Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Kovalenko Svetlana Olegovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 24.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Теронред, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olan hastaların tedavisi için prednizon ile kombinasyon halinde belirtilen bir CYP17 inhibitörüdür.
Önerilen Dozaj
Önerilen Теронред dozu, günde iki kez oral yoldan uygulanan 5 mg prednizon ile kombinasyon halinde günde bir kez oral olarak uygulanan 1.000 mg'dır (dört 250 mg tablet). Aç karnına Теронред alınmalıdır. Теронред dozu alınmadan önce en az iki saat ve Теронред dozu alındıktan sonra en az bir saat boyunca hiçbir yiyecek tüketilmemelidir. Tabletler su ile tamamen yutulmalıdır. Tabletleri ezmeyin veya çiğnemeyin.
Hepatik Bozukluk ve Hepatotoksisitede Doz Değiştirme Yönergeleri
Karaciğer yetmezliği
Başlangıç orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) olan hastalarda, önerilen Теронред dozunu günde bir kez 250 mg'a düşürün. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 250 mg'lık bir dozun, günde bir kez 1.000 mg alan normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda görülen EAA'ya benzer konsantrasyon eğrisi (EAA) altında bir alanla sonuçlandığı tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 250 mg'lık dozda klinik veri yoktur ve dikkatli olunması önerilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tedaviye başlamadan önce ALT, AST ve bilirubini, ilk ay için her hafta, sonraki iki aylık tedavi için iki haftada bir ve daha sonra aylık olarak izleyin. Başlangıç orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ALT ve / veya AST'de 5X üst normal sınırdan (ULN) veya toplam bilirubinden 3X ULN'den yüksek yükselmeler meydana gelirse, Теронред'u bırakın ve Теронред olan hastalara tekrar davranmayın.
Başlangıçtaki şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda Теронред kullanmayın.
Hepatotoksisite
Теронред (ALT ve / veya AST 5X ULN'den büyük veya toplam bilirubin 3X ULN'den büyük) ile tedavi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalar için, Теронред ile tedaviyi keser. Tedavi, karaciğer fonksiyon testlerinin hastanın taban çizgisine veya 2.5X ULN'ye eşit veya daha düşük AST ve ALT'ye ve 1.5X ULN'ye eşit veya daha az toplam bilirubine geri döndükten sonra günde bir kez 750 mg'lık bir dozda yeniden başlatılabilir. Devam eden hastalar için tedavisi, serum transaminazlarını ve bilirubini en az iki haftada bir üç ay boyunca ve daha sonra ayda bir izler.
Hepatotoksisite günde bir kez 750 mg dozunda tekrarlarsa, yeniden tedavi, karaciğer fonksiyon testlerinin hastanın taban çizgisine veya 2.5X ULN'ye eşit veya daha düşük AST ve ALT'ye ve 1.5X ULN'ye eşit veya daha düşük toplam bilirubine geri döndükten sonra günde bir kez 500 mg'lık bir dozda yeniden başlatılabilir
Hepatotoksisite günde bir kez 500 mg'lık düşük dozda tekrarlarsa, Теронред ile tedaviyi bırakın. 20X ULN veya / veya 10X ULN'ye eşit veya daha büyük bilirubin veya AST veya ALT geliştiren hastaların Теронред yeniden tedavisinin güvenliği bilinmemektedir.
Biliyer tıkanıklık veya eşzamanlı yükselmeden sorumlu diğer nedenler olmadan 3 x ULN'den daha yüksek ALT ve 2 x ULN'den daha büyük toplam bilirubin geliştiren hastalar için Теронред'u kalıcı olarak bırakın.
Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri için Doz Değiştirme Yönergeleri
Eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçının (ör., fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) Теронред tedavisi sırasında. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile klinik veri olmamasına rağmen, etkileşim potansiyeli nedeniyle, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, Теронред dozlama sıklığını sadece birlikte günde iki kez artırın. uygulama süresi (ör., günde bir kez 1.000 mg'dan günde iki kez 1.000 mg'a). Eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicisi kesilirse, dozu önceki doza ve frekansa düşürün.
Gebelik
Теронред hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Теронред kadınlarda kullanım için endike değildir. Теронред hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlarda kontrendikedir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hastayı fetüse potansiyel tehlike ve hamilelik kaybı için potansiyel risk olarak uygulayın.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Mineralokortikoid Aşırıya Bağlı Hipertansiyon, Hipokalemi ve Sıvı Tutulması
Теронред, CYP17 inhibisyonundan kaynaklanan mineralokortikoid seviyelerinin artması sonucunda hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı tutulmasına neden olabilir. İki randomize klinik çalışmada, hastaların% 2'sinde derece 3 ila 4 hipertansiyon, hastaların% 4'ünde derece 3 ila 4 hipokalemi ve Теронред ile tedavi edilen hastaların% 1'inde derece 3 ila 4 ödem meydana geldi.
