ratio-Ipra Sal

A dose recomendada de razão-Ipra Sal é uma inalação quatro vezes ao dia. Os pacientes podem tomar inalações adicionais, conforme necessário; no entanto, o número total de inalações não deve exceder seis em 24 horas.

Antes do primeiro uso, o cartucho SAL ratio-ipra é inserido no inalador SAL ratio-ipra e o dispositivo é preparado. Ao usar o dispositivo pela primeira vez, os pacientes devem operar o inalador em direção ao chão até que uma nuvem de aerossol seja visível e depois repetir o processo três vezes. O dispositivo é então considerado preparado e pronto para uso. Se o inalador não for usado por mais de 3 dias, os pacientes devem pressionar o inalador uma vez para preparar o inalador para uso. Se o inalador não for usado por mais de 21 dias, os pacientes deverão operar o inalador até que uma nuvem de aerossol fique visível e repita o processo três vezes para preparar o inalador para uso.

A segurança e eficácia de doses adicionais de razão - Ipra Sal além de seis inalações / 24 horas não foram estudadas. A segurança e eficácia de doses adicionais de ipratrópio ou albuterol, além das doses recomendadas de razão-Ipra Sal, também não foram examinadas.

A dose de COMBIVENT & reg; O aerossol por inalação é duas inalações quatro vezes ao dia. Os pacientes podem tomar inalações adicionais, conforme necessário; no entanto, o número total de inalações não deve exceder 12 em 24 horas. A segurança e eficácia de doses adicionais de aerossol por inalação COMBIVENTE além de 12 trens / 24 horas não foram estudadas. A segurança e eficácia de doses adicionais de ipratrópio ou albuterol, além das doses recomendadas de aerossol por inalação Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), não foram estudadas. É recomendado "spray de teste" três vezes antes do primeiro uso e nos casos em que o aerossol não foi usado por mais de 24 horas. Evite pulverizar nos seus olhos.

A dose recomendada de razão-ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) é um frasco para injetáveis de 3 mL, administrado 4 vezes ao dia por nebulização, com até 2 doses adicionais de 3 mL por dia, se necessário. A segurança e eficácia de doses adicionais ou aumento da frequência de administração de razão ipraal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) além dessas diretrizes não foram estudadas, e a segurança e eficácia de doses adicionais de sulfato de albuterol ou brometo de ipratrópio, além das doses recomendadas de razão-ipra Sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) não foi examinado.

O uso de Sal de razão ipra (brometo de ipratrópio e albuterolsulfato) pode ser continuado como indicado clinicamente para controlar ataques broncoespasmáticos recorrentes. Se um regime anteriormente eficaz não oferecer o alívio usual, um médico deve ser consultado imediatamente, pois isso geralmente é um sinal de agravamento da DPOC, o que exigiria uma reavaliação da terapia.

Um Pari-LC Plus & trade; Um nebulizador (com máscara facial ou bocal) associado a um compressor PRONEB ™ foi usado para fornecer razão-ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) a todos os pacientes em um ensaio clínico nos EUA. A segurança e eficácia do ratio-Ipra Sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), liberado por outros nebulizados e compressores, não foram estabelecidas.

O Sal de razão-ipra (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve ser administrado através de um nebulizador a jato, que é conectado a um compressor de ar com fluxo de ar suficiente e equipado com um bocal ou uma máscara facial adequada.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Broncoespasmo paradoxal

ratio-Ipra Sal pode causar broncoespasmo paradoxal que pode ser fatal. Nesse caso, a terapia com razão Ipra Sal deve ser interrompida imediatamente e a terapia alternativa iniciada.

Efeitos cardiovasculares

O sulfato de albuterol contido na razão ipra Sal, como outros agonistas beta-adrenérgicos, pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes, medido pela pulsação, pressão arterial e / ou sintomas. Se esses sintomas ocorrerem, o RESPIMAT COMBIVENTE pode precisar ser descontinuado. Existem evidências de dados pós-comercialização e literatura publicada sobre casos raros de isquemia miocárdica associada ao albuterol. Além disso, agentes beta-adrenérgicos causaram alterações no eletrocardiograma (EKG), como achatar a onda T, prolongar o intervalo QTc e a depressão do segmento st. O Sal de Proporção-Ipra deve, portanto, ser usado com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares. especialmente insuficiência coronariana, batimentos cardíacos irregulares e pressão alta.

Efeitos oculares

O brometo de ipratrópio, um componente da razão-Ipra Sal, é um anticolinérgico e pode aumentar a pressão intra-ocular. Isso pode levar à precipitação ou agravamento do glaucoma de ângulo estreito. O Sal de Proporção-Ipra deve, portanto, ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito.

