kaynaklanan seviyeler. İçinde iki randomize klinik çalışma, derece 3 ila 4 hipertansiyon% 2 oranında meydana geldi hastalar, hastaların% 4'ünde derece 3 ila 4 hipokalemi ve derece 3 ila 4 ödem ZYTIGA ile tedavi edilen hastaların% 1'i .

A. 'nın birlikte uygulanması kortikosteroid adrenokortikotropik hormon (ACTH) tahrikini baskılar ve sonuçta ortaya çıkar bu advers reaksiyonların insidansında ve şiddetinde bir azalma. Kullanmak altta yatan tıbbi durumları olabilecek hastaları tedavi ederken dikkatli olun kan basıncı, hipokalemi veya sıvı tutulumundaki artışlardan ödün verilmiş Örneğin., kalp yetmezliği, yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler olanlar aritmi. Geçmişi olan hastalarda ZYTIGA'yı dikkatli kullanın kardiyovasküler hastalık. Sol ventrikül hastalarında ZYTIGA'nın güvenliği ejeksiyon fraksiyonu <% 50 veya New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf III veya IV kalp yetmezliği (Çalışma 1'de) veya NYHA Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (Çalışma 2'de) bu hastalar randomize edilmediğinden kurulmamıştır klinik çalışmalar. Hastaları izleyin ayda en az bir kez hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı tutulması. Kontrol ZYTIGA ile tedavi öncesi ve sırasında hipertansiyon ve doğru hipokalemi .

Adrenokortikal Yetersizlik

Adrenal yetmezlik meydana geldi ZYTIGA alan hastaların% 0.5'inde iki randomize klinik çalışmada Plasebo alan hastaların% 0.2'si. Adrenokortikal yetmezlik bildirilmiştir prednizon ile kombinasyon halinde ZYTIGA alan hastalar, takip eder günlük steroidlerin kesilmesi ve / veya eşzamanlı enfeksiyon veya stres ile. Kullanmak adrenokortikal yetmezlik belirtileri ve belirtileri için dikkatli olun ve izleyin özellikle hastalar prednizondan çekilirse, prednizon dozuna sahiptir azalır veya olağandışı stres yaşar. Adrenokortikal belirtiler ve belirtiler yetersizlik, ilişkili advers reaksiyonlarla maskelenebilir ZYTIGA ile tedavi edilen hastalarda görülen mineralokortikoid fazlalığı. Klinik olarak belirtilen, adrenokortikal tanıyı doğrulamak için uygun testler yapın yetersizlik. Artan kortikosteroid dozu daha önce belirtilebilir stresli durumlar sırasında ve sonrasında.

Hepatotoksisite

Pazarlama sonrası deneyimde olmuştur ZYTIGA ile ilişkili şiddetli hepatik toksisite, dahil fulminan hepatit, akut karaciğer yetmezliği ve ölümler.

İki randomize klinikte denemeler, derece 3 veya 4 ALT veya AST artışları (en az 5X ULN)% 4 olarak rapor edilmiştir ZYTIGA alan hastaların tipik olarak sonraki ilk 3 ay boyunca tedaviye başlamak. Başlangıç ALT veya AST'si yüksek olan hastalar daha fazlaydı karaciğer testi yükselmesi normalden daha fazladır değerler. Karaciğer enzimi artışlarına bağlı tedavinin kesilmesi% 1'de meydana geldi ZYTIGA alan hastaların oranı. ZYTIGA ile açıkça ilişkili ölüm bildirilmemiştir hepatotoksisite olayları nedeniyle.

Serum transaminazlarını ölçün (ALT ve AST) ve ZYTIGA ile tedaviye başlamadan önce bilirubin seviyeleri, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir ve daha sonra aylık olarak. Başlangıç orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalma 250 mg ZYTIGA dozu, başlamadan önce ALT, AST ve bilirubini ölçün tedavi, ilk ay için her hafta, takip için iki haftada bir iki aylık tedavi ve daha sonra aylık. Serum toplamını hızlı bir şekilde ölçün klinik semptomlar veya belirtiler düşündürüyorsa bilirubin, AST ve ALT hepatotoksisite gelişir. Hastanın AST, ALT veya bilirubin yükselmeleri taban çizgisi daha sık izleme yapılmasını sağlamalıdır. Herhangi bir zamanda AST veya ALT yükselirse ULN'nin beş katının üzerinde veya bilirubin ULN'nin üç katının üzerine çıkar ZYTIGA tedavisini kesintiye uğratır ve karaciğer fonksiyonunu yakından izler.