Bir kortikosteroidin birlikte uygulanması, adrenokortikotropik hormon (ACTH) tahrikini baskılayarak bu advers reaksiyonların insidansında ve şiddetinde bir azalmaya neden olur. Altta yatan tıbbi durumları kan basıncı, hipokalemi veya sıvı tutulumundaki artışlarla tehlikeye girebilecek hastaları tedavi ederken dikkatli olun, örn., kalp yetmezliği, yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi olanlar. Kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda Теронред'u dikkatli kullanın. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <% 50 veya New York Kalp Derneği olan hastalarda Теронред'un güvenliği (NYHA) Sınıf III veya IV kalp yetmezliği (Çalışma 1) veya NYHA Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (Çalışma 2) bu hastalar bu randomize klinik çalışmalardan hariç tutulduğu için kurulmamıştır. Hastaları ayda en az bir kez hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı tutulumu açısından izleyin. Теронред ile tedavi öncesi ve sırasında hipertansiyonu kontrol edin ve hipokalemiyi düzeltin.
Adrenokortikal Yetersizlik
Adrenal yetmezlik, randomize iki klinik çalışmada Теронред alan hastaların% 0.5'inde ve plasebo alan hastaların% 0.2'sinde meydana gelmiştir. Günlük steroidlerin kesilmesinden ve / veya eşzamanlı enfeksiyon veya stres ile prednizon ile kombinasyon halinde Теронред alan hastalarda adrenokortikal yetmezlik bildirilmiştir. Dikkatli olun ve özellikle hastalar prednizondan çekilirse, prednizon dozunda azalma varsa veya olağandışı stres yaşıyorsa adrenokortikal yetmezlik belirtileri ve belirtileri için izleyin. Adrenokortikal yetmezlik belirtileri ve belirtileri, Теронред ile tedavi edilen hastalarda görülen mineralokortikoid fazlalığı ile ilişkili advers reaksiyonlarla maskelenebilir. Klinik olarak endike ise, adrenokortikal yetmezlik tanısını doğrulamak için uygun testler yapın. Stresli durumlardan önce, sırasında ve sonrasında artan kortikosteroid dozu gösterilebilir.
Hepatotoksisite
Pazarlama sonrası deneyimde, fulminan hepatit, akut karaciğer yetmezliği ve ölümler dahil olmak üzere Теронред ile ilişkili ciddi hepatik toksisite olmuştur.
İki randomize klinik çalışmada, tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ay boyunca Теронред alan hastaların% 4'ünde derece 3 veya 4 ALT veya AST artışı (en az 5X ULN) bildirilmiştir. Başlangıç ALT veya AST'si yüksek olan hastaların karaciğer testi yükselmesi normal değerlerle başlayanlara göre daha fazladır. Karaciğer enzimi artışlarına bağlı tedavinin kesilmesi Теронред alan hastaların% 1'inde meydana gelmiştir. Hepatotoksisite olayları nedeniyle Теронред ile açıkça ilgili ölüm bildirilmemiştir.
Tedaviye başlamadan önce serum transaminazlarını (ALT ve AST) ve bilirubin seviyelerini, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir ve daha sonra aylık olarak ölçün. Başlangıç orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda 250 mg'lık bir doz azalmış Теронред dozu alan hastalarda, tedaviye başlamadan önce ALT, AST ve bilirubini ölçün, ilk ay için her hafta, sonraki iki aylık tedavi için iki haftada bir ve daha sonra aylık . Hepatotoksisiteyi düşündüren klinik semptomlar veya bulgular gelişirse serum toplam bilirubin, AST ve ALT'yi derhal ölçün. AST, ALT veya bilirubin'in hastanın taban çizgisinden yükselmesi daha sık izlemeye yol açmalıdır. Herhangi bir zamanda AST veya ALT ULN'nin beş katının üzerine çıkarsa veya bilirubin ULN'nin üç katının üzerine çıkarsa, tedaviyi kesintiye uğratır ve karaciğer fonksiyonunu yakından izler.
Düşük doz seviyesinde Теронред ile yeniden tedavi, sadece karaciğer fonksiyon testlerinin hastanın taban çizgisine veya AST ve ALT'ye 2,5X ULN'ye eşit veya daha az ve toplam bilirubin 1,5X ULN'ye eşit veya daha az döndükten sonra gerçekleşebilir
Biliyer tıkanıklık veya eşzamanlı yükselmeden sorumlu diğer nedenler olmadan 3 x ULN'den daha yüksek ALT ve 2 x ULN'den daha büyük toplam bilirubin geliştiren hastalar için Теронред'u kalıcı olarak bırakın.
