Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 24.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Aynı kullanıma sahip ilk 20 ilaç:
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
0.5 mg dutasterid ve 0.4 mg tamsulosin hidroklorür içeren JALYN kapsülleri, kahverengi gövdeli dikdörtgen, sert kabuklu kapsüller ve siyah mürekkeple “GS 7CZ” ile basılmış turuncu bir kapaktır.
Depolama ve Taşıma
JALYN 0.5 mg dutasterid ve 0.4 mg tamsulosin hidroklorür içeren kapsüller, kahverengi gövdeli ve siyah mürekkepte “GS 7CZ” ile basılmış turuncu kapaklı dikdörtgen sert kabuklu kapsüllerdir. Çocuklara dayanıklı kapaklı şişelerde aşağıdaki gibi mevcuttur:
Şişe 30 (NDC 0173-0809-13).
Şişe 90 (NDC 0173-0809-59).
25 ° C'de (77 ° F) saklayın; 15 ° ila 30 ° C (59 ° ila 86 ° F) arasında gezilere izin verilir. Yüksek sıcaklıklarda tutulursa kapsüller deforme olabilir ve / veya renksizleşebilir.
Dutasterid deriden emilir. JALYN kapsülleri, dutasteridin emilim potansiyeli ve daha sonra gelişmekte olan bir erkek fetusu için potansiyel risk nedeniyle hamile olan veya hamile kalabilen kadınlar tarafından kullanılmamalıdır.
Üretici: GlaxoSmithKline Araştırma Üçgen Parkı, NC 27709.Revize: Kasım 2017
Benign Prostat Hiperplazisi (BPH) Tedavisi
JALYN® (dutasterid ve tamsulosin hidroklorür) kapsülleri, prostat büyümesi olan erkeklerde semptomatik BPH tedavisi için endikedir.
Kullanım Sınırlamaları
JALYN dahil olmak üzere dutasterid içeren ürünler, prostat kanserinin önlenmesi için onaylanmamıştır.
Önerilen JALYN dozu, her gün aynı yemekten yaklaşık 30 dakika sonra günde bir kez alınan 1 kapsüldür (0.5 mg dutasterid ve 0.4 mg tamsulosin hidroklorür).
Kapsüller tamamen yutulmalı ve çiğnenmemeli veya açılmamalıdır. JALYN kapsülünün içeriğiyle temas, orofaringeal mukozanın tahrişine neden olabilir.
JALYN şu durumlarda kullanım için kontrendikedir
- Gebelik. Hayvan üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarında, dutasterid erkek fetus dış genital organlarının gelişimini inhibe etmiştir. Bu nedenle, JALYN hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. JALYN hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta JALYN alırken hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.
- Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar.
- Pediatrik hastalar.
- Daha önce klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalar (ör., ciddi cilt reaksiyonları, anjiyoödem, ürtiker, kaşıntı, solunum semptomları) dutasteride, diğer 5alfa redüktaz inhibitörlerine, tamsulosine veya JALYN'nin herhangi bir bileşenine .
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Ortostatik Hipotansiyon
Diğer alfa-adrenerjik antagonistlerde olduğu gibi, JALYN dahil tamsulosin içeren ürünlerle tedavi edilen hastalarda ortostatik hipotansiyon (postural hipotansiyon, baş dönmesi ve baş dönmesi) ortaya çıkabilir ve senkop ile sonuçlanabilir. JALYN ile tedaviye başlayan hastalar, senkopun yaralanmaya neden olabileceği durumlardan kaçınmak için uyarılmalıdır.
İlaç-İlaç Etkileşimleri
CYP3A4'ün Güçlü İnhibitörleri
JALYN dahil tamsulosin içeren ürünler, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol) bu tamsulosin maruziyetini önemli ölçüde artırabilir.
CYP3A4'ün Orta İnhibitörleri, CYP2D6 İnhibitörleri veya Hem CYP3A4 hem de CYP2D6 İnhibitörlerinin Kombinasyonu
JALYN dahil tamsulosin içeren ürünler, orta derecede CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır (örn., eritromisin), güçlü (ör., paroksetin) veya orta (ör.terbinafin) hem CYP3A4 hem de CYP2D6 inhibitörlerinin bir kombinasyonu olan CYP2D6 inhibitörleri veya tamsulosin maruziyetinde önemli bir artış potansiyeli olduğu için CYP2D6'nın zayıf metabolizörleri olduğu bilinen hastalarda.
Simetidin
JALYN dahil tamsulosin içeren ürünler simetidin ile birlikte uygulandığında dikkatli olunması önerilir.
Diğer Alfa-Adrenerjik Antagonistler
Semptomatik hipotansiyon riskinin artması nedeniyle, JALYN dahil tamsulosin içeren ürünler diğer alfa-adrenerjik antagonistlerle birlikte uygulanmamalıdır.
Fosfodiesteraz-5 (PDE-5) İnhibitörleri
JALYN dahil alfa-adrenerjik-antagonist içeren ürünler PDE-5 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında dikkatli olunması önerilir. Alfa-adrenerjik antagonistler ve PDE-5 inhibitörleri, kan basıncını düşürebilen vazodilatörlerdir. Bu 2 ilaç sınıfının birlikte kullanılması potansiyel olarak semptomatik hipotansiyona neden olabilir.
Warfarin
JALYN dahil olmak üzere warfarin ve tamsulosin içeren ürünlerin birlikte uygulanmasıyla dikkatli olunmalıdır
Prostata Özgü Antijen (PSA) ve Prostat Kanseri Tespitinde PSA Kullanımı Üzerindeki Etkiler
Dutasteridin tamsulosin ile birlikte uygulanması, dutasterid monoterapisinde olduğu gibi serum PSA'sında benzer değişikliklere neden oldu.
Klinik çalışmalarda, dutasterid tedaviden sonraki 3 ila 6 ay içinde serum PSA konsantrasyonunu yaklaşık% 50 azaltmıştır. Bu azalma, semptomatik BPH hastalarında tüm PSA değerleri aralığında tahmin edilebilirdi, ancak bireylerde değişebilir. JALYN dahil olmak üzere dutasterid içeren tedavi, prostat kanseri varlığında serum PSA'sında azalmaya neden olabilir. JALYN dahil olmak üzere dutasterid içeren bir ürünle tedavi edilen erkeklerde seri PSA'ları yorumlamak için, tedaviye başladıktan en az 3 ay sonra yeni bir temel PSA oluşturulmalı ve daha sonra periyodik olarak PSA izlenmelidir. JALYN dahil olmak üzere dutasterid içeren bir tedavideyken en düşük PSA değerinden teyit edilen herhangi bir artış, prostat kanserinin varlığına işaret edebilir ve PSA seviyeleri hala 5-alfa almayan erkekler için normal aralıkta olsa bile değerlendirilmelidir. redüktaz inhibitörü. JALYN ile uyumsuzluk PSA test sonuçlarını da etkileyebilir.
JALYN ile tedavi edilen bir erkekte izole edilmiş bir PSA değerini 3 ay veya daha fazla yorumlamak için, tedavi edilmemiş erkeklerde normal değerlerle karşılaştırmak için PSA değeri iki katına çıkarılmalıdır.
Serbest / toplam PSA oranı (yüzde serbest PSA), dutasteridin etkisi altında bile sabit kalır. Klinisyenler, JALYN alan erkeklerde prostat kanserinin saptanmasına yardımcı olarak yüzde serbest PSA kullanmayı seçerse, değerinde bir ayarlama yapılması gerekmez.
Yüksek Dereceli Prostat Kanseri Riski Artırıldı
Prostat kanseri için önceden negatif biyopsi ve Prostat Kanseri Olaylarının Dutasteridinin 4 yıllık Azaltılmasında dutasterid alan 2.5 ng / mL ile 10.0 ng / mL arasında bir başlangıç PSA'sı olan 50 ila 75 yaşlarındaki erkeklerde (AZALTIN) Deneme, plasebo alan erkeklere kıyasla Gleason skoru 8 ila 10 prostat kanseri insidansı artmıştır (dutasterid% 1.0'a karşı plasebo% 0.5). Başka bir 5-alfa-redüktaz inhibitörü (finasterid 5 mg, PROSCAR) ile yapılan 7 yıllık plasebo kontrollü bir klinik çalışmada®), Gleason skoru 8 ila 10 prostat kanseri için benzer sonuçlar gözlenmiştir (plasebo% 1.1'e karşı% 1.8 finasterid).
5-alfa-redüktaz inhibitörleri, yüksek dereceli prostat kanseri gelişme riskini artırabilir. Prostat hacmini azaltmak için 5-alfa-redüktaz inhibitörlerinin etkisinin veya bu çalışmaların sonuçlarını etkileyen deneme ile ilgili faktörlerin etkisi belirlenmemiştir.
Diğer Ürolojik Hastalıkların Değerlendirilmesi
JALYN ile tedaviye başlamadan önce, benzer semptomlara neden olabilecek diğer ürolojik koşullara dikkat edilmelidir. Ek olarak, BPH ve prostat kanseri bir arada bulunabilir.
Kadınların Maruz Kalması - Erkek Fetüse Risk
JALYN kapsülleri hamile olan veya hamile kalabilecek bir kadın tarafından kullanılmamalıdır. Dutasterid cilt yoluyla emilir ve istenmeyen fetal maruziyete neden olabilir. Hamile olan veya hamile kalabilen bir kadın sızan bir kapsülle temas ederse, temas alanı hemen sabun ve su ile yıkanmalıdır.
Priapizm
Priapizm (cinsel aktivite ile ilgisi olmayan kalıcı ağrılı penil ereksiyon) ilişkilendirildi (muhtemelen 50.000'de 1'den az) alfa-adrenerjik antagonistlerin kullanımı ile, tamsulosin dahil, JALYN'in bir bileşenidir. Çünkü bu durum uygun şekilde tedavi edilmezse kalıcı iktidarsızlığa yol açabilir, hastalara durumun ciddiyeti konusunda bilgi verilmelidir.