ZYTIGA ile a düşük doz seviyesi sadece karaciğer fonksiyon testlerinin geri dönmesinden sonra gerçekleşebilir hastanın başlangıç çizgisi veya AST ve ALT'ye 2,5X ULN'ye eşit veya daha az ve toplam bilirubin 1.5X ULN'ye eşit veya daha az .

ZYTIGA'yı kalıcı olarak bırakın 3 x ULN'den daha yüksek ALT yükselmesi gelişen hastalar için ve safra tıkanıklığı olmadan 2 x ULN'den büyük toplam bilirubin veya eşzamanlı yükseklikten sorumlu diğer nedenler.

ZYTIGA'nın güvenliği 20X ULN'ye eşit veya daha büyük AST veya ALT gelişen hastaların yeniden tedavisi ve / veya 10X ULN'ye eşit veya daha büyük bilirubin bilinmemektedir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı hasta etiketlemesi (HASTA BİLGİLERİ)

• Hastalar ZYTIGA ve prednizon hakkında bilgilendirilmelidir birlikte kullanılır ve bunların hiçbirini kesintiye uğratmamalı veya durdurmamalıdır doktorlarına danışmadan ilaçlar.
• GnRH agonisti alan hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir ZYTIGA ile tedavi sırasında bu tedaviyi sürdürmeleri gerekir ve prednizon.
• Hastalar ZYTIGA'nın olmaması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir yiyecekle birlikte alınır ve en az iki saat boyunca hiçbir yiyecek tüketilmemelidir ZYTIGA dozu alınmadan önce ve dozundan sonra en az bir saat boyunca ZYTIGA alınır. Tabletlerin yutulması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidirler ezilmeden veya çiğnemeden su ile tamamlayın. Hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir ZYTIGA'nın yiyecekle birlikte alınması maruziyetin artmasına neden olur ve bu da sonuçlanabilir advers reaksiyonlar.
• Hastalar ZYTIGA'nın bir kez alındığı konusunda bilgilendirilmelidir günlük ve prednizon doktorlarına göre günde iki kez alınır Talimatlar.
• Hastalar kaçırılma durumunda bilgilendirilmelidir günlük ZYTIGA veya prednizon dozu, normal dozlarını almalıdırlar Ertesi gün. Günde birden fazla doz atlanırsa, hastalara söylenmelidir doktorlarını bilgilendirmek.
• Hastalar ortak yan etkilerden haberdar edilmelidir periferik ödem, hipokalemi, hipertansiyon dahil ZYTIGA ile ilişkili yüksek karaciğer fonksiyon testleri ve idrar yolu enfeksiyonu. Hastayı yönlendirin HASTA BİLGİLERİ'ndeki advers reaksiyonların tam listesine .
• Hastalara karaciğer fonksiyonlarının olacağı konusunda bilgilendirilmelidir kan testleri kullanılarak izlenmelidir.
• Hastalar ZYTIGA'nın a fetus geliştirme; bu nedenle hamile kadınlar veya hamile olabilecek kadınlar ZYTIGA'yı koruma olmadan kullanmamalıdır, örn., eldiven. Hastalar da yapmalıdır abirateron veya metabolitlerinin bilinmediği konusunda bilgilendirilmelidir meni içinde mevcut ve hamile ile seks yapıyorlarsa prezervatif kullanmalıdırlar kadın. Hasta prezervatif ve başka bir etkili doğum yöntemi kullanmalıdır çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla seks yapıp yapmadığını kontrol eder. Bunlar ZYTIGA ile tedavi sırasında ve sonrasında bir hafta boyunca önlemler gereklidir

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu

Sıçanlarda iki yıllık bir karsinojenite çalışması yapılmıştır erkekler için 5, 15 ve 50 mg / kg / gün ve 15, 50 oral abirateron asetat dozları ve kadınlar için 150 mg / kg / gün. Abirateron asetat kombine arttırdı testislerde interstisyel hücre adenomları ve karsinom insidansı test edilen doz seviyeleri. Bu bulgunun aşağıdakilerle ilişkili olduğu düşünülmektedir abirateronun farmakolojik aktivitesi. Sıçanlar daha hassas kabul edilir testislerde interstisyel hücre tümörleri geliştirmeye insanlardan daha fazla. Abiraterone asetat, dişi sıçanlarda 0.8 kata kadar maruziyet seviyelerinde kanserojen değildi AUC'ye dayalı insan klinik maruziyeti. Abirateron asetat değildi transgenik (Tg.rasH2) farede 6 aylık bir çalışmada kanserojen.