Os pacientes devem evitar a pulverização da razão ipra Sal nos olhos. Quando uma proporção de pacientes-ipra sal brota em seus olhos, você pode causar dor ou desconforto agudo nos olhos, problemas temporários de visão, midríase, halos visuais ou imagens coloridas associadas aos olhos vermelhos devido à conjuntiva ou congestão da córnea. Aconselhe os pacientes a consultar seu médico imediatamente se algum desses sintomas se desenvolver enquanto estiver usando RESPIMAT COMBIVENTE

Retenção urinária

O brometo de ipratrópio, um componente da razão-Ipra Sal, é um anticolinérgico e pode causar retenção urinária. Portanto, deve-se ter cautela quando este medicamento é administrado a pacientes com hiperplasia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga.

Dose recomendada Não exceda

Foram relatadas mortes com o uso excessivo de simpatomiméticos inalados em pacientes com asma. A causa exata da morte é desconhecida, mas suspeita-se de parada cardíaca após um desenvolvimento inesperado de uma grave crise asmática aguda e hipóxia subsequente.

reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia

Reações de hipersensibilidade, incluindo urticária, angioedema, erupção cutânea, broncoespasmo, anafilaxia e orofaringe, podem ocorrer após a administração de brometo de ipratrópio ou sulfato de albuterol. Em estudos clínicos e após colocação no mercado com produtos que contenham ipratrópio, foram relatadas reações de hipersensibilidade, como erupção cutânea, Comichão, Angioedema da língua, Lábios e rosto, Urticária (incluindo urtikaria gigante) laringoespasmo e reações anafiláticas relatadas quando essa reação ocorreu, a terapia com RESPIMAT COMBIVENTE deve ser interrompida imediatamente e o tratamento alternativo considerado.

Condições coexistentes

O Ipra Sal contém sulfato de albuterol, uma amina simpatomimética beta-adrenérgica e, portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios convulsivos, hipertireoidismo ou diabetes mellitus e em pacientes que são incomumente responsivos às aminas simpatomiméticas.

Hipocalemia

Agentes beta-adrenérgicos podem causar hipocalemia significativa em alguns pacientes (possivelmente por derivação intracelular), que podem ter efeitos cardiovasculares adversos. A diminuição do potássio sérico é geralmente temporária e não requer suplementação.

Informações de aconselhamento do paciente

Por favor consulte Marcador de paciente aprovado pela FDA

Efeitos oculares

Cuidado Os pacientes devem evitar pulverizar o aerossol nos olhos e devem ser avisados de que isso leva à precipitação ou agravamento do glaucoma de ângulo estreito, midríase, aumento da pressão intra-ocular, dor ocular aguda ou desconforto, desfoque visual temporário, halos visuais ou imagens coloridas em conexão com olhos vermelhos devido à congestão conjuntival e da córnea. Os pacientes também devem ser avisados de que, se você combinar esses sintomas, consulte seu médico imediatamente.

Como tonturas, distúrbios de acomodação, midríase e visão turva podem ocorrer ao usar o Sal de razão de Ipraxe, os pacientes devem ser avisados para não se envolverem em atividades que exijam equilíbrio e acuidade visual, por exemplo. equipamento ou máquinas de condução ou operação.

Retenção urinária

Informe aos pacientes que a razão ipra pode causar retenção urinária e você deve consultar seu médico se tiver dificuldade em urinar.

Frequência de uso

O efeito da razão-Ipra Sal deve durar 4 a 5 horas ou mais. ratio-Ipra Sal não deve ser usado com mais frequência do que o recomendado. A segurança e eficácia de doses adicionais de razão-Ipra Sal além de seis inalações em 24 horas não foram estudadas. Os pacientes devem ser instruídos a não aumentar a dose ou a frequência da razão-Ipra Sal sem consultar um médico. Os pacientes devem ser instruídos que, se você achar que a proporção de tratamento com Ipra Sal para alívio sintomático é menos eficaz, seus sintomas pioram e / ou você precisa usar o produto com mais frequência do que o habitual, será solicitada ajuda médica imediatamente.

Preparação para uso e preparação

Instrua os pacientes que a taxa de preparação - Ipra Sal é essencial para garantir o conteúdo adequado do medicamento em todas as operações.