Kan bağışı
JALYN dahil olmak üzere dutasterid içeren bir ürünle tedavi edilen erkekler, son dozlarını takip edene kadar en az 6 ay geçene kadar kan bağışında bulunmamalıdır. Ertelenmiş bu sürenin amacı, gebe bir kadın transfüzyon alıcısına dutasteridin uygulanmasını önlemektir.
İntraoperatif Disket İris Sendromu
JALYN'nin bir bileşeni olan tamsulosin dahil alfa-adrenerjik antagonistler üzerinde veya daha önce tedavi edilen bazı hastalarda katarakt ve glokom cerrahisi sırasında intraoperatif Disket İris Sendromu (IFIS) gözlenmiştir
Raporların çoğu, IFIS meydana geldiğinde alfa-adrenerjik antagonisti alan hastalarda idi, ancak bazı durumlarda alfa-adrenerjik antagonist ameliyattan önce durdurulmuştu. Bu vakaların çoğunda, alfa-adrenerjik antagonist ameliyattan önce (2 ila 14 gün) durdurulmuştu, ancak birkaç vakada, hastalar daha uzun süre alfa-adrenerjik antagonistten çıktıktan sonra IFIS bildirilmiştir ( 5 hafta ila 9 ay). IFIS, küçük öğrenci sendromunun bir çeşididir ve intraoperatif sulama akımlarına yanıt olarak dalgalanan bir sarkık irisin, standart midriyatik ilaçlarla preoperatif dilatasyona rağmen progresif intraoperatif miozun ve irisin phacoemulsifikasyon insizyonlarına doğru potansiyel prolapsusu ile karakterizedir. Hastanın göz doktoru, iris kancaları, iris dilatör halkaları veya viskoelastik maddelerin kullanımı gibi cerrahi tekniklerinde olası değişiklikler için hazırlanmalıdır.
IFIS, ameliyat sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini artırabilir. Katarakt veya glokom cerrahisi öncesinde alfa-adrenerjik antagonist tedaviyi durdurmanın yararı belirlenmemiştir. Katarakt veya glokom cerrahisi planlanan hastalarda tamsulosin tedavisinin başlatılması önerilmez.
Sülfa Alerjisi
Sülfa alerjisi olan hastalarda, tamsulosine alerjik reaksiyon nadiren bildirilmiştir. Bir hasta varsa ciddi veya hayatı tehdit eden bir sülfa alerjisi olduğunu bildirirse, JALYN dahil tamsulosin içeren ürünler uygulanırken dikkatli olunmalıdır
Semen Özelliklerine Etkisi
Dutasterid
Dutasteridin 0.5 mg / gün semen özellikleri üzerindeki etkileri, 52 haftalık tedavi boyunca ve 24 haftalık tedavi sonrası takip boyunca 18 ila 52 yaşlarındaki normal gönüllülerde (n = 27 dutasterid, n = 23 plasebo) değerlendirildi. 52 haftada, plasebo grubunda başlangıçtan değişiklikler için ayarlandığında, dutasterid grubunda toplam sperm sayısı, meni hacmi ve sperm motilitesinde başlangıçtan ortalama yüzde azalma sırasıyla% 23,% 26 ve% 18 idi. Sperm konsantrasyonu ve sperm morfolojisi etkilenmedi. 24 haftalık takipten sonra, dutasterid grubundaki toplam sperm sayısındaki ortalama yüzde değişim taban çizgisinden% 23 daha düşük kaldı. Tüm zaman noktalarındaki tüm semen parametreleri için ortalama değerler normal aralıklar içinde kalırken, klinik olarak anlamlı bir değişiklik için önceden tanımlanmış kriterleri karşılamamıştır (% 30) Dutasterid grubundaki 2 denek, 52. haftada sperm sayısında taban çizgisinden% 90'dan fazla azalma göstermiştir, 24 haftalık takipte kısmi iyileşme ile. Dutasteridin, bireysel bir hastanın doğurganlığı için semen özellikleri üzerindeki etkisinin klinik önemi bilinmemektedir.
Tamsulosin
Tamsulosin hidroklorürün sperm sayıları veya sperm fonksiyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (HASTA BİLGİLERİ).
Ortostatik Hipotansiyon
Baş dönmesi ve baş dönmesi gibi ortostatik hipotansiyon ile ilgili semptomların olası oluşumu ve JALYN alırken potansiyel senkop riski hakkında hastaları bilgilendirin. Yaralanmanın ortaya çıkabileceği durumlardan kaçınmak için JALYN ile tedaviye başlayan dikkatli hastalar senkop oluşmalıdır (ör., sürüş, makine kullanımı, tehlikeli görevleri yerine getirme). Hastalara ortostatik hipotansiyonun ilk belirtilerinde oturmalarını veya uzanmalarını söyleyin.
İlaç Etkileşimleri
Hastalara JALYN'in güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılmaması gerektiğini söyleyin.
PSA İzleme
Hastalara JALYN'nin tedaviden sonraki 3 ila 6 ay içinde serum PSA seviyelerini yaklaşık% 50 oranında azalttığını, ancak her birey için değişebileceğini bildirin. PSA taraması yapılan hastalar için, JALYN tedavisi sırasında PSA düzeylerindeki artışlar prostat kanseri varlığına işaret edebilir ve bir sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından değerlendirilmelidir.
Yüksek Dereceli Prostat Kanseri Riski
Hastalara 5alfa redüktaz inhibitörleri ile tedavi edilen erkeklerde yüksek dereceli prostat kanserinde bir artış olduğunu bildirin (BPH tedavisi için endikedir) dutasterid dahil, JALYN'in bir bileşenidir, prostat kanseri riskini azaltmak için bu ilaçların kullanımına bakan çalışmalarda plasebo ile tedavi edilenlerle karşılaştırılmıştır.
Kadınların Maruz Kalması - Erkek Fetüse Risk
Hastalara, JALYN kapsüllerinin, dutasteridin emilim potansiyeli ve daha sonra gelişmekte olan bir erkek fetus için potansiyel risk nedeniyle hamile olan veya hamile kalabilen bir kadın tarafından kullanılmaması gerektiğini bildirin. Dutasterid cilt yoluyla emilir ve istenmeyen fetal maruziyete neden olabilir. Hamile bir kadın veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın sızan JALYN kapsülleri ile temas ederse, temas alanı hemen sabun ve su ile yıkanmalıdır.
Kullanım Talimatları
JALYN kapsülleri tamamen yutulmalı ve çiğnenmemeli, ezilmemeli veya açılmamalıdır. JALYN kapsülleri yüksek sıcaklıklarda tutulursa deforme olabilir ve / veya renksizleşebilir. Bu durumda, kapsüller kullanılmamalıdır.
Priapizm
JALYN veya diğer alfa-adrenerjik-antagonist içeren ilaçlarla tedavi sonucunda hastaları priapizm olasılığı hakkında bilgilendirin. Hastalara bu reaksiyonun son derece nadir olduğunu, ancak acil tıbbi müdahaleye getirilmezse kalıcı erektil disfonksiyona yol açabileceğini bildirin.
Kan bağışı
JALYN ile tedavi edilen erkeklere, hamile kadınların kan nakli yoluyla dutasterid almasını önlemek için son dozlarını takip eden en az 6 aya kadar kan bağışında bulunmamaları gerektiğini bildirin. Dutasteridin serum seviyeleri, tedavi bittikten sonra 4 ila 6 ay boyunca tespit edilebilir.
İntraoperatif Disket İris Sendromu (IFIS)
Katarakt veya glokom cerrahisi düşünen hastalara göz doktorlarına alfa adrenerjik antagonist içeren bir ürün olan JALYN aldıklarını veya aldıklarını söylemelerini tavsiye edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
JALYN ile klinik olmayan bir çalışma yapılmamıştır. Aşağıdaki bilgiler dutasterid veya tamsulosin ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır.
Karsinogenez
Dutasterid
B6C3F1 farelerinde 3 dozunda 2 yıllık bir karsinojenisite çalışması yapıldı, 35, 250, erkekler için 500 mg / kg / gün ve 3, 35, ve kadınlar için 250 mg / kg / gün; 250 mg / kg / gün'de iyi huylu hepatosellüler adenom insidansında artış kaydedildi (Günlük 0.5 mg'lık bir dozun MRHD'sini 290 katlayın) sadece dişi farelerde. Farelerde 3 ana insan metabolitinden ikisi tespit edilmiştir. Farelerde bu metabolitlere maruz kalma ya insanlardan daha düşüktür ya da bilinmemektedir.
Han Wistar sıçanlarında yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında, erkeklerde 1.5, 7.5 ve 53 mg / kg / gün ve kadınlarda 0.8, 6.3 ve 15 mg / kg / gün dozlarında Leydig hücresinde bir artış oldu MRHD'nin (53 mg / kg / gün ve daha fazla) testislerde adenomlar. MRHD'nin 52 katında (7.5 mg / kg / gün ve daha yüksek erkek sıçan dozları) Leydig hücre hiperplazisi insidansında artış vardı. Leydig hücrelerindeki proliferatif değişiklikler ile dolaşımdaki luteinize edici hormon seviyelerindeki artış arasında pozitif bir korelasyon 5-alfa-redüktaz inhibitörleri ile gösterilmiştir ve 5-alfa-redüktaz inhibisyonunu takiben hipotalamik-hipofiz-testis ekseni üzerindeki bir etki ile tutarlıdır. . Tümörjenik dozlarda, sıçanlarda luteinize edici hormon seviyeleri% 167 artmıştır. Bu çalışmada, ana insan metabolitleri beklenen klinik maruziyetin yaklaşık 1 ila 3 katında kanserojenlik açısından test edilmiştir.