Abirateron asetat ve abirateron indüklemedi mikrobiyal mutajenez (Ames) testindeki mutasyonlar ve klastojenik değildi her ikisi de in vitro primer insan lenfositleri ve içinde sitogenetik test vivo sıçan mikronükleus testi.

ZYTIGA üreme fonksiyonunu bozma potansiyeline sahiptir ve hayvanlarda bulgulara dayanarak insanlarda doğurganlık. Tekrar doz toksisitesinde erkek sıçanlarda (13 ve 26 hafta) ve maymunlarda (39 hafta), atrofi, üreme sisteminde aspermi / hipospermi ve hiperplazi gözlendi sıçanlarda ≥ 50 mg / kg / gün ve maymunlarda ≥ 250 mg / kg / gün ve idi abirateronun antiandrojenik farmakolojik aktivitesi ile tutarlıdır. Bu etkiler sıçanlarda sistemik olarak gözlenmiştir insanlara ve maymunlara benzer maruziyetlerde yaklaşık 0.6 kez maruz kalır insanlarda AUC.

Sıçanlarda doğurganlık çalışmalarında, organ ağırlıklarının azalması üreme sistemi, sperm sayıları, sperm motilitesi, sperm morfolojisinde değişiklik ve 4 hafta boyunca ≥ 30 dozunda erkeklerde doğurganlıkta azalma gözlenmiştir mg / kg / gün. Tedavi edilmeyen kadınların 30 mg / kg / gün alan erkeklerle çiftleşmesi abirateron asetat, korpora lutea sayısının azalmasına neden oldu implantasyonlar ve canlı embriyolar ve implantasyon öncesi insidans artışı kaybı. Erkek sıçanlar üzerindeki etkiler sondan 16 hafta sonra geri dönüşümlüdür abirateron asetat uygulaması. Dişi sıçanlar 7. güne kadar 2 hafta doz aldı ≥ 30 mg / kg / gün gebelikte düzensiz veya insidans artmıştır uzatılmış östrous döngüleri ve implantasyon öncesi kayıp (300 mg / kg / gün). Vardı dişi sıçanlarda çiftleşme, doğurganlık ve altlık parametrelerinde fark yoktur abirateron asetat aldı. Dişi sıçanlar üzerindeki etkiler 4'ten sonra geri dönüşümlüdür son abirateron asetat uygulamasından haftalar. 30 dozu sıçanlarda mg / kg / gün, önerilen 1.000 dozun yaklaşık 0.3 katıdır vücut yüzey alanına göre mg / gün.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi X.

ZYTIGA a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın etki mekanizması ve hayvanlarda bulgularına dayanmaktadır. Süre hamile kadınlarda ZYTIGA ile yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur ve ZYTIGA'nın kadınlarda kullanım için endike olmadığı, bunu bilmek önemlidir bir CYP17 inhibitörünün maternal kullanımı fetüsün gelişimini etkileyebilir. Abirateron asetat, gebe sıçanlarda maruziyette gelişimsel toksisiteye neden oldu önerilen dozu alan hastalardan daha düşüktü. ZYTIGA öyle alırken hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlarda kontrendikedir ilaç. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta hamile kalırsa bu ilacı alırken, hastaya potansiyel tehlike için hasta uygulayın fetus ve hamilelik kaybı için potansiyel risk. Üreme kadınlarına tavsiyelerde bulunun ZYTIGA ile tedavi sırasında hamile kalmamak için potansiyel .