20X ULN veya / veya 10X ULN'ye eşit veya daha büyük bilirubin veya AST veya ALT geliştiren hastaların Теронред yeniden tedavisinin güvenliği bilinmemektedir.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Görmek FDA onaylı hasta etiketlemesi (HASTA BİLGİLERİ)
- Hastalar Теронред ve prednizonun birlikte kullanıldığı ve doktorlarına danışmadan bu ilaçların hiçbirini kesmemeleri veya durdurmamaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
- GnRH agonistleri alan hastalar, Теронред ve prednizon ile tedavi sırasında bu tedaviyi sürdürmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.
- Hastalar Теронред'un yiyecekle birlikte alınmaması gerektiği ve Теронред dozu alınmadan en az iki saat önce ve Теронред dozu alındıktan sonra en az bir saat boyunca hiçbir yiyecek tüketilmemesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Tabletlerin ezilmeden veya çiğnemeden su ile tamamen yutulması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidirler. Hastalar, Теронред'un yiyecekle birlikte alınmasının maruziyetin artmasına neden olduğu ve bunun olumsuz reaksiyonlara neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.
- Hastalar, doktorlarının talimatlarına göre günde bir kez Теронред alındığı ve prednizon günde iki kez alındığı konusunda bilgilendirilmelidir.
- Hastalar, kaçırılan günlük Теронред veya prednizon dozu durumunda, ertesi gün normal dozlarını almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Günde birden fazla doz atlanırsa, hastalara doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir.
- Hastalara periferik ödem, hipokalemi, hipertansiyon, yüksek karaciğer fonksiyon testleri ve idrar yolu enfeksiyonu dahil olmak üzere Теронред ile ilişkili yaygın yan etkilerden haberdar edilmelidir. Hastayı HASTA BİLGİLERİ'ndeki advers reaksiyonların tam listesine yönlendirin
- Hastalara karaciğer fonksiyonlarının kan testleri kullanılarak izleneceği bildirilmelidir.
- Hastalar Теронред'un gelişmekte olan bir fetüse zarar verebileceği konusunda bilgilendirilmelidir; bu nedenle, hamile olan kadınlar veya hamile olabilecek kadınlar Теронред'u koruma olmadan ele almamalıdır, örn., eldiven. Hastalar ayrıca abirateron veya metabolitlerinin menide bulunup bulunmadığı bilinmemeli ve hamile bir kadınla seks yapıyorlarsa prezervatif kullanmalıdırlar. Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla seks yapıyorsa, hasta prezervatif ve başka bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Bu önlemler Теронред ile tedavi sırasında ve tedaviden bir hafta sonra gereklidir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu
Sıçanlarda erkekler için 5, 15 ve 50 mg / kg / gün ve kadınlar için 15, 50 ve 150 mg / kg / gün oral abirateron asetat dozlarında iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır. Abirateron asetat, test edilen tüm doz seviyelerinde testislerde interstisyel hücre adenomları ve karsinomların birleşik insidansını arttırdı. Bu bulgunun abirateronun farmakolojik aktivitesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Sıçanlar, testislerde interstisyel hücre tümörleri geliştirmeye insanlardan daha duyarlı olarak kabul edilir. Abirateron asetat, dişi sıçanlarda AUC'ye dayalı insan klinik maruziyetinin 0.8 katına kadar maruziyet seviyelerinde kanserojen değildi. Abirateron asetat, transgenik (Tg.rasH2) farede yapılan 6 aylık bir çalışmada kanserojen değildi.
Abirateron asetat ve abirateron, mikrobiyal mutajenez (Ames) tahlilinde mutasyonlara neden olmadı ve her ikisinde de klastojenik değildi in vitro primer insan lenfositleri ve in vivo sıçan mikronükleus tahlilinde sitogenetik test.
Теронред, hayvanlardaki bulgulara dayanarak insanlarda üreme fonksiyonunu ve doğurganlığını bozma potansiyeline sahiptir. Erkek sıçanlarda (13 ve 26 hafta) ve maymunlarda (39 hafta) tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, sıçanlarda ≥ 50 mg / kg / gün atrofi, aspermi / hipospermi ve hiperplazi gözlendi ve Maymunlarda ≥ 250 mg / kg / gün ve abirin antiandrojenik farmakolojik aktivitesi ile tutarlıydı. Bu etkiler, insanlara benzer sistemik maruziyetlerde sıçanlarda ve insanlarda EAA'nın yaklaşık 0.6 katı maruziyette maymunlarda gözlenmiştir.
Sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmalarında, 4 hafta boyunca ≥ 30 mg / kg / gün dozlanan erkeklerde üreme sisteminin organ ağırlıklarının azalması, sperm sayısı, sperm motilitesi, sperm morfolojisi ve doğurganlığın azalması gözlenmiştir. Tedavi edilmeyen kadınların 30 mg / kg / gün abirateron asetat alan erkeklerle çiftleşmesi, korpora lutea, implantasyon ve canlı embriyo sayısının azalması ve implantasyon öncesi kayıp insidansının artmasına neden oldu. Erkek sıçanlar üzerindeki etkiler, son abirateron asetat uygulamasından 16 hafta sonra geri dönüşümlüdür. Gebeliğin 7. gününe kadar ≥ 30 mg / kg / gün dozlanan dişi sıçanlarda düzensiz veya uzatılmış östro siklus insidansı ve implantasyon öncesi kayıp (300 mg / kg / gün) artmıştır. Abirateron asetat alan dişi sıçanlarda çiftleşme, doğurganlık ve altlık parametrelerinde fark yoktu. Dişi sıçanlar üzerindeki etkiler, son abirateron asetat uygulamasından 4 hafta sonra geri dönüşümlüdür. Sıçanlarda 30 mg / kg / gün dozu, vücut yüzey alanına göre önerilen 1.000 mg / gün dozunun yaklaşık 0.3 katıdır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi X.
Теронред, hamile bir kadına etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda Теронред ile yeterli ve iyi kontrol edilmiş bir çalışma olmasa da ve Теронред'un kadınlarda kullanım için endike olmasa da, bir CYP17 inhibitörünün anne kullanımının fetüsün gelişimini etkileyebileceğini bilmek önemlidir. Abirateron asetat, önerilen dozu alan hastalardan daha düşük maruziyetlerde hamile sıçanlarda gelişimsel toksisiteye neden olmuştur. Теронред, ilacı alırken hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlarda kontrendikedir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hastayı fetüse potansiyel tehlike ve hamilelik kaybı için potansiyel risk olarak uygulayın. Теронред ile tedavi sırasında hamile kalmamak için üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiyelerde bulunun.
Sıçanlarda yapılan bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında, abirateron asetat, organogenez süresi boyunca (jest günleri 6-17) 10, 30 veya 100 mg / kg / gün oral dozlarda uygulandığında gelişimsel toksisiteye neden olmuştur. Bulgular arasında embriyo-fetal ölümcüllük (implantasyon sonrası kayıp ve rezorpsiyonlarda artış ve canlı fetüs sayısında azalma), fetal gelişimsel gecikme (iskelet etkileri) ve ürogenital etkiler (bilateral üreter dilatasyonu) ≥ 10 mg / kg / gün dozlarında, azalmış fetal ano-genital mesafe ≥ 30 mg / kg / gün ve fetal azalma. ≥ 10 mg / kg / gün dozlar maternal toksisiteye neden oldu. Sıçanlarda test edilen dozlar, sistemik maruziyetlere (EAA), hastalarda EAA'nın sırasıyla yaklaşık 0.03, 0.1 ve 0.3 katı ile sonuçlanmıştır.
Hemşirelik Anneler
Теронред kadınlarda kullanım için endike değildir. Abirateron asetatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve emziren bebeklerde Теронред'dan ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemini dikkate alarak hemşireliği durdurma veya ilacı bırakma kararı verilmelidir. .
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda Теронред'un güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
Faz 3 çalışmalarında Теронред alan toplam hasta sayısının% 73'ü 65 yaş ve üzerinde ve% 30'u 75 yaş ve üzerindeydi. Bu yaşlı hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Abirateronun farmakokinetiği, başlangıç hafif (N = 8) veya orta (N = 8) karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip 8 sağlıklı kontrol hastalarında incelenmiştir. Hafif ve orta derecede başlangıç karaciğer yetmezliği olan hastalarda, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla, tek bir oral 1.000 mg Теронред dozundan sonra abirateronun sistemik maruziyeti (EAA), sırasıyla yaklaşık 1.1 kat ve 3.6 kat artmıştır.
Başka bir çalışmada, abirateronun farmakokinetiği, başlangıç şiddetli (N = 8) karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip 8 sağlıklı kontrol hastalarında incelenmiştir. Abirateronun sistemik maruziyeti (EAA) yaklaşık 7 kat arttı ve serbest karaciğer yetmezliği olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlara göre serbest ilacın fraksiyonu 2 kat arttı.
Başlangıç hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Başlangıç orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) olan hastalarda, önerilen Теронред dozunu günde bir kez 250 mg'a düşürün. Başlangıçtaki şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda Теронред kullanmayın. Başlangıç orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ALT veya AST> 5X ULN veya toplam bilirubin> 3X ULN yükselmeleri meydana gelirse, tedaviyi bırakın Теронред.
Tedavi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalar için tedavinin kesilmesi ve doz ayarlaması gerekebilir.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Özel bir böbrek yetmezliği çalışmasında, ortalama PK parametreleri, normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı kişiler (N = 8) ile tek bir oral 1.000 mg dozdan sonra hemodiyaliz (N = 8) üzerinde son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olanlar arasında karşılaştırılabilirdi. Теронред. Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur.
Aşağıdakiler etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır:
- Mineralokortikoid Fazlalığına Bağlı Hipertansiyon, Hipokalemi ve Sıvı Tutulması.
- Adrenokortikal Yetersizlik.
- Hepatotoksisite.