Tamsulosin
Bir sıçan karsinojenisite testinde, 0.8 mg / gün MRHD'nin 3 katına kadar uygulanan sıçanlarda tümör insidansında artış gözlenmemiştir (erkeklerde 43 mg / kg / gün'e ve kadınlarda 52 mg / kg / gün'e kadar hayvan dozlarının EAA'sına dayanır) doz alan dişi sıçanlarda meme bezi fibroadenomlarının sıklığında ılımlı bir artış hariç 5.4 mg / kg veya daha fazla.
Kanserojenite testinde, farelere tamsulosinin MRHD'sinin 8 katına kadar uygulandı (erkeklerde 127 mg / kg / gün ve kadınlarda 158 mg / kg / gün'e kadar oral dozlar). Erkek farelerde anlamlı tümör bulgusu yoktu. 2 yıl boyunca en yüksek 45 ve 158 mg / kg / gün dozlarıyla tedavi edilen dişi farelerde, meme bezi fibroadenomlarının insidansında istatistiksel olarak anlamlı artışlar görülmüştür (P<0.0001) ve adenokarsinomlar.
Dişi sıçanlarda ve farelerde meme bezi neoplazmlarının artan insidansları, tamsulosin kaynaklı hiperprolaktinemiye ikincil kabul edildi. Tamsulosinin insanlarda prolaktin yükselip yükselmediği bilinmemektedir. Kemirgenlerde prolaktin aracılı endokrin tümörlerin bulgularının insan riski ile ilgisi bilinmemektedir.
Mutajenez
Dutasterid
Dutasterid, bakteriyel mutajenez testinde (Ames testi) genotoksisite, Çin hamster yumurtalık (CHO) hücrelerinde kromozomal sapma deneyi ve sıçanlarda mikronükleus deneyi açısından test edildi. Sonuçlar ana ilacın herhangi bir genotoksik potansiyelini göstermedi. İki büyük insan metaboliti de Ames testinde veya kısaltılmış Ames testinde negatifti.
Tamsulosin
Tamsulosin mutajenik potansiyel kanıtı üretmedi in vitro Ames ters mutasyon testinde, fare lenfoma timidin kinaz deneyi, planlanmamış DNA onarım sentezi deneyi ve CHO hücrelerinde veya insan lenfositlerinde kromozomal sapma deneyleri. İçinde mutajenik etki yoktu in vivo kardeş kromatid değişimi ve fare mikronükleus testi.
Doğurganlığın Bozukluğu
Dutasterid
Cinsel olarak olgun erkek sıçanların dutasterid ile MRHD'nin 0.1 ila 110 katında tedavisi (hayvan dozları 0.05, 10, 50, ve 31 haftaya kadar 500 mg / kg / gün) doğurganlıkta doza ve zamana bağlı düşüşlere neden oldu; azaltılmış kauda epididimal (mutlak) sperm sayılır, ancak sperm konsantrasyonu sayılmaz (50 ve 500 mg / kg / gün) epididimin ağırlıklarının azalması, prostat, ve seminal veziküller; ve erkek üreme organlarındaki mikroskobik değişiklikler. Doğurganlık etkileri tüm dozlarda iyileşme haftası 6 ile tersine çevrildi ve 14 haftalık iyileşme süresinin sonunda sperm sayısı normaldi. 5-alfa-redüktaz ile ilişkili değişiklikler, epididimitlerde tübüler epitelyumun sitoplazmik vakumlanması ve prostat ve seminal veziküllerde salgı aktivitesinin azalmasıyla tutarlı olarak epitel içeriğinin azalmasından oluşuyordu. Mikroskobik değişiklikler artık düşük doz grubunda iyileşme haftasında 14 yoktu ve geri kalan tedavi gruplarında kısmen iyileşti. 29 ila 30 hafta boyunca 10, 50 veya 500 mg / kg / gün dozlanan erkeklerle çiftleşmemiş tedavi edilmemiş dişi sıçanların serumunda düşük seviyelerde dutasterid (0.6 ila 17 ng / mL) tespit edildi.
Dişi sıçanlarda yapılan bir doğurganlık çalışmasında, 0.05, 2.5, 12.5 ve 30 mg / kg / gün dozlarında oral dutasterid uygulaması, altlık boyutunun azalması, embriyo emiliminin artması ve erkek fetüslerin dişileştirilmesi (azalmış anogenital mesafe) ile sonuçlandı. MRHD'yi (hayvan dozları) 10 katlayın 2.5 mg / kg / gün veya daha fazla). Fetal vücut ağırlıkları da sıçanlarda (0.5 mg / kg / gün) MRHD'nin 0.02 katından daha az bir oranda azaltıldı.
Tamsulosin
Sıçanlarda yapılan çalışmalar, erkeklerde doğurganlığı AUC'ye (300 mg / kg / gün tamsulosin hidroklorürün tek veya çoklu günlük dozları) bağlı olarak MRHD'nin yaklaşık 50 katında önemli ölçüde azalttığını ortaya koymuştur. Erkek sıçanlarda doğurganlığın azalması mekanizmasının, muhtemelen semen içeriğindeki değişiklikler veya boşalma bozukluğu nedeniyle bileşiğin vajinal tıkaç oluşumu üzerindeki bir etkisi olduğu düşünülmektedir. Doğurganlık üzerindeki etkiler, tek bir dozdan 3 gün sonra ve çoklu dozlamadan 4 hafta sonra iyileşme gösteren geri dönüşümlüdür. Erkeklerde doğurganlık üzerindeki etkiler, çoklu dozlamanın kesilmesinden sonraki dokuz hafta içinde tamamen tersine çevrilmiştir. MRHD'nin (10 ve 100 mg / kg / gün tamsulosin hidroklorürün hayvan dozları) 0.2 ve 16 katlarının çoklu dozları, erkek sıçanlarda doğurganlığı önemli ölçüde değiştirmedi. Tamsulosinin sperm sayıları veya sperm fonksiyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.
Dişi sıçanlarda yapılan çalışmalar, sırasıyla 300 mg / kg / gün R-izomer veya rasemik tamsulosin hidroklorür karışımı ile tek veya çoklu dozlamadan sonra doğurganlıkta önemli azalmalar olduğunu ortaya koymuştur. Dişi sıçanlarda, tek dozlardan sonra doğurganlıktaki azalmanın döllenmedeki bozukluklarla ilişkili olduğu düşünülmüştür. 10 veya 100 mg / kg / gün rasemik karışım ile çoklu dozlama, dişi sıçanlarda doğurganlığı önemli ölçüde değiştirmedi.
Dutasterid için hayvan çalışmalarını MRHD ile karşılaştıran maruziyet katları tahminleri, kararlı durumda klinik serum konsantrasyonuna dayanmaktadır.
Tamsulosin için hayvan çalışmalarını MRHD ile karşılaştıran maruziyet katları tahminleri AUC'ye dayanmaktadır
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi X. JALYN veya bireysel bileşenleri olan hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur.
Dutasterid
Dutasterid, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda ve hamilelik sırasında kullanım için kontrendikedir. Dutasterid, testosteronun erkek genital organlarının normal gelişimi için gerekli bir hormon olan dihidrotestosterona (DHT) dönüşümünü önleyen 5-alfa-redüktaz inhibitörüdür. Hayvan üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarında, dutasterid erkek fetüslerde dış genital organların normal gelişimini inhibe etmiştir. Bu nedenle, dutasterid hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hamilelik sırasında dutasterid kullanılırsa veya dutasterid alırken hasta hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.
Erkek fetüslerin genital organlarındaki anormallikler, testosteronun DHT'ye 5-alfa-redüktaz inhibitörleri ile dönüştürülmesinin inhibisyonunun beklenen fizyolojik bir sonucudur. Bu sonuçlar genetik 5-alfa-redüktaz eksikliği olan erkek bebeklerde yapılan gözlemlere benzer. Dutasterid deriden emilir. Potansiyel fetal maruziyetten kaçınmak için, hamile olan veya hamile kalabilen kadınlar, JALYN kapsülleri de dahil olmak üzere dutasterid içeren kapsülleri kullanmamalıdır. Sızan kapsüllerle temas yapılırsa, temas alanı hemen sabun ve su ile yıkanmalıdır. Dutasterid meni içine salgılanır. Tedavi edilen erkeklerde ölçülen en yüksek semen dutasterid konsantrasyonu 14 ng / mL idi. 50 kg'lık bir kadının 5 mL semene maruz kaldığı ve% 100 emilim olduğu varsayılarak, kadının dutasterid konsantrasyonu yaklaşık 0.0175 ng / mL olacaktır. Bu konsantrasyon, hayvan çalışmalarında erkek genital organının anormalliklerini üreten konsantrasyonlardan 100 kat daha azdır. Dutasterid, insan sperminde yüksek oranda proteine bağlıdır (% 96'dan fazla), bu da vajinal emilim için mevcut dutasterid miktarını azaltabilir.
Dişi sıçanlarda yapılan bir embriyo-fetal gelişim çalışmasında, günde 0.5 mg önerilen maksimum insan dozundan (MRHD) 10 kat daha az dozlarda oral dutasterid uygulaması fetüste erkek genital organlarında anormallikler (0.05 mg / kg / gün'de anogenital mesafenin azalması), meme başı gelişimi, hipospadias ve erkek yavrularında (0.05, 2.5, 12.5 ve 30 mg / kg / gün). MRHD'nin 111 katında ölü doğmuş yavrularda bir artış gözlendi ve MRHD'nin (hayvan dozu 2.5 mg / kg / gün) yaklaşık 15 katı dozlarda fetal vücut ağırlığında azalma gözlendi. Vücut ağırlığının azalmasıyla ilişkili kemikleşmede gecikme olarak kabul edilen iskelet varyasyonlarının insidansı, MRHD'nin (hayvan dozu 12.5 mg / kg / gün) yaklaşık 56 katındaki dozlarda gözlenmiştir.