Sıçanlarda yapılan embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında abirateron asetat oral yoldan uygulandığında gelişimsel toksisiteye neden oldu organogenez süresi boyunca 10, 30 veya 100 mg / kg / gün dozları (jest günleri 6-17). Bulgular embriyo-fetal ölümcüllüğü içeriyordu (artmış implantasyon sonrası kayıp ve rezorpsiyonlar ve azalmış canlı fetüs sayısı) fetal gelişimsel gecikme (iskelet etkileri) ve ürogenital etkiler (iki taraflı) üreter dilatasyonu) ≥ 10 mg / kg / gün dozlarında, fetal ano-jenital azalmıştır ≥ 30 mg / kg / gün'de mesafe ve fetal vücut ağırlığını 100'de düşürdü mg / kg / gün. ≥ 10 mg / kg / gün dozlar maternal toksisiteye neden oldu. Test edilen dozlar sıçanlarda sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık 0.03, 0.1 ve 0.3 ile sonuçlanmıştır hastalarda AUC sırasıyla.

Hemşirelik Anneler

ZYTIGA'nın kadınlarda kullanımı endike değildir. Bilinmiyor abirateron asetat anne sütüne atılırsa. Çünkü birçok ilaç var anne sütüne atıldı ve ciddi olumsuzluk potansiyeli nedeniyle ZYTIGA'dan emziren bebeklerde reaksiyonlar, ikisine de karar verilmelidir hemşireliği durdurun veya önemi dikkate alarak ilacı bırakın ilacın anneye.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda ZYTIGA'nın güvenliği ve etkinliği kurulmamış.

Geriatrik Kullanım

Fazda ZYTIGA alan toplam hasta sayısının 3 çalışma, hastaların% 73'ü 65 yaş ve üzerinde ve% 30'u 75 yaşındaydı bitmiş. Arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir bu yaşlı hastalar ve genç hastalar. Bildirilen diğer klinik deneyimler yaşlılar ve gençler arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı yönetilemez dışarı.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Abirateronun farmakokinetiği incelenmiştir başlangıç hafif (N = 8) veya orta (N = 8) karaciğer yetmezliği olan hastalar (Sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) ve 8 sağlıklı kontrol deneğinde normal karaciğer fonksiyonu. Abirateronun sistemik maruziyeti (EAA) a tek oral 1.000 mg ZYTIGA dozu yaklaşık 1.1 kat arttı ve Hafif ve orta derecede başlangıç karaciğer yetmezliği olan hastalarda 3.6 kat normal karaciğer fonksiyonuna sahip deneklere kıyasla.

Başka bir çalışmada, abirateronun farmakokinetiği başlangıç şiddetli (N = 8) karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir (Child-Pugh Sınıf C) ve normal hepatikli 8 sağlıklı kontrol deneğinde işlevi. Abirateronun sistemik maruziyeti (EAA) yaklaşık olarak artmıştır Şiddetli hastalarda 7 kat ve serbest ilacın fraksiyonu 2 kat arttı normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla başlangıç karaciğer yetmezliği.

Hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur başlangıç hafif karaciğer yetmezliği. Başlangıç orta şiddette hepatik olan hastalarda değer düşüklüğü (Child-Pugh Sınıf B), önerilen ZYTIGA dozunu 250'ye düşürün mg günde bir kez. Başlangıçta şiddetli hepatik olan hastalarda ZYTIGA kullanmayın değer düşüklüğü (Child-Pugh Sınıf C). ALT veya AST'deki yükselmeler> 5X ULN veya başlangıçtaki orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda toplam bilirubin> 3X ULN görülür ZYTIGA tedavisini bırakın.

Tedavi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalar için tedavinin kesilmesi ve doz ayarlaması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Özel bir böbrek yetmezliği çalışmasında ortalama PK parametreler normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı kişiler arasında karşılaştırılabilirdi (N = 8) ve daha sonra hemodiyaliz (N = 8) üzerinde son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olanlar tek bir oral 1.000 mg ZYTIGA dozu. Doz ayarlaması gerekmez böbrek yetmezliği olan hastalar.

İn vitro insan hepatik mikrozomları ile yapılan çalışmalar gösterilmiştir abirateronun CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8 ve a'yı inhibe etme potansiyeli vardır daha az ölçüde CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 / 5.

Bir in vivo ilaç-ilaç etkileşim denemesi, Cmax ve AUC dekstrometorfan (CYP2D6 substratı) 2.8 ve 2.9 kat arttırıldı abirateron asetat ile 30 mg dekstrometorfan verildiğinde Günde 1.000 mg (artı günde iki kez 5 mg prednizon). Dekstrorfan için AUC, dekstrometorfanın aktif metaboliti yaklaşık 1.3 kat artmıştır.