Quando você usa o dispositivo pela primeira vez, o cartucho RESPIMAT combivente é inserido no inalador SAL ratio-ipra e o dispositivo é preparado. os pacientes com razão - Ipra Sal devem operar o inalador em direção ao chão até que uma nuvem de aerossol seja visível e depois repetir o processo três vezes. O dispositivo é então considerado preparado e pronto para uso. Se o inalador não for usado por mais de 3 dias, os pacientes devem pressionar o inalador uma vez para preparar o inalador para uso. Se o inalador não for usado por mais de 21 dias, os pacientes deverão operar o inalador até que uma nuvem de aerossol fique visível e repita o processo três vezes para preparar o inalador para uso..

Uso simultâneo de drogas

Lembre aos pacientes que outros medicamentos inalativos devem ser tomados apenas conforme indicado por um médico enquanto estiver tomando a razão - Ipra Sal.

Broncoespasmo paradoxal

Diga aos pacientes que a razão ipra pode causar broncoespasmo paradoxal, que pode ser fatal. Se uma aparência paradoxal de broncoespasmo, os pacientes devem parar de usar a razão-Ipra Sal.

Efeitos colaterais relacionados aos agonistas beta2

Informe os pacientes sobre os efeitos colaterais associados aos agonistas do beta2, como palpitações, dor no peito, freqüência cardíaca rápida, tremores ou nervosismo.

Gravidez

Pacientes grávidas ou amamentando devem entrar em contato com seu médico usando a razão-Ipra Sal.

Rótulo de paciente aprovado pela FDA

Instruções de uso é entregue como uma lágrima após as informações completas da prescrição.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Brometo de ipratrópio

Estudos de carcinogenicidade oral de dois anos em ratos e camundongos não demonstraram atividade carcinogênica em doses de até 6 mg / kg / dia (aproximadamente 400 e 200 vezes a dose diária máxima de inalação de brometo de ipratrópio (MRHDID) recomendada em humanos em adultos em mg / m2 base).

Os resultados de vários estudos de mutagenicidade / clastogenicidade (teste de Ames, teste letal dominante em camundongos, teste de micronúcleo de camundongos e aberração cromossômica da medula óssea em hamsters chineses) foram negativos.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses orais até 50 mg / kg / dia (aproximadamente 3400 vezes o MRHDIDS em adultos com base em mg / mÂ2) não foi afetada pela administração de brometo de ipratrópio. Na dose oral de 500 mg / kg / dia (aproximadamente 34.000 vezes o MRHDID em adultos com base em mg / mÂ2), o brometo de ipratrópio levou a uma diminuição na taxa de concepção.

Albuterol

Como outras substâncias ativas de sua classe, o albuterol causou um aumento significativo relacionado à dose na incidência de leiomyomas benignos do mesovário em doses alimentares de 2, 10 e 50 mg / kg / dia no rato (aproximadamente 20, 110 e 560 vezes o MRHDIDS com base em mg / mÂ2. Em outro estudo, esse efeito foi bloqueado pela administração concomitante de propranolol. A relevância desses achados para os seres humanos não é conhecida. Um estudo de 18 meses em camundongos em doses alimentares até 500 mg / kg / dia (aproximadamente 2800 vezes o MRHDID com base em mg / m2) e um estudo de 99 semanas em hamstern em doses orais até 50 mg / kg / dia (aproximadamente 470 vezes o MRHDID com base em mg / m2) não mostrou evidência de imunidade tumoral. Estudos com albuterol não mostraram evidências de mutagênese.

Estudos de reprodução em ratos com sulfato de albuterol não mostraram evidência de fertilidade prejudicada.

Use em certas populações

Gravidez

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C .

Spray de inalação de Proporção-Ipra Sal

Não há estudos adequados e bem controlados de spray de inalação de razão-ipra Sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), brometo de ipratrópio ou sulfato de albuterol em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de reprodução animal com razão Ipra Sal. No entanto, o sulfato de albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos e coelhos. o spray de inalação de razão-Ipra SAL só deve ser usado durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.

Brometo de ipratrópio

Estudos de reprodução oral foram realizados em camundongos, ratos e coelhos em doses de cerca de 340, 68.000 e. Realizada 17.000 vezes, a dose máxima diária recomendada de inalação (MRHDID) em humanos em adultos (em mg / m & sup2; base para doses maternas em cada espécie de 10, 1000 ou.). Estudos de multiplicação de inalação foram realizados em ratos e coelhos cerca de 100 ou. Realizado 240 vezes, o MRHDID em adultos (em mg / m & sup2; com base em doses maternas de 1,5 e 1,8 mg / kg / dia, ou.). Esses estudos não mostraram evidências de efeitos teratogênicos como resultado do brometo de ipratrópio. A embriotoxicidade foi observada como aumento da absorção em ratos em doses orais aproximadamente 6100 vezes o MRHDID em adultos (em mg / m & sup2; com base em doses maternas de 90 mg / kg / dia e mais). Este efeito não é considerado relevante para uso humano devido às altas doses em que foi observado e às diferentes vias de administração.