Bir tavşan embriyo-fetal çalışmasında, MRHD'nin 28 ila 93 katı dozlar (30, 100 ve 200 mg / kg / gün hayvan dozları), büyük organogenez döneminde (7 ila 29. gebelik günleri) oral yoldan uygulandı. dış genital organların geç dönemini kapsar. Fetüslerin genital papillalarının histolojik değerlendirmesi, erkek fetüsün tüm dozlarda dişileştirildiğine dair kanıtlar ortaya koydu. Tavşanlarda beklenen klinik maruziyetin (0.05, 0.4, 3.0 ve 30 mg / kg / gün hayvan dozları) 0.3 ila 53 katındaki ikinci bir embriyo-fetal çalışma da erkek fetüslerde genital organların dişileştirildiğine dair kanıt üretti. tüm dozlar.
Sıçanlarda oral doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında, 0.05, 2.5, 12.5 veya 30 mg / kg / gün dutasterid dozları uygulandı. Genital organların dişileştirilmesine ilişkin benzersiz kanıtlar (ör.erkek yavrularının azalmış anogenital mesafesi, hipospadias insidansı, meme başı gelişimi) MRHD'nin 14 ila 90 katında (2.5 mg / kg / gün veya daha yüksek hayvan dozları) meydana geldi. Beklenen klinik maruziyetin 0.05 katında (hayvan dozu 0.05 mg / kg / gün), dişileşme kanıtı anogenital mesafedeki küçük, ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ile sınırlıydı. 2.5 ila 30 mg / kg / gün hayvan dozları, ebeveyn kadınlarda uzun süreli gebelik ve dişi yavrular için vajinal patenciye kadar zaman azalması ve erkek yavrularda prostat ve seminal vezikül ağırlıklarında azalma ile sonuçlanmıştır. Yenidoğan ürkütücü yanıtı üzerindeki etkiler, 12.5 mg / kg / gün'e eşit veya daha yüksek dozlarda kaydedildi. Artan ölü doğumlar 30 mg / kg / gün olarak kaydedildi.
Embriyo-fetal gelişim çalışmasında, hamile rhesus maymunları intravenöz olarak insan sperminde bulunan dutasterid konsantrasyonu ile karşılaştırılabilir bir dutasterid kan seviyesine maruz bırakıldı. Dutasterid, 20 ila 100. günlerde 400, 780, 1.325 veya 2.010 ng / gün (12 maymun / grup) dozlarında uygulandı. Maymun yavrularının erkek dış genital organlarının gelişimi olumsuz etkilenmemiştir. Fetal adrenal ağırlıkların azaltılması, fetal prostat ağırlıklarının azaltılması ve fetal yumurtalık ve testis ağırlıklarındaki artışlar maymunlarda test edilen en yüksek dozda gözlenmiştir. Tedavi edilen erkeklerde (14 ng / mL) ölçülen en yüksek semen dutasterid konsantrasyonuna dayanarak, bu dozlar, 50 kg'lık bir insan dişinin, dutasterid ile tedavi edilen bir erkekten günde 5 mL semene potansiyel maksimum maruziyetinin 0.8 ila 16 katını temsil eder. % 100 emilim. (Bu hesaplamalar, hamile maymunlara ng / kg bazında uygulanan günlük dozların 32 ila 186 katında elde edilen ebeveyn ilacının kan seviyelerine dayanmaktadır). Dutasterid, insan spermindeki proteinlere (% 96'dan fazla) yüksek oranda bağlanır ve potansiyel olarak vajinal emilim için mevcut dutasterid miktarını azaltır. Tavşanların veya al yanaklı maymunların büyük insan metabolitlerinden herhangi birini üretip üretmediği bilinmemektedir.
Dutasterid için hayvan çalışmalarını MRHD ile karşılaştıran maruziyet katları tahminleri, kararlı durumda klinik serum konsantrasyonuna dayanmaktadır.
Tamsulosin
Hamile dişi sıçanlara, insan terapötik EAA maruziyetinin (300 mg / kg / gün hayvan dozu) yaklaşık 50 katına kadar doz seviyelerinde tamsulosin uygulanması, fetüse zarar verdiğine dair bir kanıt ortaya koymamıştır. Tamsulosin hidroklorürün hamile tavşanlara 50 mg / kg / güne kadar doz seviyelerinde uygulanması, fetal zarar kanıtı üretmedi. Bununla birlikte, dutasteridin fetus üzerindeki etkisi nedeniyle, JALYN hamile kadınlarda kullanım için kontrendikedir. Tamsulosin için hayvan çalışmalarını MRHD ile karşılaştıran maruziyet katları tahminleri AUC'ye dayanmaktadır
Hemşirelik Anneler
JALYN, emziren kadınlar da dahil olmak üzere çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanım için kontrendikedir. Dutasterid veya tamsulosinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Pediatrik Kullanım
JALYN pediatrik hastalarda kullanım için kontrendikedir. Pediyatrik hastalarda JALYN'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
CombAT çalışmasında birlikte uygulanan dutasterid ve tamsulosin ile tedavi edilen 1.610 erkek denekten, kayıtlı deneklerin% 58'i 65 yaş ve üzerindeydi ve kayıtlı deneklerin% 13'ü 75 yaş ve üzerindeydi. Bu denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Böbrek Bozukluğu
Böbrek yetmezliğinin dutasterid ve tamsulosin farmakokinetiği üzerindeki etkisi JALYN kullanılarak araştırılmamıştır. Çünkü orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (10≤ CLcr <30 mL / dak / 1.73 m2), orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda JALYN için doz ayarlamasına gerek yoktur. Bununla birlikte, son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar (CLcr<10 mL / dak / 1.73 m2) çalışılmamıştır.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliğinin dutasterid ve tamsulosin farmakokinetiği üzerindeki etkisi JALYN kullanılarak araştırılmamıştır. Aşağıdaki metin, tek tek bileşenler için mevcut olan bilgileri yansıtmaktadır.
Dutasterid
Karaciğer yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Çünkü dutasterid yoğun bir şekilde metabolize edilir, hepatik bozukluğu olan hastalarda maruziyet daha yüksek olabilir. Bununla birlikte, 60 deneğin 24 hafta boyunca günde 5 mg (terapötik dozun 10 katı) aldığı bir klinik çalışmada, 0.5 mg'lık terapötik dozda gözlemlenenlere kıyasla ek advers olay gözlenmemiştir.
Tamsulosin
Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar tamsulosin dozajında bir ayarlama gerektirmez. Tamsulosin, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.
JALYN kullanılarak ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki metin, tek tek bileşenler için mevcut olan bilgileri yansıtmaktadır.
Sitokrom P450 İnhibitörleri
Dutasterid
CYP3A enzim inhibitörlerinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için hiçbir klinik ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak, dayalı in vitro veriler, dutasteridin kan konsantrasyonları, ritonavir, ketokonazol, verapamil, diltiazem, simetidin, troleandomisin ve siprofloksasin gibi CYP3A4 / 5 inhibitörlerinin varlığında artabilir.
Dutasterid bunu inhibe etmez in vitro insanlarda kararlı durum serum konsantrasyonlarından 25 kat daha yüksek bir konsantrasyonda, büyük insan sitokrom P450 izoenzimleri (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4) için model substratların metabolizması.
Tamsulosin
CYP3A4 veya CYP2D6'nın Güçlü ve Orta İnhibitörleri: 5 gün boyunca günde bir kez 400 mg'da ketokonazolün (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) tek bir tamsulosin hidroklorür kapsülünün 0.4 mg dozunun farmakokinetiği üzerindeki etkileri 24 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır (yaş aralığı: 23 ila 47 yıl). Ketokonazol ile birlikte tedavi, tamsulosinin Cmax ve AUC'sinde sırasıyla 2.2 ve 2.8 faktörlerle artışa neden oldu. Orta derecede bir CYP3A4 inhibitörünün birlikte uygulanmasının etkileri (ör., eritromisin) tamsulosinin farmakokinetiği üzerinde değerlendirilmemiştir.
9 gün boyunca günde bir kez 20 mg'da paroksetinin (güçlü bir CYP2D6 inhibitörü) tek bir tamsulosin kapsülünün 0.4 mg dozunun farmakokinetiği üzerindeki etkileri 24 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır (yaş aralığı: 23 ila 47 yıl). Paroksetin ile birlikte tedavi, tamsulosinin Cmax ve AUC'sinde sırasıyla 1.3 ve 1.6 faktörleri ile artışa neden oldu. CYP2D6'nın zayıf metabolizörlerinde (PM), geniş metabolizörlere (EM) kıyasla maruziyette benzer bir artış beklenmektedir. Nüfusun bir kısmı (beyazların yaklaşık% 7'si ve Afrikalı-Amerikalıların% 2'si) CYP2D6 PM'lerdir. CYP2D6 PM'leri kolayca tanımlanamadığından ve tamsulosin maruziyetinde önemli bir artış potansiyeli, tamsulosin 0.4 mg CYP2D6 PM'lerde güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında, tamsulosin 0.4 mg kapsüller güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır (ör., ketokonazol).
Orta derecede bir CYP2D6 inhibitörünün birlikte uygulanmasının etkileri (ör., terbinafin) tamsulosinin farmakokinetiği üzerine değerlendirilmemiştir.
Hem CYP3A4 hem de CYP2D6 inhibitörünün tamsulosin kapsülleri ile birlikte uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, tamsulosin 0.4 mg, hem CYP3A4 hem de CYP2D6 inhibitörlerinin bir kombinasyonu ile birlikte uygulandığında tamsulosin maruziyetinde önemli bir artış potansiyeli vardır.