Klinik bir çalışmada etkilerini belirlemek için abirateron asetat günde 1.000 mg (artı günde iki kez 5 mg prednizon) a tek 100 mg CYP1A2 substrat teofilin dozu, artış yok teofilin sistemik maruziyeti gözlendi.

Abirateron, CYP3A4'ün bir substratıdır in vitro Bir. tedavi edilen sağlıklı deneklerin klinik farmakokinetik etkileşim çalışması güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi (rifampin, 6 gün boyunca günde 600 mg) ardından a tek doz abirateron asetat 1.000 mg, ortalama plazma AUC∞ abirateron% 55 azaldı.

Ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında sağlıklı deneklerin, ketokonazolün birlikte uygulanması, güçlü bir inhibitörü CYP3A4'ün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır abiraterone.

Sağlıklı bir CYP2C8 ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında deneklerde, pioglitazon olduğunda pioglitazonun EAA değeri% 46 artmıştır 1.000 mg abirateron asetat tek bir doz ile birlikte verilir.

İn vitroabirateron ve ana metabolitleri vardı hepatik alım taşıyıcı OATP1B1'i inhibe ettiği gösterilmiştir. Klinik yok taşıyıcı tabanlı etkileşimi doğrulamak için mevcut veriler.

Gebelik Kategorisi X.

ZYTIGA a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın etki mekanizması ve hayvanlarda bulgularına dayanmaktadır. Süre hamile kadınlarda ZYTIGA ile yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur ve ZYTIGA'nın kadınlarda kullanım için endike olmadığı, bunu bilmek önemlidir bir CYP17 inhibitörünün maternal kullanımı fetüsün gelişimini etkileyebilir. Abirateron asetat, gebe sıçanlarda maruziyette gelişimsel toksisiteye neden oldu önerilen dozu alan hastalardan daha düşüktü. ZYTIGA öyle alırken hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlarda kontrendikedir ilaç. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta hamile kalırsa bu ilacı alırken, hastaya potansiyel tehlike için hasta uygulayın fetus ve hamilelik kaybı için potansiyel risk. Üreme kadınlarına tavsiyelerde bulunun ZYTIGA ile tedavi sırasında hamile kalmamak için potansiyel .

Sıçanlarda yapılan embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında abirateron asetat oral yoldan uygulandığında gelişimsel toksisiteye neden oldu organogenez süresi boyunca 10, 30 veya 100 mg / kg / gün dozları (jest günleri 6-17). Bulgular embriyo-fetal ölümcüllüğü içeriyordu (artmış implantasyon sonrası kayıp ve rezorpsiyonlar ve azalmış canlı fetüs sayısı) fetal gelişimsel gecikme (iskelet etkileri) ve ürogenital etkiler (iki taraflı) üreter dilatasyonu) ≥ 10 mg / kg / gün dozlarında, fetal ano-jenital azalmıştır ≥ 30 mg / kg / gün'de mesafe ve fetal vücut ağırlığını 100'de düşürdü mg / kg / gün. ≥ 10 mg / kg / gün dozlar maternal toksisiteye neden oldu. Test edilen dozlar sıçanlarda sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık 0.03, 0.1 ve 0.3 ile sonuçlanmıştır hastalarda AUC sırasıyla.

Aşağıdakiler daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır etiketlemenin bölümleri :

• Hipertansiyon, Hipokalemi ve Sıvı Tutulması Mineralokortikoid Fazla.
• Adrenokortikal Yetersizlik.
• Hepatotoksisite.

Klinik Araştırma Deneyimi

Çünkü klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirilen advers reaksiyon oranları gözlenir bir ilacın klinik denemeleri, ilaçtaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz başka bir ilacın klinik çalışmaları ve klinikte gözlenen oranları yansıtmayabilir uygulama.

İki randomize plasebo kontrollü, çok merkezli klinik çalışmalar hasta olan hastaları kaydetti metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri a gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonisti veya daha önce tedavi edildi orşiektomi. Hem Çalışma 1 hem de Çalışma 2'de ZYTIGA bir dozda uygulandı Aktifte günde iki kez 5 mg prednizon ile kombinasyon halinde günde 1.000 mg tedavi kolları. Plasebo artı prednizon günde iki kez 5 mg kontrol altına alındı hastalar.