Albuterol

O albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos e coelhos. Um estudo de reprodução em camundongos CD-1, ao qual o albuterol foi administrado por via subcutânea, mostrou a formação de fenda palatina em 5 de 111 (4,5%) Fetos aproximadamente equivalentes ao MRHDID em adultos (em mg / m e # 38; sup2; com base na dose materna de 0,25 mg / kg / dia) e em 10 de 183 (9,3%) Fetos em adultos cerca de 14 vezes o MRHDID (em mg / m & sup2; com base em uma dose materna de 2,5 mg / kg / dia). Nenhum foi observado em adultos com menos de MRHDID (em mg / m & sup2; com base na dose materna de 0,025 mg / kg / dia). A fenda de palato também ocorreu em 22 de 72 (30). 5%) fetos tratados com 2,5 mg / kg / dia de isoproterenol (controle positivo). Um estudo reprodutivo com albuterol oral em coelhos holandeses mostrou craniosquise em 7 de 19 (37%) fetos em cerca de 1.100 vezes o MRHDIDS em adultos (em mg / m & sup2; com base na dose materna de 50 mg / kg / dia).

Trabalho e entrega

Devido ao potencial de interferência de beta-agonistas na contratilidade do útero, o uso de razão-Ipra Sal para o tratamento da DPOC durante o trabalho de parto deve ser limitado a pacientes nos quais o risco supera claramente os benefícios.

Mães que amamentam

Não se sabe se os componentes do COMBIVENT RESPIMAT são excretados no leite materno.

Brometo de ipratrópio

Como cátions quaternários insolúveis em lipídios entram no leite materno, deve-se ter cautela quando a razão - Ipra Sal é administrada a uma mãe que amamenta.

Albuterol

Com base no potencial tumoral demonstrado em experimentos com animais para albuterol, deve-se decidir se a amamentação deve ser interrompida ou se a droga deve ser descontinuada, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia da razão-Ipra Sal em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. ratio-Ipra Sal é indicado para uso em pacientes com DPOC com broncodilatador de aerossol regular que continuam mostrando sinais de broncoespasmo e precisam de um segundo broncodilatador. Esta doença normalmente não ocorre em crianças.

Aplicação geriátrica

No estudo de 12 semanas com DPOC, 48% dos pacientes no estudo clínico / ipra-SAL tinham 65 anos ou mais. Em geral, não houve diferenças significativas entre a proporção de pacientes com reações adversas à razão Ipra Sal e pacientes tratados com inalação de aerossol COMBIVENTE contendo CFC. Os distúrbios cardíacos e do trato respiratório inferior eram menos comuns em pacientes com menos de 65 anos de idade e eram equilibrados entre os grupos de tratamento.

Não foram observadas diferenças gerais na eficácia entre os grupos de tratamento. Com base nos dados disponíveis, não se justifica nenhum ajuste na dose combinada de RESPIMAT em pacientes geriátricos.

AVISO

1. Broncoespasmo paradoxo: Inalação COMBIVENTE O aerossol pode produzir broncoespasmo paradoxal que pode ser fatal. Se ocorrer, a preparação deve ser interrompida imediatamente e iniciada terapia alternativa. Os broncoespasmos paradoxais, quando associados a formulações inaladas, devem ser reconhecidos como ocorrendo com frequência ao usar um novo recipiente pela primeira vez.
2. Efeitos cardiovasculares : o sulfato de albuterol contido no aerossol por inalação COMBIVENTE, como outros agonistas beta-adrenérgicos, pode causar um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes, medido pela taxa de pulso, pressão arterial e / ou sintomas. Se esses sintomas ocorrerem, a descontinuação do medicamento pode ser indicada. Existem evidências de dados pós-comercialização e literatura publicada sobre casos raros de isquemia miocárdica associada ao albuterol. Além disso, agentes beta-adrenérgicos causaram alterações no eletrocardiograma (EKG), como achatar a onda T, prolongar o intervalo QTc e a depressão do segmento st. Portanto, o aerossol por inalação COMBIVENTE deve ser usado com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, batimentos cardíacos irregulares e pressão alta.
3. Dose recomendada Não exceda: Foram relatadas mortes com o uso excessivo de simpatomiméticos inalados em pacientes com asma. A causa exata da morte é desconhecida, mas suspeita-se de parada cardíaca após um desenvolvimento inesperado de uma grave crise asmática aguda e hipóxia subsequente.
4. Reações de hipersensibilidade imediata: Após a administração de brometo de ipratrópio ou sulfato de albuterol, podem ocorrer reações imediatas de hipersensibilidade, como urticária, angioedema, erupção cutânea, broncoespasmo, anafilaxia e edema orofaríngeo. Se tal reação ocorrer, a terapia com aerossol por inalação COMBIVENTE deve ser interrompida imediatamente e o tratamento alternativo considerado.
5. Condições de armazenamento : o teor de aerossol de inalação Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) está sob pressão. Não marque. Não use ou armazene perto do calor ou da chama aberta. A exposição a temperaturas acima de 120 ° F pode causar estouros. Nunca jogue o recipiente em um incêndio ou incinerador. Mantenha fora do alcance das crianças.
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PRECAUÇÕES