Simetidin
Simetidinin önerilen en yüksek dozda (6 gün boyunca 6 saatte bir 400 mg) tek bir tamsulosin kapsül 0.4 mg dozun farmakokinetiği üzerindeki etkileri 10 sağlıklı gönüllüde (yaş aralığı: 21 ila 38 yıl) araştırıldı. Simetidin ile tedavi, tamsulosin hidroklorürün temizlenmesinde önemli bir azalmaya (% 26) neden oldu, bu da tamsulosin hidroklorür EAA'sında (% 44) orta derecede bir artışla sonuçlandı.
Alfa-Adrenerjik Antagonistler
Dutasterid
Tek sekansta, sağlıklı gönüllülerde çapraz çalışma, tamsulosin veya terazosinin dutasterid ile kombinasyon halinde uygulanmasının, alfa-adrenerjik antagonistin kararlı durum farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Tamsulosin veya terazosin uygulamasının dutasterid farmakokinetik parametreleri üzerindeki etkisi değerlendirilmemesine rağmen, DHT konsantrasyonlarındaki yüzde değişim tek başına veya tamsulosin veya terazosin ile kombinasyon halinde dutasterid için benzerdi.
Warfarin
Dutasterid
23 sağlıklı gönüllünün denenmesinde, 3 haftalık dutasterid tedavisi 0.5 mg / gün, S- veya R-warfarin izomerlerinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmedi veya warfarin ile uygulandığında warfarinin protrombin zamanı üzerindeki etkisini değiştirmedi.
Tamsulosin
Tamsulosin ve warfarin arasında kesin bir ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Sonuçlar sınırlı in vitro ve in vivo çalışmalar sonuçsuz. Bu nedenle, warfarin ve tamsulosinin birlikte uygulanması ile dikkatli olunmalıdır.
Nifedipin, Atenolol, Enalapril
Tamsulosin
Hipertansif deneklerde yapılan 3 çalışmada (yaş aralığı: 47 ila 79 yıl) kan basıncı sabit dozlarda nifedipin uzatılmış salımı ile kontrol edilen, atenolol, veya en az 3 ay boyunca enalapril, tamsulosin hidroklorür kapsülleri 7 gün boyunca 0.4 mg, ardından 7 gün daha 0.8 mg tamsulosin hidroklorür kapsülleri (n = deneme başına 8) plasebo ile karşılaştırıldığında kan basıncı ve nabız hızı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır (n = deneme başına 4). Bu nedenle, tamsulosin nifedipin uzatılmış salımı, atenolol veya enalapril ile birlikte uygulandığında dozaj ayarlaması gerekli değildir.
Digoksin ve Teofilin
Dutasterid
20 sağlıklı gönüllünün denenmesinde, dutasterid, bir dozda eşzamanlı olarak uygulandığında digoksinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmedi 3 hafta boyunca 0.5 mg / gün.
Tamsulosin
Sağlıklı gönüllülerde yapılan 2 çalışmada (deneme başına n = 10; yaş aralığı: 19 ila 39 yıl) 2 gün boyunca 0.4 mg / gün tamsulosin kapsülleri, ardından tamsulosin kapsülleri 5 ila 8 gün boyunca 0.8 mg / gün, tek intravenöz digoksin 0.5 mg veya teofilin 5 mg / kg dozları, digoksin veya teofilin farmakokinetiğinde herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Bu nedenle, bir tamsulosin kapsülü digoksin veya teofilin ile birlikte uygulandığında dozaj ayarlaması gerekli değildir.
Furosemid
Tamsulosin
Tamsulosin hidroklorür kapsülleri 0.8 mg / gün (kararlı durum) ve 20 mg intravenöz (tek doz) furosemid arasındaki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim 10 sağlıklı gönüllüde (yaş aralığı: 21 ila 40 yıl) değerlendirildi. Tamsulosinin furosemidin farmakodinamiği (elektrolit atılımı) üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Furosemid tamsulosin Cmax ve AUC'de% 11 ila% 12 azalma üretirken, bu değişikliklerin klinik olarak önemsiz olması ve tamsulosin için doz ayarlaması gerektirmemesi beklenir.
Kalsiyum Kanal Antagonistleri
Dutasterid
Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, CYP3A4 inhibitörleri verapamil (-37, n = 6) ve diltiazem (-44%, n = 5) ile birlikte uygulandığında dutasteridin klerensinde bir azalma kaydedildi. Buna karşılık, bir CYP3A4 inhibitörü olmayan başka bir kalsiyum kanal antagonisti olan amlodipin, dutasterid ile birlikte uygulandığında klerensde bir azalma görülmemiştir (+% 7, n = 4). Verapamil ve diltiazem varlığında klerensdeki azalma ve daha sonra dutasteride maruziyetteki artışın klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Doz ayarlaması önerilmez.
Kolestiramin
Dutasterid
1 saat sonra 12 g kolestiramin ile 5 mg'lık tek bir dutasterid dozunun uygulanması, 12 normal gönüllüde dutasteridin göreceli biyoyararlanımını etkilemedi.
Gebelik Kategorisi X. JALYN veya bireysel bileşenleri olan hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur.
Dutasterid
Dutasterid, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda ve hamilelik sırasında kullanım için kontrendikedir. Dutasterid, testosteronun erkek genital organlarının normal gelişimi için gerekli bir hormon olan dihidrotestosterona (DHT) dönüşümünü önleyen 5-alfa-redüktaz inhibitörüdür. Hayvan üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarında, dutasterid erkek fetüslerde dış genital organların normal gelişimini inhibe etmiştir. Bu nedenle, dutasterid hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hamilelik sırasında dutasterid kullanılırsa veya dutasterid alırken hasta hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.
Erkek fetüslerin genital organlarındaki anormallikler, testosteronun DHT'ye 5-alfa-redüktaz inhibitörleri ile dönüştürülmesinin inhibisyonunun beklenen fizyolojik bir sonucudur. Bu sonuçlar genetik 5-alfa-redüktaz eksikliği olan erkek bebeklerde yapılan gözlemlere benzer. Dutasterid deriden emilir. Potansiyel fetal maruziyetten kaçınmak için, hamile olan veya hamile kalabilen kadınlar, JALYN kapsülleri de dahil olmak üzere dutasterid içeren kapsülleri kullanmamalıdır. Sızan kapsüllerle temas yapılırsa, temas alanı hemen sabun ve su ile yıkanmalıdır. Dutasterid meni içine salgılanır. Tedavi edilen erkeklerde ölçülen en yüksek semen dutasterid konsantrasyonu 14 ng / mL idi. 50 kg'lık bir kadının 5 mL semene maruz kaldığı ve% 100 emilim olduğu varsayılarak, kadının dutasterid konsantrasyonu yaklaşık 0.0175 ng / mL olacaktır. Bu konsantrasyon, hayvan çalışmalarında erkek genital organının anormalliklerini üreten konsantrasyonlardan 100 kat daha azdır. Dutasterid, insan sperminde yüksek oranda proteine bağlıdır (% 96'dan fazla), bu da vajinal emilim için mevcut dutasterid miktarını azaltabilir.
Dişi sıçanlarda yapılan bir embriyo-fetal gelişim çalışmasında, günde 0.5 mg önerilen maksimum insan dozundan (MRHD) 10 kat daha az dozlarda oral dutasterid uygulaması fetüste erkek genital organlarında anormallikler (0.05 mg / kg / gün'de anogenital mesafenin azalması), meme başı gelişimi, hipospadias ve erkek yavrularında (0.05, 2.5, 12.5 ve 30 mg / kg / gün). MRHD'nin 111 katında ölü doğmuş yavrularda bir artış gözlendi ve MRHD'nin (hayvan dozu 2.5 mg / kg / gün) yaklaşık 15 katı dozlarda fetal vücut ağırlığında azalma gözlendi. Vücut ağırlığının azalmasıyla ilişkili kemikleşmede gecikme olarak kabul edilen iskelet varyasyonlarının insidansı, MRHD'nin (hayvan dozu 12.5 mg / kg / gün) yaklaşık 56 katındaki dozlarda gözlenmiştir.
Bir tavşan embriyo-fetal çalışmasında, MRHD'nin 28 ila 93 katı dozlar (30, 100 ve 200 mg / kg / gün hayvan dozları), büyük organogenez döneminde (7 ila 29. gebelik günleri) oral yoldan uygulandı. dış genital organların geç dönemini kapsar. Fetüslerin genital papillalarının histolojik değerlendirmesi, erkek fetüsün tüm dozlarda dişileştirildiğine dair kanıtlar ortaya koydu. Tavşanlarda beklenen klinik maruziyetin (0.05, 0.4, 3.0 ve 30 mg / kg / gün hayvan dozları) 0.3 ila 53 katındaki ikinci bir embriyo-fetal çalışma da erkek fetüslerde genital organların dişileştirildiğine dair kanıt üretti. tüm dozlar.
Sıçanlarda oral doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında, 0.05, 2.5, 12.5 veya 30 mg / kg / gün dutasterid dozları uygulandı. Genital organların dişileştirilmesine ilişkin benzersiz kanıtlar (ör.erkek yavrularının azalmış anogenital mesafesi, hipospadias insidansı, meme başı gelişimi) MRHD'nin 14 ila 90 katında (2.5 mg / kg / gün veya daha yüksek hayvan dozları) meydana geldi. Beklenen klinik maruziyetin 0.05 katında (hayvan dozu 0.05 mg / kg / gün), dişileşme kanıtı anogenital mesafedeki küçük, ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ile sınırlıydı. 2.5 ila 30 mg / kg / gün hayvan dozları, ebeveyn kadınlarda uzun süreli gebelik ve dişi yavrular için vajinal patenciye kadar zaman azalması ve erkek yavrularda prostat ve seminal vezikül ağırlıklarında azalma ile sonuçlanmıştır. Yenidoğan ürkütücü yanıtı üzerindeki etkiler, 12.5 mg / kg / gün'e eşit veya daha yüksek dozlarda kaydedildi. Artan ölü doğumlar 30 mg / kg / gün olarak kaydedildi.