Klinik Araştırma Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
İki randomize plasebo kontrollü, çok merkezli klinik çalışma, gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonisti kullanan veya daha önce orşiektomi ile tedavi edilen metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri olan hastaları kaydetti. Hem Çalışma 1 hem de Çalışma 2'de Теронред, aktif tedavi kollarında günde iki kez 5 mg prednizon ile kombinasyon halinde günde 1.000 mg'lık bir dozda uygulanmıştır. Hastaları kontrol etmek için günde iki kez 5 mg plasebo artı prednizon verildi.
Abirateron asetat kolunda daha sık (>% 2) meydana gelen iki randomize klinik çalışmada bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar (≥% 10) yorgunluk, eklem şişmesi veya rahatsızlığı, ödem, sıcak basması, ishal, kusma, öksürük, hipertansiyon, dispne, idrar yolu enfeksiyonu ve kontüzyon.
Abirateron asetat kolunda daha sık (≥% 2) meydana gelen iki randomize klinik çalışmada bildirilen en yaygın laboratuvar anormallikleri (>% 20) anemi, yüksek alkalin fosfataz, hipertrigliseridemi, lenfopeni, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, yüksek AST, hipofosfatemi, yüksek ALT ve hipokalemi.
Çalışma 1: Kemoterapiyi Takip Eden Metastatik CRPC
Çalışma 1, daha önce dosetaksel kemoterapi almış 1195 metastatik CRPC hastasını kaydetti. Karaciğer metastazları olmadan AST ve / veya ALT ≥ 2.5X ULN ise hastalar uygun değildi. AST ve / veya ALT> 5X ULN ise karaciğer metastazı olan hastalar hariç tutuldu
Tablo 1, Çalışma 1'deki Теронред kolu üzerinde plaseboya kıyasla frekansta ≥% 2 mutlak artış ile meydana gelen veya özel ilgi olayları olan advers reaksiyonları göstermektedir. Теронред ile ortalama tedavi süresi 8 aydı.
Tablo 1: Çalışma 1'deki Теронред'a bağlı Olumsuz Reaksiyonlar
Sistem / Organ Sınıfı Olumsuz reaksiyon | Prednizon ile Теронред (N = 791) | Prednizon ile plasebo (N = 394) | ||
Tüm Sınıflar1% | Derece% 3-4 | Tüm Sınıflar% | Derece% 3-4 | |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları | ||||
Eklem şişmesi / rahatsızlığı2 | 29.5 | 4.2 | 23.4 | 4.1 |
Kas rahatsızlığı3 | 26.2 | 3.0 | 23.1 | 2.3 |
Genel bozukluklar | ||||
Ödem4 | 26.7 | 1.9 | 18.3 | 0.8 |
Vasküler bozukluklar | ||||
Sıcak basması | 19.0 | 0.3 | 16.8 | 0.3 |
Hipertansiyon | 8.5 | 1.3 | 6.9 | 0.3 |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||
İshal | 17.6 | 0.6 | 13.5 | 1.3 |
Dispepsi | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | ||||
İdrar yolu enfeksiyonu | 11.5 | 2.1 | 7.1 | 0.5 |
Üst solunum yolu enfeksiyonu | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 |
Solunum, göğüs ve mediastinal bozuklukları | ||||
Öksürük | 10.6 | 0 | 7.6 | 0 |
Böbrek ve idrar hastalıkları | ||||
Üriner frekans | 7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 |
Noktüri | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 |
Yaralanma, zehirlenme ve prosedür komplikasyonlar | ||||
Kırıklar5 | 5.9 | 1.4 | 2.3 | 0 |
Kardiyak bozukluklar | ||||
Aritmi6 | 7.2 | 1.1 | 4.6 | 1.0 |
Göğüs ağrısı veya göğüs rahatsızlığı7 | 3.8 | 0.5 | 2.8 | 0 |
Kardiyak yetmezlik8 | 2.3 | 1.9 | 1.0 | 0.3 |
1 CTCAE sürüm 3.0'a göre derecelendirilen advers olaylar. 2 Artrit, Artralji, Eklem şişmesi ve Eklem sertliği terimlerini içerir. 3 Kas spazmları, Kas-iskelet ağrısı, Miyalji, Kas-iskelet sistemi rahatsızlığı ve Kas-iskelet sertliği terimlerini içerir. 4 Ödem, Ödem periferik, Çukur ödemi ve Genel ödem terimlerini içerir. 5 Patolojik kırık hariç tüm kırıkları içerir. 6 Aritmi, Taşikardi, Atriyal fibrilasyon, Supraventriküler taşikardi, Atriyal taşikardi, Ventriküler taşikardi, Atriyal çarpıntı, Bradikardi, Atriyoventriküler blok tamamlandı, İletim bozukluğu ve Bradyaritmi. 7 Angina pektoris, Göğüs ağrısı ve Angina kararsız terimlerini içerir. Miyokard enfarktüsü veya iskemi, plasebo kolunda Теронред kolundan daha sık meydana geldi (% 1.3'e karşı. Sırasıyla% 1.1). 8 Kardiyak yetmezlik, Kardiyak yetmezlik konjestifi, Sol ventrikül disfonksiyonu, Kardiyojenik şok, Kardiyomegali, Kardiyomiyopati ve Ejeksiyon fraksiyonu azaldı. |
Tablo 2, Çalışma 1'deki laboratuvar anormalliklerini göstermektedir. Derece 3-4 düşük serum fosforu (% 7) ve düşük potasyum (% 5), Теронред kolunda% 5'ten fazla veya buna eşit oranda meydana geldi.