geral

1. Efeitos em anticolinérgicos: O aerossol por inalação COMBIVENTE contém brometo de ipratrópio e, portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito, hiperplasia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga.
2. Efeitos na simpatomimética: Preparações contendo aminas simpatomiméticas, como o sulfato de albuterol, devem ser usadas com cautela em pacientes com distúrbios convulsivos, hipertireoidismo ou diabetes mellitus e em pacientes que são incomumente responsivos a aminas simpatomiméticas. Agentes beta-adrenérgicos também podem causar hipocalemia significativa em alguns pacientes (possivelmente por derivação intracelular), que podem ter efeitos cardiovasculares adversos. A diminuição do potássio sérico é geralmente temporária e não requer suplementação.
3. Utilização em doenças hepáticas ou renais: O aerossol por inalação COMBIVENTE não foi estudado em doentes com insuficiência hepática ou renal. Deve ser usado com cautela nessas populações de pacientes.
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Informações para pacientes

Os pacientes devem ser avisados disso, que o aerossol não pulveriza nos seus olhos, e esteja ciente disso, que isso leva à precipitação ou deterioração do glaucoma de ângulo estreito, midríase, aumento da pressão intra-ocular, dor ocular aguda ou desconforto, acuidade visual temporária, halos visuais ou imagens coloridas em conexão com olhos vermelhos devido à congestão conjuntival e da córnea. Os pacientes também devem ser avisados de que, se você combinar esses sintomas, consulte seu médico imediatamente.

A ação do aerossol por inalação COMBIVENTE deve durar de 4 a 5 horas ou mais. O aerossol por inalação COMBIVENTE não deve ser usado com mais frequência do que o recomendado. Não aumente a dose ou a frequência de aerossol por inalação COMBIVENT sem consultar o seu médico. Se você achar que o tratamento com aerossol por inalação COMBIVENTE para alívio sintomático é menos eficaz, seus sintomas pioram e / ou você precisa usar o produto com mais frequência do que o habitual, um médico deve ser consultado imediatamente. Ao tomar aerossol por inalação COMBIVENT, outros medicamentos inalados devem ser tomados apenas conforme indicado pelo seu médico. Se estiver grávida ou amamentando, entre em contato com seu médico sobre o uso de Aerossol por Inalação COMBIVENTE. O uso apropriado do aerossol de inalação Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) fornece uma compreensão da maneira como deve ser administrado (ver Instruções de uso do paciente).

Como o COMBIVENT pode causar tonturas, distúrbios de acomodação, midríase e visão turva, os pacientes devem ser avisados para não se envolverem em atividades que exijam equilíbrio e acuidade visual, por exemplo. equipamento ou máquinas de condução ou operação.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Brometo de ipratrópio

Estudos de carcinogenicidade oral de dois anos em ratos e camundongos não demonstraram atividade carcinogênica em doses de até 6 mg / kg. Esta dose é aproximadamente 230 e 110 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação de brometo de ipratrópio em adultos em ratos e camundongos a mg / m & sup2; - base. Os resultados de vários estudos de mutagenicidade (teste de Ames, teste letal dominante em camundongos, teste de micronúcleo de camundongos e aberração cromossômica da medula óssea em hamsters chineses) foram negativos.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 50 mg / kg (aproximadamente 1900 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²) não foi afetada pela administração de brometo de ipratrópio. Na dose oral de 500 mg / kg (aproximadamente 19.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²), o brometo de ipratrópio resultou em uma diminuição na taxa de concepção.