Embriyo-fetal gelişim çalışmasında, hamile rhesus maymunları intravenöz olarak insan sperminde bulunan dutasterid konsantrasyonu ile karşılaştırılabilir bir dutasterid kan seviyesine maruz bırakıldı. Dutasterid, 20 ila 100. günlerde 400, 780, 1.325 veya 2.010 ng / gün (12 maymun / grup) dozlarında uygulandı. Maymun yavrularının erkek dış genital organlarının gelişimi olumsuz etkilenmemiştir. Fetal adrenal ağırlıkların azaltılması, fetal prostat ağırlıklarının azaltılması ve fetal yumurtalık ve testis ağırlıklarındaki artışlar maymunlarda test edilen en yüksek dozda gözlenmiştir. Tedavi edilen erkeklerde (14 ng / mL) ölçülen en yüksek semen dutasterid konsantrasyonuna dayanarak, bu dozlar, 50 kg'lık bir insan dişinin, dutasterid ile tedavi edilen bir erkekten günde 5 mL semene potansiyel maksimum maruziyetinin 0.8 ila 16 katını temsil eder. % 100 emilim. (Bu hesaplamalar, hamile maymunlara ng / kg bazında uygulanan günlük dozların 32 ila 186 katında elde edilen ebeveyn ilacının kan seviyelerine dayanmaktadır). Dutasterid, insan spermindeki proteinlere (% 96'dan fazla) yüksek oranda bağlanır ve potansiyel olarak vajinal emilim için mevcut dutasterid miktarını azaltır. Tavşanların veya al yanaklı maymunların büyük insan metabolitlerinden herhangi birini üretip üretmediği bilinmemektedir.
Dutasterid için hayvan çalışmalarını MRHD ile karşılaştıran maruziyet katları tahminleri, kararlı durumda klinik serum konsantrasyonuna dayanmaktadır.
Tamsulosin
Hamile dişi sıçanlara, insan terapötik EAA maruziyetinin (300 mg / kg / gün hayvan dozu) yaklaşık 50 katına kadar doz seviyelerinde tamsulosin uygulanması, fetüse zarar verdiğine dair bir kanıt ortaya koymamıştır. Tamsulosin hidroklorürün hamile tavşanlara 50 mg / kg / güne kadar doz seviyelerinde uygulanması, fetal zarar kanıtı üretmedi. Bununla birlikte, dutasteridin fetus üzerindeki etkisi nedeniyle, JALYN hamile kadınlarda kullanım için kontrendikedir. Tamsulosin için hayvan çalışmalarını MRHD ile karşılaştıran maruziyet katları tahminleri AUC'ye dayanmaktadır
Klinik Araştırmalar Deneyimi
JALYN'in ayrı bileşenleri olan birlikte uygulanan dutasterid ve tamsulosinin klinik etkinliği ve güvenliği, çok merkezli, randomize, çift kör, paralel grup çalışmasında (Alfa-Bloker Terapisi ile Kombinasyon veya CombAT, çalışma) değerlendirilmiştir. Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmasındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
- Birlikte uygulanan dutasterid ve tamsulosin alan hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar iktidarsızlık, libido azalması, meme bozuklukları (meme büyütme ve hassasiyet dahil), boşalma bozuklukları ve baş dönmesidir. Boşalma bozuklukları, birlikte uygulama tedavisi alan hastalarda (% 11), monoterapi olarak dutasterid (% 2) veya tamsulosin (% 4) alanlara kıyasla önemli ölçüde daha fazla meydana gelmiştir.
- Advers reaksiyonlara bağlı deneme geri çekilmesi, birlikte uygulanan dutasterid ve tamsulosin alan deneklerin% 6'sında ve monoterapi olarak dutasterid veya tamsulosin alan deneklerin% 4'ünde meydana gelmiştir. Deneme çekilmesine yol açan tüm tedavi kollarında en sık görülen advers reaksiyon erektil disfonksiyondu (% 1 ila% 1.5).
CombAT çalışmasında, BPH'li 4.800'den fazla erkek denek, 4 yıllık çift kör bir çalışmada günde bir kez uygulanan 0.5 mg dutasterid, 0.4 mg tamsulosin hidroklorür veya birlikte uygulama tedavisi (0.5 mg dutasterid ve 0.4 mg tamsulosin hidroklorür) almak üzere rastgele atandı. deneme. Genel olarak, 1.623 denek dutasterid ile monoterapi aldı; 1.611 denek tamsulosin ile monoterapi aldı; ve 1.610 denek birlikte uygulama tedavisi aldı. Nüfus 49 ila 88 yaşlarındaydı (ortalama yaş: 66 yıl) ve% 88'i beyazdı. Tablo 1, birlikte uygulama tedavisi alan deneklerin en az% 1'inde ve monoterapi olarak dutasterid veya tamsulosin alan deneklerden daha yüksek insidansta bildirilen advers reaksiyonları özetlemektedir.
Tablo 1. Olumsuz Reaksiyonlar 48 Aylık Dönemde Deneklerin% 1'inde ve Birlikte Uygulama Terapi Grubunda Onset Zamanına Göre Dutasterid veya Tamsulosin Monoterapi Grubundan (CombAT) daha sık bildirilmiştir
Olumsuz Reaksiyon | Yerleşimin Olumsuz Reaksiyon Süresi | ||||
Yıl 1 | Yıl 2 | Yıl 3 | Yıl 4 | ||
Aylar 0-6 | Aylar 7-12 | ||||
Birlikte yönetima | (n = 1.610) | (n = 1.527) | (n = 1.428) | (n = 1.283) | (n = 1.200) |
Dutasterid | (n = 1.623) | (n = 1.548) | (n = 1.464) | (n = 1.325) | (n = 1.200) |
Tamsulosin | (n = 1.611) | (n = 1.545) | (n = 1.468) | (n = 1.281) | (n = 1.112) |
Boşalma bozukluklarıb, c | |||||
Birlikte yönetim | % 7.8 | % 1.6 | % 1.0 | % 0.5 | <% 0.1 |
Dutasterid | % 1.0 | % 0.5 | % 0.5 | % 0.2 | % 0.3 |
Tamsulosin | % 2.2 | % 0.5 | % 0.5 | % 0.2 | % 0.3 |
İktidarsızlıkc, d | |||||
Birlikte yönetim | % 5.4 | % 1.1 | % 1.8 | % 0.9 | % 0.4 |
Dutasterid | % 4.0 | % 1.1 | % 1.6 | % 0.6 | % 0.3 |
Tamsulosin | % 2.6 | % 0.8 | % 1.0 | % 0.6 | % 1.1 |
Azalmış libidoc, e | |||||
Birlikte yönetim | % 4.5 | % 0.9 | % 0.8 | % 0.2 | % 0.0 |
Dutasterid | % 3.1 | % 0.7 | % 1.0 | % 0.2 | % 0.0 |
Tamsulosin | % 2.0 | % 0.6 | % 0.7 | % 0.2 | <% 0.1 |
Meme bozukluklarıf | |||||
Birlikte yönetim | % 1.1 | % 1.1 | % 0.8 | % 0.9 | % 0.6 |
Dutasterid | % 0.9 | % 0.9 | % 1.2 | % 0.5 | % 0.7 |
Tamsulosin | % 0.4 | % 0.4 | % 0.4 | % 0.2 | % 0.0 |
Baş dönmesi | |||||
Birlikte yönetim | % 1.1 | % 0.4 | % 0.1 | <% 0.1 | % 0.2 |
Dutasterid | % 0.5 | % 0.3 | % 0.1 | <% 0.1 | <% 0.1 |
Tamsulosin | % 0.9 | % 0.5 | % 0.4 | <% 0.1 | % 0.0 |
a Birlikte yönetim = AVODART® Günde bir kez 0.5 mg artı günde bir kez 0.4 mg tamsulosin. b Anorgasmi, retrograd boşalma, meni hacmi azaldı, orgazm hissi azaldı, orgazm anormal, boşalma gecikti, boşalma bozukluğu, boşalma yetmezliği ve erken boşalma içerir. c Bu cinsel advers reaksiyonlar dutasterid tedavisi ile ilişkilidir (monoterapi ve tamsulosin ile kombinasyon dahil). Bu advers reaksiyonlar tedavinin kesilmesinden sonra da devam edebilir. Dutasteridin bu kalıcılıkta rolü bilinmemektedir. d Erektil disfonksiyon ve cinsel uyarılmada rahatsızlık içerir. e Libido azalması, libido bozukluğu, libido kaybı, cinsel işlev bozukluğu ve erkek cinselini içerir disfonksiyon. f Meme büyütme, jinekomasti, meme şişmesi, meme ağrısı, meme hassasiyeti, içerir meme başı ağrısı ve meme başı şişmesi. |
Kardiyak Arıza
CombAT'ta, 4 yıllık tedaviden sonra, birlikte uygulama grubunda (12 / 1.610;% 0.7) kompozit terim kardiyak yetmezlik insidansı, her iki monoterapi grubundan daha yüksekti: dutasterid, 2 / 1.623 (% 0.1) ve tamsulosin, 9 / 1.611 (% 0.6). Kompozit kardiyak yetmezlik, prostat kanseri gelişme riski taşıyan erkeklerde dutasteridi değerlendiren 4 yıllık ayrı bir plasebo kontrollü çalışmada da incelenmiştir. Dutasterid alan hastalarda kalp yetmezliği insidansı, plasebo alan hastalarda% 0.4 (15 / 4.126) ile karşılaştırıldığında% 0.6 (26 / 4.105) idi. Her iki çalışmada da kalp yetmezliği olan deneklerin çoğunda artmış kalp yetmezliği riski ile ilişkili komorbiditeler vardı. Bu nedenle, kalp yetmezliğindeki sayısal dengesizliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Tek başına dutasterid veya tamsulosin ve kalp yetmezliği ile birlikte uygulanan nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Her iki çalışmada da genel kardiyovasküler advers olayların insidansında dengesizlik gözlenmemiştir.