En yaygın olumsuz reaksiyonlar (≥% 10) iki randomize klinik çalışmada bildirilmiştir abirateron asetat kolunda daha sık (>% 2) meydana gelen yorgunluktu eklem şişmesi veya rahatsızlığı, ödem, sıcak basması, ishal, kusma, öksürük, hipertansiyon dispne, idrar yolu enfeksiyonu ve kontüzyon.

En yaygın laboratuvar iki randomize klinik çalışmada anormallikler (>% 20) bildirilmiştir abirateron asetat kolunda daha sık (≥% 2) meydana gelen anemi, yükselmiştir alkalin fosfataz, hipertrigliseridemi, lenfopeni, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, yüksek AST, hipofosfatemi, yüksek ALT ve hipokalemi.

Çalışma 1: Metastatik CRPC Kemoterapi sonrası

Çalışma 1 1195 hastayı kaydetti daha önce dosetaksel kemoterapi almış metastatik CRPC ile. Hastalar karaciğer yokluğunda AST ve / veya ALT ≥ 2.5X ULN ise uygun değildi metastazlar. Karaciğer metastazı olan hastalar AST ve / veya ALT ise hariç tutuldu > 5X ULN .

Tablo 1 advers reaksiyonları göstermektedir 1%% 2 mutlak artışla meydana gelen Çalışma 1'deki ZYTIGA kolunda plaseboya kıyasla sıklıkta veya özel ilgi olaylarıydı. Medyan ZYTIGA ile tedavi süresi 8 aydı.

Tablo 1: Olumsuz Reaksiyonlar Çalışma 1'deki ZYTIGA nedeniyle

Tablo 2 laboratuvarı göstermektedir Çalışma 1'deki ilgi anormallikleri. Derece 3-4 düşük serum fosforu (% 7) ve düşük potasyum (% 5), ZYTIGA'da% 5'ten daha yüksek veya buna eşit oranda meydana geldi kol.

Tablo 2: Çalışmada İlgilenilen Laboratuvar Anormallikleri 1

Çalışma 2: Öncesi Metastatik CRPC Kemoterapi

Çalışma 2'de 1088 hasta kaydedildi daha önce sitotoksik kemoterapi almayan metastatik CRPC ile. AST ve / veya ALT ≥ 2.5X ULN ve hastalar uygun değilse hastalar uygun değildi karaciğer metastazı varsa hariç tutuldu.

Tablo 3 advers reaksiyonları göstermektedir 2%% 2 mutlak artışla meydana gelen Çalışma 2'deki ZYTIGA kolunda plaseboya kıyasla sıklıkta. ZYTIGA ile ortalama tedavi süresi 13.8 aydı.

Tablo 3: Olumsuz Reaksiyonlar Çalışma 2'de ZYTIGA Kolundaki Hastaların ≥% 5'inde

Tablo 4 laboratuvarı göstermektedir hastaların% 15'inden fazlasında ve daha fazlasında meydana gelen anormallikler Çalışma 2'deki plaseboya kıyasla ZYTIGA kolunda sık (>% 5). Derece 3-4 lenfopeni (% 9), hiperglisemi (% 7) ve yüksek alanin aminotransferaz (% 6) ZYTIGA kolunda% 5'ten daha yüksek bir oranda meydana geldi.

Tablo 4: Laboratuvar ZYTIGA Çalışma Kolundaki Hastaların>% 15'indeki anormallikler 2

Kardiyovasküler Yan Reaksiyonlar

İçin birleştirilmiş verilerde çalışma 1 ve 2, tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği daha sık meydana geldi plasebo kolundaki hastalara kıyasla ZYTIGA ile (% 2.1'e karşılık% 0.7). Sınıf ZYTIGA alan hastaların% 1.6'sında 3-4 kalp yetmezliği meydana geldi ve 5'e yol açtı tedavinin kesilmesi ve 2 ölüm. Derece 3-4 kalp yetmezliği meydana geldi Plasebo alan hastaların% 0.2'si. Tedavinin kesilmesi yoktu ve plasebo grubunda kalp yetmezliği nedeniyle bir ölüm.