Tablo 2: Çalışmada İlgilenilen Laboratuvar Anormallikleri 1
Laboratuvar Anormalliği | Abiraterone (N = 791) | Plasebo (N = 394) | ||
Tüm Notlar (%) | Derece 3-4 (%) | Tüm Notlar (%) | Derece 3-4 (%) | |
Hipertrigliseridemi | 62.5 | 0.4 | 53.0 | 0 |
Yüksek AST | 30.6 | 2.1 | 36.3 | 1.5 |
Hipokalemi | 28.3 | 5.3 | 19.8 | 1.0 |
Hipofosfatemi | 23.8 | 7.2 | 15.7 | 5.8 |
Yüksek ALT | 11.1 | 1.4 | 10.4 | 0.8 |
Yüksek Toplam Bilirubin | 6.6 | 0.1 | 4.6 | 0 |
Çalışma 2: Kemoterapiden Önce Metastatik CRPC
Çalışma 2, daha önce sitotoksik kemoterapi almayan 1088 metastatik CRPC hastasını kaydetti. AST ve / veya ALT ≥ 2.5X ULN ise hastalar uygun değildi ve karaciğer metastazı varsa hastalar hariç tutuldu.
Tablo 3, Çalışma 2'deki Теронред kolu üzerindeki plaseboya kıyasla frekansta ≥% 2 mutlak artış ile meydana gelen advers reaksiyonları göstermektedir. Теронред ile ortalama tedavi süresi 13.8 aydı.
Tablo 3: Çalışma 2'de Теронред Kolundaki Hastaların ≥% 5'inde Olumsuz Reaksiyonlar
Sistem / Organ Sınıfı Olumsuz reaksiyon | Prednizon ile Теронред (N = 542) | Prednizon ile plasebo (N = 540) | ||
Tüm Sınıflar1% | Derece% 3-4 | Tüm Sınıflar% | Derece% 3-4 | |
Genel bozukluklar | ||||
Yorgunluk | 39.1 | 2.2 | 34.3 | 1.7 |
Ödem2 | 25.1 | 0.4 | 20.7 | 1.1 |
Pyrexia | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları | ||||
Eklem şişmesi / rahatsızlığı3 | 30.3 | 2.0 | 25.2 | 2.0 |
Kasık ağrısı | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||
Kabızlık | 23.1 | 0.4 | 19.1 | 0.6 |
İshal | 21.6 | 0.9 | 17.8 | 0.9 |
Dispepsi | 11.1 | 0.0 | 5.0 | 0.2 |
Vasküler bozukluklar | ||||
Sıcak basması | 22.3 | 0.2 | 18.1 | 0.0 |
Hipertansiyon | 21.6 | 3.9 | 13.1 | 3.0 |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | ||||
Öksürük | 17.3 | 0.0 | 13.5 | 0.2 |
Dispne | 11.8 | 2.4 | 9.6 | 0.9 |
Psikiyatrik bozukluklar | ||||
Uykusuzluk | 13.5 | 0.2 | 11.3 | 0.0 |
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar | ||||
Contusion | 13.3 | 0.0 | 9.1 | 0.0 |
Düşüyor | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | ||||
Üst solunum yolu enfeksiyonu | 12.7 | 0.0 | 8.0 | 0.0 |
Nazofarenjit | 10.7 | 0.0 | 8.1 | 0.0 |
Böbrek ve idrar hastalıkları | ||||
Hematüri | 10.3 | 1.3 | 5.6 | 0.6 |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | ||||
Döküntü | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 |
1 CTCAE sürüm 3.0'a göre derecelendirilen advers olaylar. 2 Ödem periferik, Çukur ödemi ve Genel ödem terimlerini içerir. 3 Artrit, Artralji, Eklem şişmesi ve Eklem sertliği terimlerini içerir. |
Tablo 4, Çalışma 2'deki plaseboya kıyasla hastaların% 15'inden fazlasında ve Теронред kolunda daha sık (>% 5) meydana gelen laboratuvar anormalliklerini göstermektedir. Derece 3-4 lenfopeni (% 9), hiperglisemi (% 7) ve yüksek alanin aminotransferaz (% 6), Теронред kolunda% 5'ten daha yüksek bir oranda meydana geldi.