Albuterol

Como outras substâncias ativas de sua classe, o albuterol causou um aumento significativo relacionado à dose na incidência de leiomyomas benignos do mesovário em doses alimentares de 2, 10 e 50 mg / kg no rato (aproximadamente 15, 65 e 330 - vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²).). Em outro estudo, esse efeito foi bloqueado pelo uso simultâneo de propranolol. A relevância desses achados para os seres humanos não é conhecida. Um estudo de 18 meses em camundongos em doses alimentares de até 500 mg / kg (aproximadamente 1600 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²) e um estudo de 99 semanas em hamstern em doses orais de até 50 mg / kg (aproximadamente 220 vezes a dose diária máxima de inalação recomendada em adultos com base em mg / m²) não mostrou evidência de imunidade tumoral. Estudos com albuterol não mostraram evidências de mutagênese.

Estudos de reprodução em ratos com sulfato de albuterol não mostraram evidência de fertilidade prejudicada.

Gravidez

Aerossol de inalação COMBIVENTE

Efeitos teratogênicos: categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados de aerossol por inalação Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), brometo de ipratrópio ou sulfato de albuterol em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de reprodução animal com aerossol por inalação COMBIVENTE. No entanto, o sulfato de albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos e coelhos. O aerossol por inalação COMBIVENTE só deve ser usado durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.

Brometo de ipratrópio

Efeitos teratogênicos

Estudos de reprodução oral foram realizados em doses de 10 mg / kg em camundongos, 1000 mg / kg em ratos e 125 mg / kg em coelhos. Para cada espécie, essas doses correspondem a aproximadamente 190, 38.000 e 9400 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m & sup2; - base. Estudos de reprodução de inalação foram mostrados em ratos e coelhos em doses de 1,5 e 1,8 mg / kg (aproximadamente 55 e 140 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m & sup2; - base). Esses estudos não mostraram evidências de efeitos teratogênicos como resultado do brometo de ipratrópio. Em doses orais de 90 mg / kg e mais em ratos (aproximadamente 3.400 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²), observou-se embriotoxicidade como aumento da absorção. Este efeito não é considerado relevante para uso humano devido às altas doses em que foi observado e às diferentes vias de administração.

Albuterol

Efeitos teratogênicos

O albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos e coelhos. Um estudo de reprodução em camundongos CD-1, ao qual o albuterol foi administrado por via subcutânea (0,025, 0,25, e 2,5 mg / kg) mostrou formação de fenda palatina em 5 de 111 (4,5%) Fetos a 0,25 mg / kg (corresponde à dose diária máxima de inalação recomendada em adultos com base em mg / m²) e em 10 de 108 (9,3%) Fetos a 2,5 mg / kg (aproximadamente 8 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / me 38; sup2; - base). Ninguém foi observado a 0,025 mg / kg (menos que a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos). A fenda de palato também ocorreu em 22 de 72 (30). 5%) fetos tratados com 2,5 mg / kg de isoproterenol (controle positivo). Um estudo reprodutivo com albuterol oral em coelhos holandeses mostrou craniosquise em 7 de 19 (37%) fetos com 50 mg / kg (aproximadamente 660 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m & sup2; base).

Trabalho e entrega

Devido ao potencial de distúrbios beta-agonistas da contratilidade uterina, o uso de aerossol por inalação Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) para tratar a DPOC durante o trabalho de parto deve ser limitado aos pacientes que superam claramente os benefícios do risco.

Mães que amamentam

Não se sabe se os componentes do aerossol por inalação COMBIVENT são excretados no leite materno.

Brometo de ipratrópio

Como cátions quaternários insolúveis em lipídios entram no leite materno, deve-se ter cautela quando o aerossol por inalação COMBIVENTE é administrado a uma mãe que amamenta.

Albuterol

Com base no potencial tumoral demonstrado em experimentos com animais para albuterol, deve-se decidir se a amamentação deve ser interrompida ou se a droga deve ser descontinuada, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas.

AVISO

Broncoespasmo paradoxal

Não foi observado broncoespasmo paradoxal no estudo clínico da razão ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol). Broncoespasmos paradoxais foram observados em produtos inalados de brometo de ipratrópio e albuterol e podem ser fatais. Nesse caso, a razão ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve ser interrompida imediatamente e iniciada terapia alternativa.

Dose recomendada Não exceda

Foram relatadas mortes com o uso excessivo de produtos inalados contendo aminas simpatomiméticas e com o uso de nebulizador em casa.

Efeitos cardiovasculares

O Sal de razão-ipra (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), como outros agonistas beta-adrenérgicos, pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes, medido pela taxa de pulso, pressão arterial e / ou sintomas. Embora esses efeitos sejam incomuns para a razão-ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) nas doses recomendadas, o medicamento pode precisar ser descontinuado se ocorrer. Além disso, foi relatado que agonistas beta causam alterações no ECG, como achatar a onda T, estender o intervalo QTc e a depressão do segmento st. O significado clínico desses achados é desconhecido. Portanto, a razão ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), como outras aminas simpatomiméticas, deve ser usada com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, batimentos cardíacos irregulares e pressão alta.