Çalışma 1 ve 2'de çoğunluk aritmilerin derecesi 1 veya 2 idi. İlişkili bir ölüm vardı aritmi ve ZYTIGA kollarında ani ölüm olan ve ölüm olmayan bir hasta plasebo kollarında. Kardiyoserez tutuklama nedeniyle 7 (% 0.5) ölüm meydana geldi ZYTIGA kollarında ve plasebo kollarında 3 (% 0.3) ölüm. Miyokard iskemisi veya miyokard enfarktüsü plasebo kollarında 3 hastada ve 2 hastada ölüme yol açtı ZYTIGA kollarında ölümler.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki ek ZYTIGA'nın onay sonrası kullanımı sırasında advers reaksiyonlar tespit edilmiştir Çünkü bu reaksiyonlar gönüllü olarak belirsiz bir popülasyondan rapor edilir boyutu, frekanslarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek her zaman mümkün değildir veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak.

Solunum, Torasik ve Mediastinal Bozukluklar: enfeksiyöz olmayan pnömonit.

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları : rabdomiyoliz dahil miyopati.

Hepatobiliyer Bozukluklar : fulminan hepatit, akut karaciğer yetmezliği ve ölüm dahil.

ZYTIGA ile aşırı doz deneyimi sınırlıdır.

Spesifik bir antidot yoktur. Bir olayda aşırı doz, ZYTIGA'yı durdurun, dahil olmak üzere genel destekleyici önlemler alın aritmiler ve kalp yetmezliği için izleme ve karaciğer fonksiyonunu değerlendirme.

Abirateron asetat uygulandıktan sonra abirateron ve abirateron asetatın farmakokinetiği incelenmiştir sağlıklı kişiler ve metastatik kastrasyona dirençli prostat hastalarında kanser (CRPC). İn vivoabirateron asetat abirateron haline dönüştürülür. İçinde klinik çalışmalar, abirateron asetat plazma konsantrasyonları aşağıdaydı analiz edilen numunelerin>% 99'unda saptanabilir seviyeler (<0.2 ng / mL).

Emilim

Abirateron asetatın oral yoldan verilmesinden sonra metastatik CRPC'li hastalar, maksimum plazmaya ulaşmak için ortalama süre abirateron konsantrasyonları 2 saattir. Abirateron birikimi gözlenir kararlı durum, a'ya kıyasla 2 kat daha yüksek pozlama (kararlı durum EAA) tek 1.000 mg abirateron asetat dozu.

Metastatik hastalarda günde 1.000 mg dozunda CRPC, Cmax'ın kararlı durum değerleri (ortalama ± SD) 226 ± 178 ng / mL ve AUC idi 993 ± 639 ng.hr / mL idi. Doz orantılılığından önemli bir sapma yoktu 250 mg ila 1.000 mg doz aralığında gözlenir. Ancak, maruziyet değildi doz 1.000'den 2.000 mg'a (% 8) iki katına çıktığında önemli ölçüde arttı ortalama EAA artışı).

Abirateronun sistemik maruziyeti arttığında artar abirateron asetat gıda ile uygulanır. Sağlıklı kişilerde abirateron Cmax ve AUC0-∞ sırasıyla yaklaşık 7 ve 5 kat daha yüksekti az yağlı bir yemekle tek bir doz abirateron asetat uygulandığında (% 7 yağ, 300 kalori) ve sırasıyla yaklaşık 17 ve 10 kat daha yüksek yüksek yağlı (% 57) ile tek bir doz abirateron asetat uygulandığında yağ, 825 kalori) gece oruç ile karşılaştırıldığında yemek. Abirateron AUC0-∞ tek bir doz olduğunda sırasıyla yaklaşık 7 kat veya 1.6 kat daha yüksekti abirateron asetat bir ortamdan 2 saat sonra veya 1 saat önce uygulandı gece oruçuna kıyasla yağ unu (% 25 yağ, 491 kalori).

Hastalarda abirateronun sistemik maruziyetleri metastatik CRPC, tekrar tekrar abirateron asetat dozundan sonra benzerdi abirateron asetat 7 gün boyunca az yağlı yemeklerle alındı ve arttırıldı 7 gün boyunca yüksek yağlı yemeklerle alındığında zamana göre yaklaşık 2 kat yemekten en az 2 saat sonra ve yemekten en az 1 saat önce 7 için alınır günler.