Tablo 4: Теронред Çalışma Kolundaki Hastaların% 15'inden fazlasında Laboratuvar Anormallikleri 2
Laboratuvar Anormalliği | Abiraterone (N = 542) | Plasebo (N = 540) | ||
Derece% 1-4 | Derece% 3-4 | Derece% 1-4 | Derece% 3-4 | |
Hematoloji | ||||
Lenfopeni | 38.2 | 8.7 | 31.7 | 7.4 |
Kimya | ||||
Hiperglisemi1 | 56.6 | 6.5 | 50.9 | 5.2 |
Yüksek ALT | 41.9 | 6.1 | 29.1 | 0.7 |
Yüksek AST | 37.3 | 3.1 | 28.7 | 1.1 |
Hipernatremi | 32.8 | 0.4 | 25.0 | 0.2 |
Hipokalemi | 17.2 | 2.8 | 10.2 | 1.7 |
1 Açlıksız kan çekimlerine dayanır. |
Kardiyovasküler Advers Reaksiyonlar
Çalışma 1 ve 2 için birleştirilmiş verilerde, Теронред ile tedavi edilen hastalarda plasebo kolundaki hastalara kıyasla (% 2.1'e karşılık% 0.7) kardiyak yetmezlik daha sık meydana gelmiştir. Теронред alan hastaların% 1.6'sında derece 3-4 kardiyak yetmezlik meydana geldi ve 5 tedavinin kesilmesine ve 2 ölüme yol açtı. Plasebo alan hastaların% 0.2'sinde derece 3-4 kardiyak yetmezlik meydana geldi. Plasebo grubunda tedavi kesilmesi ve kalp yetmezliği nedeniyle bir ölüm olmadı.
Çalışma 1 ve 2'de aritmilerin çoğunluğu derece 1 veya 2 idi. Aritmi ile ilişkili bir ölüm ve Теронред kollarında ani ölüm olan ve plasebo kollarında ölüm olmayan bir hasta vardı. Теронред kollarında kardiyovasküler tutuklama nedeniyle 7 (% 0.5) ölüm ve plasebo kollarında 3 (% 0.3) ölüm meydana geldi. Miyokard iskemisi veya miyokard enfarktüsü plasebo kollarında 3 hastada ve Теронред kollarında 2 ölümle sonuçlandı.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Теронред onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki ek advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Solunum, Torasik ve Mediastinal Bozukluklar: enfeksiyöz olmayan pnömonit.
Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları : rabdomiyoliz dahil miyopati.
Hepatobiliyer Bozukluklar : akut hepatik yetmezlik ve ölüm dahil fulminan hepatit.
Теронред ile aşırı dozda insan deneyimi sınırlıdır.
Spesifik bir panzehir yoktur. Doz aşımı durumunda, Теронред'u durdurun, aritmiler ve kalp yetmezliğinin izlenmesi ve karaciğer fonksiyonunun değerlendirilmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemler alın.
Abirateron asetat uygulanmasını takiben, abirateron ve abirateron asetatın farmakokinetiği sağlıklı kişilerde ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (CRPC) olan hastalarda araştırılmıştır. İn vivoabirateron asetat abirateron haline dönüştürülür. Klinik çalışmalarda, abirateron asetat plazma konsantrasyonları analiz edilen numunelerin>% 99'unda saptanabilir seviyelerin (<0.2 ng / mL) altındaydı.
Emilim
Metastatik CRPC hastalarına abirateron asetatın oral yoldan verilmesinden sonra, maksimum plazma abirateron konsantrasyonlarına ulaşmak için ortalama süre 2 saattir. Abirateron birikimi, tek bir 1000 mg abirateron asetat dozuna kıyasla 2 kat daha yüksek maruziyet (kararlı durum EAA) ile kararlı durumda gözlenir.
Metastatik CRPC hastalarında günde 1.000 mg dozunda, kararlı durum değerleri (ortalama ± SD) Cmax değeri 226 ± 178 ng / mL ve AUC değeri 993 ± 639 ng.hr / mL idi. 250 mg ila 1.000 mg doz aralığında doz orantılılığından önemli bir sapma gözlenmemiştir. Bununla birlikte, doz 1.000'den 2.000 mg'a (ortalama EAA'da% 8 artış) iki katına çıktığında maruziyet önemli ölçüde artmamıştır.
Abirateron asetat gıda ile uygulandığında abirateronun sistemik maruziyeti artar. Sağlıklı bireylerde abirateron Cmax ve AUC0-∞ yaklaşık 7 ve 5 kat daha yüksekti, sırasıyla, az yağlı bir yemekle tek bir doz abirateron asetat uygulandığında (% 7 yağ, 300 kalori) ve yaklaşık 17 ve 10 kat daha yüksek, sırasıyla, yüksek yağlı bir tek doz abirateron asetat uygulandığında (% 57 yağ, 825 kalori) gece oruç ile karşılaştırıldığında yemek. Abirateron AUC0-∞, bir gece oruçuna kıyasla orta yağlı bir yemekten (% 25 yağ, 491 kalori) 2 saat sonra veya 1 saat önce tek bir doz abirateron asetat uygulandığında sırasıyla yaklaşık 7 kat veya 1.6 kat daha yüksekti.