Reações imediatas de hipersensibilidade

Podem ocorrer reações imediatas de hipersensibilidade ao albuterol e / ou brometo de ipratrópio após a administração de razão-ipra Sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), como demonstrado por casos raros de urticária, angioedema, erupção cutânea, prurido, edema orofaríngeo, broncoespasmo e anafilaxia.

PRECAUÇÕES

geral

1. Efeitos na simpatomimética: como em todos os produtos que contêm aminas simpatomiméticas, ratio-ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, batimentos cardíacos irregulares e pressão alta; em pacientes com distúrbios varicosos, hipertireoidismo ou diabetes mellitus; e em pacientes que têm uma resposta incomum. Foi relatado que grandes doses de albuterol intravenoso exacerbam o diabetes mellitus e a cetoacidose preexistentes. Além disso, os β-agonistas podem causar uma diminuição no potássio sérico em alguns pacientes, possivelmente devido à classificação intracelular. A redução geralmente é temporária e não requer uma adição.
2. Efeitos em anticolinérgicos: Devido à presença de brometo de ipratrópio na razão sal ipra (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito, hipertrofia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga.
3. Utilização em doenças hepáticas ou renais: O Sal de razão-ipra (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Deve ser usado com cautela nessas populações de pacientes.
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Informações para pacientes

A ação da razão / ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve durar até 5 horas. O Sal de razão-ipra (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) não deve ser usado com mais frequência do que o recomendado. Os pacientes devem ser instruídos a não aumentar a dose ou a frequência da razão-ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) sem consultar o médico. Se os sintomas piorarem, os pacientes devem ser instruídos a consultar um médico.

Os pacientes devem evitar expor os olhos a este produto, pois pode ocorrer papilardilatação temporária, visão turva, dor ocular ou precipitação ou glaucoma de ângulo estreito e, portanto, deve ser garantida uma tecnologia de nebulização adequada, especialmente ao usar uma máscara.

Se uma paciente engravidar ou começar a amamentar enquanto estiver a tomar a razão-Ipra Sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), entre em contato com seu médico sobre o uso da razão-Ipra Sal.

Veja o ilustradoInstruções de uso do paciente no folheto informativo.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Sulfato de albuterol

Num estudo de 2 anos em ratos Sprague-Dawley, o sulfato de albuterol causou um aumento significativo relacionado à dose na incidência de leiomyomas benignos do mesovário em doses alimentares iguais ou superiores a 2 mg / kg (aproximadamente igual à dose diária máxima recomendada para inalação para adultos em mg / m²). Em outro estudo, esse efeito foi bloqueado pela administração simultânea de propranolol, um antagonista beta-adrenérgico não seletivo.

Em um estudo de 18 meses em camundongos CD-1, o sulfato de albuterol não mostrou evidência de toxicidade do tumor em doses alimentares de até 500 mg / kg (aproximadamente 140 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m²). Em um estudo de 22 meses em goldhamstern, o sulfato de albuterol não mostrou evidência de gênio do tumor em doses alimentares de até 50 mg / kg (aproximadamente 20 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m² - base).

O sulfato de albuterol não foi mutagênico no teste de Ames ou no teste de mutação em leveduras. O sulfato de albuterol não foi clastogênico em um teste de linfócitos periféricos humanos ou em um teste micronuclear de camundongo da cepa AH1.

Os estudos de reprodução em ratos não mostraram evidência de fertilidade prejudicada em doses orais de sulfato de albuterol até 50 mg / kg (aproximadamente 25 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m²).

Brometo de ipratrópio

Em estudos de 2 anos em ratos Sprague-Dawley e camundongos CD-1, o brometo de ipratrópio não mostrou evidência de toxicidade do tumor em doses orais de até 6 mg / kg (aproximadamente 15 vezes e 8 vezes a dose diária máxima recomendada para inalação de adultos em ratos ou. Ratos em mg / m² - base).

O brometo de ipratrópio não foi mutagênico no teste de Ames e no teste letal dominante do mouse. O brometo de ipratrópio não era clastogênico em um teste de camundongo micronúcleo.

Um estudo reprodutivo em ratos mostrou diminuição da concepção e aumento da reabsorção quando o brometo de ipratrópio foi administrado por via oral na dose de 90 mg / kg (aproximadamente 240 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos com base em mg / m²). Estes efeitos não foram observados na dose de 50 mg / kg (aproximadamente 140 vezes a dose diária máxima recomendada para inalação de adultos em mg / m²).