Dutasterid veya tamsulosin monoterapisi ile yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda advers reaksiyonlar hakkında ek bilgi aşağıdadır.
Dutasterid
Uzun Süreli Tedavi (4 yıla kadar)
Yüksek dereceli Prostat Kanseri : REDUCE çalışması, 50 ila 75 yaş arası 8.231 erkeği 2.5 ng / mL ila 10 ng / mL serum PSA ve önceki 6 ay içinde negatif prostat biyopsisi ile kaydeden randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Denekler 4 yıla kadar plasebo (n = 4.126) veya günlük 0.5 mg dutasterid (n = 4.105) dozları alacak şekilde randomize edildi. Ortalama yaş 63 ve% 91 beyazdı. Deneklere 2 ve 4 yıllık tedavide protokol tarafından zorunlu programlanmış prostat biyopsileri uygulanmış veya klinik olarak belirtilmişse programlanmamış zamanlarda “neden biyopsileri” uygulanmıştır. Dutasterid alan erkeklerde (% 1.0) plasebo alan erkeklere (% 0.5) kıyasla Gleason skoru 8 ila 10 prostat kanseri insidansı daha yüksekti. Başka bir 5-alfa-redüktaz inhibitörü (finasterid 5 mg, PROSCAR) ile yapılan 7 yıllık plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, Gleason skoru 8 ila 10 prostat kanseri için benzer sonuçlar gözlenmiştir (plasebo% 1.1'e karşı% 1.8).
Dutasterid ile tedavi edilen prostat kanseri olan hastalarda klinik yarar gösterilmemiştir.
Üreme ve Meme Bozuklukları
Dutasterid ile yapılan 3 önemli plasebo kontrollü BPH çalışmasında, her 4 yılda bir, artan cinsel advers reaksiyonlar (iktidarsızlık, libido azalması ve boşalma bozukluğu) veya artan tedavi süresi olan meme bozuklukları kanıtı yoktu. Bu 3 çalışma arasında, dutasterid grubunda 1 meme kanseri ve plasebo grubunda 1 vaka vardı. 4 yıllık CombAT çalışmasında veya 4 yıllık REDUCE çalışmasında herhangi bir tedavi grubunda meme kanseri vakası bildirilmemiştir.
Dutasterid ve erkek meme neoplazisinin uzun süreli kullanımı arasındaki ilişki şu anda bilinmemektedir.
Tamsulosin
Tamsulosin'e göre bilgi reçete, tamsulosin monoterapisi ile yapılan 13 haftalık iki tedavi çalışmasında, 0.4 mg tamsulosin hidroklorür alan deneklerin en az% 2'sinde ve plasebo alan deneklerden daha yüksek bir insidansta meydana gelen advers reaksiyonlar: enfeksiyon, asteni, sırt ağrısı, göğüs ağrısı, uyuklama, uykusuzluk, rinit, farenjit, öksürük arttı, sinüzit, ve ishal.
Ortostaz belirtileri ve belirtileri
Tamsulosin reçete bilgisine göre, tamsulosin monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalarda, plasebo alan deneklerin% 11'ine (54/493) karşı 0.4 mg tamsulosin hidroklorür alan deneklerin% 16'sında (81/502) pozitif bir ortostatik test sonucu gözlenmiştir. Tamsulosin ile tedavi edilen deneklerde ortostaz plasebo alıcılarına göre daha sık tespit edildiğinden, potansiyel bir senkop riski vardır.
Pazarlama Sonrası Deneyim
JALYN'in tek tek bileşenlerinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bu reaksiyonlar, ciddiyetleri, raporlama sıklıkları veya ilaca maruz kalmayla potansiyel nedensel bağlantılarının bir kombinasyonu nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir.
Dutasterid
Bağışıklık Sistemi Bozuklukları : Döküntü, kaşıntı, ürtiker dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları lokal ödem, ciddi cilt reaksiyonları ve anjiyoödem.
Neoplazmlar: Erkek meme kanseri.
Psikiyatrik Bozukluklar: Depresif ruh hali.
Üreme Sistemi ve Meme Bozuklukları : Testis ağrısı ve testis şişmesi.
Tamsulosin
Bağışıklık Sistemi Bozuklukları : Bazı durumlarda pozitif yeniden mücadele ile döküntü, ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem ve solunum problemleri gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.
Kardiyak Bozukluklar: Çarpıntı, dispne, atriyal fibrilasyon, aritmi ve taşikardi.
Cilt Bozuklukları: Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme, dermatit eksfolyatif dahil cilt deskuamasyonu.
Gastrointestinal Hastalıklar : Kabızlık, kusma, ağız kuruluğu.
Üreme Sistemi ve Meme Bozuklukları : Priapizm. Solunum: Epistaksis.
Vasküler Bozukluklar : Hipotansiyon.
Oftalmolojik Bozukluklar : Bulanık görme, görme bozukluğu. Katarakt ve glokom cerrahisi sırasında, alfa-adrenerjik-antagonist tedavisi ile ilişkili İntraoperatif Disket İris Sendromu (IFIS) olarak bilinen küçük bir öğrenci sendromu varyantı.
JALYN ile aşırı doz konusunda veri mevcut değildir. Aşağıdaki metin, tek tek bileşenler için mevcut olan bilgileri yansıtmaktadır.
Dutasterid
Gönüllü çalışmalarda, 7 gün boyunca 40 mg'a (terapötik dozun 80 katı) kadar tek doz dutasterid, önemli güvenlik endişeleri olmadan uygulanmıştır. Klinik bir çalışmada, 60 kişiye günlük 5 mg'lık dozlar (terapötik dozun 10 katı), 0.5 mg'lık terapötik dozlarda görülenlere ek bir olumsuz etki olmaksızın 6 ay boyunca uygulanmıştır.
Dutasterid için spesifik bir antidot yoktur. Bu nedenle, şüpheli doz aşımı durumunda, dutasteridin uzun yarı ömrü dikkate alınarak semptomatik ve destekleyici tedavi uygun şekilde verilmelidir.
Tamsulosin
Tamsulosinin aşırı dozunun hipotansiyona yol açması durumunda, kardiyovasküler sistemin desteği ilk öneme sahiptir. Kan basıncının restorasyonu ve kalp atış hızının normalleşmesi, hastanın sırtüstü pozisyonda tutulmasıyla gerçekleştirilebilir. Bu önlem yetersizse, intravenöz sıvıların uygulanması düşünülmelidir. Gerekirse vazopresörler kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu gerektiği gibi izlenmeli ve desteklenmelidir. Laboratuvar verileri tamsulosinin% 94 ila% 99 proteine bağlı olduğunu göstermektedir; bu nedenle diyalizin fayda sağlaması olası değildir.
Dutasterid
5 Alfa-Dihidrotestosteron ve Testosteron üzerindeki etki
Günlük dutasterid dozlarının DHT'nin azaltılması üzerindeki maksimum etkisi doza bağlıdır ve 1 ila 2 hafta içinde gözlenir. Dutasterid 0.5 mg ile günlük 1 ve 2 haftalık dozlamadan sonra, medyan serum DHT konsantrasyonları sırasıyla% 85 ve% 90 azaltıldı. 4 yıl boyunca 0.5 mg / gün dutasterid ile tedavi edilen BPH hastalarında, serum DHT'deki medyan azalma 1 yılda% 94, 2 yılda% 93 ve hem 3 hem de 4 yılda% 95 idi. Serum testosteronundaki ortanca artış hem 1 hem de 2 yılda% 19, 3 yılda% 26 ve 4 yılda% 22 idi, ancak ortalama ve medyan seviyeleri fizyolojik aralıkta kaldı.
12 hafta öncesine kadar 5 mg / gün dutasterid veya plasebo ile tedavi edilen BPH hastalarında prostatın transüretral rezeksiyonu, prostat dokusundaki ortalama DHT konsantrasyonları, dutasterid grubunda plaseboya kıyasla anlamlı derecede düşüktü (sırasıyla 784 ve 5.793 pg / g)P<0.001). Testosteronun ortalama prostat dokusu konsantrasyonları, dutasterid grubunda plaseboya kıyasla anlamlı derecede yüksekti (sırasıyla 2.073 ve 93 pg / g)P<0.001).
Genetiği miras alınan tip 2 5-alfa-redüktaz eksikliği olan yetişkin erkekler de DHT seviyelerini düşürmüştür. Bu 5-alfa-redüktaz eksikliği olan erkeklerin yaşam boyunca küçük bir prostat bezi vardır ve BPH geliştirmezler. Doğumda mevcut olan ilişkili ürogenital kusurlar dışında, bu bireylerde 5-alfa-redüktaz eksikliğine bağlı başka klinik anormallik gözlenmemiştir.Diğer Hormonlar Üzerindeki Etkileri
Sağlıklı gönüllülerde, dutasterid ile 52 haftalık tedavi 0.5 mg / gün (n = 26), cinsiyet hormonu bağlayıcı globulin, estradiol, luteinize edici hormon, folikül uyarıcı hormon, tiroksin (serbest T4) ve dehidroepiandrosteronda plasebo (n = 23) ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır. Toplam testosteron için 8 haftada (97.1 ng / dL, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı, taban çizgisine göre ayarlanmış ortalama artışlar gözlenmiştir P<0.003) ve 52 haftada (0.4 mcIU / mL, tiroid uyarıcı hormon P<0.05). Dutasterid grubundaki başlangıçtan ortalama yüzde değişimleri 8 haftada testosteron için% 17.9 ve 52 haftada tiroid uyarıcı hormon için% 12.4 idi. Dutasteridi 24 hafta durdurduktan sonra, ziyarette mevcut verileri olan denek grubunda ortalama testosteron ve tiroid uyarıcı hormon seviyeleri başlangıç seviyesine geri döndü. Büyük randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada dutasterid ile tedavi edilen BPH'li hastalarda, luteinize edici hormonda 6 ayda% 12 ve hem 12 hem de 24 ayda% 19'luk bir medyan artış vardı.