Metastatik CRPC hastalarında abirateronun sistemik maruziyetleri, abirateron asetat tekrar tekrar dozlandıktan sonra abirateron asetat 7 gün boyunca az yağlı yemeklerle alındığında benzerdi ve yüksek yağlı yemeklerle alındığında 7 gün boyunca bir yemekten en az 2 saat sonra alındığına kıyasla yaklaşık 2 kat arttı ve en az 1 saat önce a 7 gün yemek.
Yemeklerin içeriğindeki ve bileşimindeki normal değişim göz önüne alındığında, Теронред'u yemeklerle birlikte almak, artan ve oldukça değişken maruziyetlere neden olma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, Теронред dozu alınmadan önce ve Теронред dozu alındıktan sonra en az bir saat boyunca hiçbir yiyecek tüketilmemelidir. Tabletler su ile tamamen yutulmalıdır.
Dağılım ve Protein Bağlama
Abirateron, insan plazma proteinlerine, albümin ve alfa-1 asit glikoproteine yüksek oranda bağlanır (>% 99). Görünür kararlı durum dağılım hacmi (ortalama ± SD) 19.669 ± 13.358 L'dir İn vitro çalışmalar klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda abirateron asetat ve abirateronun P-glikoprotein (P-gp) substratları olmadığını ve abirateron asetatın bir P-gp inhibitörü olduğunu göstermektedir.
Metabolizma
14C-abirateron asetatın kapsül olarak oral yoldan verilmesinden sonra, abirateron asetat abirateron (aktif metabolit) ile hidrolize edilir. Dönüşüm muhtemelen esteraz aktivitesi (esterazlar tanımlanmamıştır) yoluyla gerçekleşir ve CYP aracılı değildir. İnsan plazmasındaki abirateronun iki ana dolaşım metaboliti, her biri maruziyetin yaklaşık% 43'ünü oluşturan abirateron sülfat (inaktif) ve N-oksit abirateron sülfattır (aktif olmayan). CYP3A4 ve SULT2A1, N-oksit abirateron sülfat oluşumunda rol oynayan enzimlerdir ve SULT2A1, abirateron sülfat oluşumunda rol oynar.
Boşaltım
Metastatik CRPC'li hastalarda, plazmada abirateronun ortalama terminal yarılanma ömrü (ortalama ± SD) 12 ± 5 saattir. 14C-abirateron asetatın oral yoldan verilmesinden sonra, radyoaktif dozun yaklaşık% 88'i dışkıda ve yaklaşık% 5'i idrarda geri kazanılır. Dışkıda bulunan ana bileşikler değişmemiş abirateron asetat ve abiraterondur (uygulanan dozun sırasıyla yaklaşık% 55 ve% 22'si).
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Abirateronun farmakokinetiği, başlangıç hafif (N = 8) veya orta (N = 8) karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip 8 sağlıklı kontrol hastalarında incelenmiştir. Açlık koşulları altında verilen tek bir oral 1.000 mg dozdan sonra abiraterona sistemik maruziyet, hafif ve orta derecede başlangıç karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla yaklaşık 1.1 kat ve 3.6 kat artmıştır. Abirateronun ortalama yarılanma ömrü, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 18 saate ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda yaklaşık 19 saate kadar uzatılır.
Başka bir çalışmada, abirateronun farmakokinetiği, başlangıç şiddetli (N = 8) karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip 8 sağlıklı kontrol hastalarında incelenmiştir. Abirateronun sistemik maruziyeti (EAA), normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla şiddetli başlangıç karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık 7 kat artmıştır. Ek olarak, ortalama protein bağlanmasının şiddetli karaciğer yetmezliği grubunda normal karaciğer fonksiyon grubuna göre daha düşük olduğu, bu da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda serbest ilacın fraksiyonunda iki kat artışla sonuçlanmıştır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Abirateronun farmakokinetiği, son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olan hastalarda stabil bir hemodiyaliz programı (N = 8) ve normal böbrek fonksiyonu olan eşleşen kontrol deneklerinde (N = 8) incelenmiştir. Çalışmanın ESRD kohortunda, diyalizden 1 saat sonra açlık koşulları altında tek bir 1.000 mg Теронред dozu verildi ve dozdan 96 saate kadar farmakokinetik analiz örnekleri toplandı. Diyalizde son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla, tek bir oral 1.000 mg dozdan sonra abirateronun sistemik maruziyeti artmadı.
However, we will provide data for each active ingredient