İçerik ve kompozisyondaki normal varyasyon göz önüne alındığında yemeklerin ZYTIGA'yı yemeklerle birlikte almak, artma ve sonuçlanma potansiyeline sahiptir oldukça değişken pozlamalar. Bu nedenle, en azından hiçbir yiyecek tüketilmemelidir ZYTIGA dozunun alınmasından iki saat önce ve en az bir saat sonra ZYTIGA dozu alınır. Tabletler su ile tamamen yutulmalıdır.

Dağılım ve Protein Bağlama

Abirateron insan plazmasına yüksek oranda bağlanır (>% 99) proteinler, albümin ve alfa-1 asit glikoprotein. Görünen kararlı durum dağılım hacmi (ortalama ± SD) 19.669 ± 13.358 L'dir İn vitro çalışmalar gösteriyor klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda abirateron asetat ve abirateron P-glikoproteinin (P-gp) substratları değildir ve abirateron asetat birdir P-gp inhibitörü.

Metabolizma

14C-abirateron asetatın oral yoldan verilmesinden sonra kapsül olarak abirateron asetat abirateron (aktif metabolit). Dönüşüm muhtemelen esteraz aktivitesi (esterazlar) yoluyla gerçekleşir tanımlanmamıştır) ve CYP aracılı değildir. İki ana dolaşım insan plazmasındaki abirateron metabolitleri abirateron sülfattır (inaktif) ve yaklaşık% 43'ünü oluşturan N-oksit abirateron sülfat (etkin değil) her biri pozlama. CYP3A4 ve SULT2A1, oluşumunda rol oynayan enzimlerdir N-oksit abirateron sülfat ve SULT2A1, oluşumunda rol oynar abirateron sülfat.

Boşaltım

Metastatik CRPC'li hastalarda ortalama terminal plazmada abirateronun yarı ömrü (ortalama ± SD) 12 ± 5 saattir. Oral takip radyoaktifin yaklaşık% 88'i olan 14C-abirateron asetat uygulanması doz dışkıda ve yaklaşık% 5 idrarda geri kazanılır. Ana bileşikler dışkıda bulunan değişmemiş abirateron asetat ve abiraterondur (uygulanan dozun sırasıyla yaklaşık% 55 ve% 22'si).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Abirateronun farmakokinetiği incelenmiştir başlangıç hafif (N = 8) veya orta (N = 8) karaciğer yetmezliği olan hastalar (Sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) ve 8 sağlıklı kontrol deneğinde normal karaciğer fonksiyonu. Tek bir oralden sonra abirateronun sistemik maruziyeti Açlık koşulları altında verilen 1.000 mg doz yaklaşık 1.1 kat artmıştır ve hafif ve orta derecede başlangıçtaki karaciğer yetmezliği olan hastalarda 3.6 kat sırasıyla. Abirateronun ortalama yarılanma ömrü yaklaşık olarak uzar Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda 18 saat ve yaklaşık 19 saat orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda.

Başka bir çalışmada, abirateronun farmakokinetiği başlangıç şiddetli (N = 8) karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir (Child-Pugh Sınıf C) ve normal hepatikli 8 sağlıklı kontrol deneğinde işlevi. Abirateronun sistemik maruziyeti (EAA) yaklaşık olarak artmıştır Şiddetli başlangıç karaciğer yetmezliği olan hastalarda deneklere göre 7 kat normal hepatik fonksiyonlu. Ek olarak, ortalama protein bağlanması bulundu Şiddetli karaciğer yetmezliği grubunda normale göre daha düşük olması hepatik fonksiyon grubu, fraksiyonda iki kat artışla sonuçlandı Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda serbest ilaç kullanımı.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Abirateronun farmakokinetiği incelenmiştir stabil bir hemodiyaliz programında son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olan hastalar (N = 8) ve normal böbrek fonksiyonu olan (N = 8) eşleşen kontrol deneklerinde. İçinde Çalışmanın ESRD kohortu, açlık altında tek bir 1.000 mg ZYTIGA dozu verildi diyalizden 1 saat sonra koşullar ve farmakokinetik analiz örnekleri yapıldı dozdan 96 saate kadar toplandı. A. sonrasında abirateronun sistemik maruziyeti son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda tek oral 1.000 mg doz artmadı normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla diyaliz hastalığı.