Diğer Etkiler
Plazma lipit paneli ve kemik mineral yoğunluğu, sağlıklı gönüllülerde günde bir kez 0.5 mg 52 haftalık dutasterid sonrasında değerlendirildi. Plasebo veya taban çizgisine kıyasla çift enerjili röntgen emici ile ölçüldüğü gibi kemik mineral yoğunluğunda bir değişiklik olmamıştır. Ek olarak, plazma lipit profili (ör.toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoproteinler, yüksek yoğunluklu lipoproteinler ve trigliseritler) dutasteridden etkilenmemiştir. 1 yıllık sağlıklı gönüllü çalışmanın bir alt küme popülasyonunda (n = 13) adrenokortikotropik hormon (ACTH) stimülasyonuna adrenal hormon yanıtlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.
JALYN'den dutasterid ve tamsulosinin farmakokinetiği, ayrı ayrı uygulandığında dutasterid ve tamsulosinin farmakokinetiği ile karşılaştırılabilir.
Emilim
JALYN'in tek doz, randomize, 3 dönemlik kısmi çapraz denemede uygulanmasından sonra gözlenen dutasterid ve tamsulosinin farmakokinetik parametreleri aşağıdaki Tablo 2'de özetlenmiştir.
Tablo 2. Fed Koşulları Altında Tek Dozlu Farmakokinetik Parametrelerde Serum Dutasterid ve Tamsulosinin Aritmetik Araçları (SD)
Bileşen | N | EAA (0-t) (ng h / mL) | Cmax (ng / mL) | Tmax (h)a | t½ (h) |
Dutasterid | 92 | 39.6 (23.1) |
2.14 (0.77) |
3.00 (1.00-10.00) |
|
Tamsulosin | 92 | 187.2 (95.7) |
11.3 (4.44) |
6.00 (2.00-24.00) |
13.5 (3.92)b |
a Ortalama (aralık). b N = 91. |
Dutasterid
Tek bir 0.5 mg'lık yumuşak jelatin kapsülün uygulanmasını takiben, 5 sağlıklı kişide mutlak biyoyararlanımın zirve süresi yaklaşık% 60'tır (aralık:% 40 ila% 94).
Tamsulosin
Tamsulosinin emilmesi, açlık koşulları altında 0.4 mg tamsulosin hidroklorür kapsüllerinin oral yoldan verilmesinden sonra esasen tamamlanmıştır (>% 90). Tamsulosin, tek ve çoklu dozlamadan sonra doğrusal kinetik sergiler ve günde bir kez dozlamanın beşinci gününde kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılır.
Yiyeceklerin Etkisi
Gıda, JALYN uygulamasını takiben dutasteridin farmakokinetiğini etkilemez. Bununla birlikte, JALYN gıda ile uygulandığında tamsulosin monoterapisi, açlık koşullarına karşı beslenirken görülene benzer şekilde tamsulosin Cmax'ta ortalama% 30'luk bir azalma gözlenmiştir.
Dağıtım
Dutasterid
Tek ve tekrar oral dozları takiben farmakokinetik veriler, dutasteridin büyük bir dağılım hacmine (300 ila 500 L) sahip olduğunu göstermektedir. Dutasterid, plazma albüminine (% 99.0) ve alfa-1 asit glikoproteine (AAG,% 96.6) yüksek oranda bağlanır.
12 ay boyunca 0.5 mg / gün dutasterid alan sağlıklı deneklerin (n = 26) bir çalışmasında, semen dutasterid konsantrasyonlarının 12 ayda ortalama 3.4 ng / mL (aralık: 0.4 ila 14 ng / mL) olduğu ve seruma benzer şekilde elde edildiği 6. ayda kararlı durum konsantrasyonları. Ortalama olarak, 12 ayda serum dutasterid konsantrasyonlarının% 11.5'i semene bölünmüştür.
Tamsulosin
İntravenöz uygulamadan sonra tamsulosinin 10 sağlıklı erkek yetişkine ortalama kararlı durum görünür dağılım hacmi, vücuttaki hücre dışı sıvılara dağılımını düşündüren 16 L idi.
Tamsulosin, geniş bir konsantrasyon aralığında (20 ila 600 ng / mL) doğrusal bağlanma ile, başta AAG olmak üzere insan plazma proteinlerine (% 94 ila% 99) yoğun bir şekilde bağlanır. 2 yönlü sonuçlar in vitro çalışmalar, tamsulosinin insan plazma proteinlerine bağlanmasının amitriptilin, diklofenak, gliburid, simvastatin artı simvastatin-hidroksi asit metaboliti, warfarin, diazepam veya propranololden etkilenmediğini göstermektedir. Benzer şekilde, tamsulosinin bu ilaçların bağlanma derecesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Metabolizma
Dutasterid
Dutasterid insanlarda yoğun bir şekilde metabolize edilir. İn vitro çalışmalar, dutasteridin CYP3A4 ve CYP3A5 izoenzimleri tarafından metabolize olduğunu gösterdi. Bu izoenzimlerin her ikisi de 4'-hidroksidutasterid, 6-hidroksidutasterid ve 6,4'-dihidroksidutasterid metabolitlerini üretti. Ek olarak, 15-hidroksidutasterid metaboliti CYP3A4 tarafından oluşturuldu. Dutasterid metabolize olmaz in vitro insan sitokrom P450 izoenzimleri CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP2E1. Kararlı duruma dozlamadan sonra insan serumunda, değişmemiş dutasterid, 3 ana metabolit (4'-hidroksidutasterid, 1,2-dihidrodutasterid ve 6-hidroksidutasterid) ve 2 küçük metabolit (6,4'-dihidroksidutasterid ve 15-hidroksidutasterid) kütle spektrometrik yanıt ile değerlendirildiği gibi tespit edilmiştir. 6 ve 15 pozisyonlarındaki hidroksil ilavelerinin mutlak stereokimyası bilinmemektedir. İn vitro4'-hidroksidutasterid ve 1,2-dihidrodutasterid metabolitleri, insan 5a-redüktazın her iki izoformuna karşı dutasteridden çok daha az güçlüdür. 6p-hidroksidutasteridin aktivitesi, dutasteridin aktivitesi ile karşılaştırılabilir.
Tamsulosin
İnsanlarda tamsulosin [R (-) izomer] 'den S (+) izomerine enantiyomerik biyokonversiyon yoktur. Tamsulosin, karaciğerdeki sitokrom P450 enzimleri tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir ve dozun% 10'undan azı değişmemiş idrarla atılır. Bununla birlikte, insanlarda metabolitlerin farmakokinetik profili belirlenmemiştir. İn vitro çalışmalar CYP3A4 ve CYP2D6'nın tamsulosin metabolizmasına ve diğer CYP izoenzimlerinin küçük katılımına dahil olduğunu göstermektedir. Hepatik ilaç metabolize edici enzimlerin inhibisyonu, tamsulosine daha fazla maruz kalmaya neden olabilir. Tamsulosin metabolitleri, renal atılımdan önce glukuronid veya sülfata geniş bir konjugasyona uğrar.
İnsan karaciğer mikrozomları ile inkübasyonlar, tamsulosin ve amitriptilin, albuterol, gliburid ve finasterid arasında klinik olarak anlamlı metabolik etkileşimlere dair bir kanıt göstermedi. Ancak, sonuçları in vitro diklofenak ve warfarin ile tamsulosin etkileşiminin test edilmesi tartışmalıdır.
Boşaltım
Dutasterid
Dutasterid ve metabolitleri esas olarak dışkı ile atılmıştır. Dozun yüzdesi olarak, yaklaşık% 5 değişmemiş dutasterid (yaklaşık% 1 ila yaklaşık% 15) ve% 40 dutasterid ile ilişkili metabolitler (yaklaşık% 2 ila yaklaşık% 90) vardı. İdrarda sadece eser miktarda değişmemiş dutasterid bulundu (<% 1). Bu nedenle, ortalama olarak, doz yaklaşık% 55 (aralık:% 5 ila% 97) için hesaplanmamıştır. Dutasteridin terminal eliminasyon yarılanma ömrü sabit durumda yaklaşık 5 haftadır. Ortalama kararlı durum serum dutasterid konsantrasyonu, 1 yıl boyunca 0.5 mg / gün sonrasında 40 ng / mL idi. Günlük dozlamadan sonra, dutasterid serum konsantrasyonları 1 ay sonra kararlı durum konsantrasyonunun% 65'ine ve 3 ay sonra yaklaşık% 90'ına ulaşır. Dutasteridin uzun yarı ömrü nedeniyle, serum konsantrasyonları tedavinin kesilmesinden sonra 4 ila 6 aya kadar tespit edilebilir (0.1 ng / mL'den fazla) kalır.
Tamsulosin
Radyoaktif işaretli tamsulosin dozunun 4 sağlıklı gönüllüye uygulanması üzerine, uygulanan radyoaktivitenin% 97'si geri kazanılmış, idrar (% 76) 168 saat boyunca dışkıya (% 21) kıyasla birincil atılım yolunu temsil etmektedir.
Anında salınan bir formülasyonun intravenöz veya oral uygulamasını takiben, tamsulosinin plazmada eliminasyon yarılanma ömrü 5 ila 7 saat arasında değişir. Tamsulosin hidroklorür kapsülleri ile emilim oranı kontrollü farmakokinetik nedeniyle, tamsulosinin görünür yarı ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 9 ila 13 saat ve hedef popülasyonda 14 ila 15 saattir.
Tamsulosin, nispeten düşük sistemik klerensi olan insanlarda kısıtlayıcı klerense maruz kalır (2.88 L / s).