Gravidez

Efeitos teratogênicos: categoria de gravidez C

Sulfato de albuterol

Categoria de gravidez C O sulfato de albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos. Um estudo em camundongos CD-1. ao qual o sulfato de albuterol foi administrado por via subcutânea, mostrou a formação de fenda palatina em 5 de 111, 4,5%( Fetos a 0,25 mg / kg )inferior à dose diária máxima recomendada para inalação em adultos com base em mg / m²( e em 10 de 108 )9,3%( Fetos a 2,5 mg / kg )aproximadamente igual à dose diária máxima de inalação recomendada para adultos em mg / me 38( sup2; base; O medicamento não induziu fenda palatina se administrado por via subcutânea na dose de 0,025 mg / kg (inferior à dose diária máxima de inalação recomendada para adultos em mg / m e sup2; base). A formação de palato também ocorreu em 22 dos 72 (30,5%) fetos de mulheres tratadas por via subcutânea com 2,5 mg / kg de isoproterenol (controle positivo).

Um estudo reprodutivo em coelhos de passada mostrou cranioschisis em 7 de 19 (37%) fetos quando o albuterol foi administrado por via oral na dose de 50 mg / kg (aproximadamente 55 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos com base em mg / m²).

Um estudo em que ratos prenhes foram dosados com sulfato radioativo de albuterol mostrou que o material relacionado ao medicamento é transferido do ciclo materno para o feto.

Várias anormalidades congênitas, incluindo defeitos na fenda palatina e nos membros, foram relatadas na prole de pacientes tratados com albuterol durante a experiência global de marketing. Algumas das mães tomaram vários medicamentos durante a gravidez. Como nenhum padrão consistente de defeitos é discernível, nenhuma conexão entre o uso de albuterol e anomalias congênitas foi encontrada.

Brometo de ipratrópio

Categoria de gravidez B. Os estudos de reprodução em camundongos CD-1, ratos Sprague-Dawley e coelhos da Nova Zelândia não mostraram evidência de teratogenicidade em doses orais de até 10, 100 ou.). Estudos de reprodução em ratos e coelhos não mostraram evidência de teratogenicidade em doses de inalação de até 1,5 e 1,8 mg / kg (aproximadamente 4 e 10 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m & sup2; - base). Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso da razão Ipra Sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), sulfato de albuterol ou brometo de ipratrópio em mulheres grávidas. O Sal de razão-ipra (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) só deve ser usado durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.

Trabalho e entrega

O sulfato de albuterol oral demonstrou atrasar o parto prematuro em alguns relatórios. Devido ao potencial do albuterol de afetar a contratilidade do útero, o uso de razão-ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) durante o trabalho de parto deve ser limitado a pacientes que superam claramente os riscos.

Mães que amamentam

Não se sabe se os componentes da razão-Ipra Sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) são excretados no leite materno. Embora as bases quaternárias lipossolúveis entrem no leite materno, é improvável que o brometo de ipratrópio chegue à criança em uma extensão importante, especialmente se for tomado como uma solução nebulizada. Devido ao potencial tumoral do sulfato de albuterol em alguns animais, deve-se decidir, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe, se a amamentação deve ser interrompida ou se a proporção ipra sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve ser interrompida .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia da razão-Ipra Sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Do número total de indivíduos em estudos clínicos de razão-ipra Sal (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), 62% tinham 65 anos ou mais, enquanto 19% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não encontraram diferenças nas reações entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de algumas pessoas mais velhas não pode ser excluída.

Brometo de ipratrópio

O brometo de ipratrópio é uma amina quaternária e, portanto, não é facilmente absorvida pela circulação sistêmica pela superfície pulmonar ou pelo trato gastrointestinal, conforme confirmado pelos estudos de nível sanguíneo e de excreção renal.

A meia-vida da eliminação é de aproximadamente 2 horas após a inalação ou administração intravenosa. O brometo de ipratrópio é mínimo (0% a 9% in vitro) na albumina plasmática e na α₁-glicoproteína ácida ligada. É parcialmente metabolizado em produtos de hidrólise do éster inativo. Após administração intravenosa, cerca de metade da dose é excretada inalterada na urina.

Sulfato de albuterol

O albuterol funciona mais que o isoproterenol na maioria dos pacientes, porque não é um substrato para os processos de captação celular de catecolaminas nem para o metabolismo pela catecol-O-metiltransferase. Em vez disso, o medicamento é metabolizado conjugativamente em albuterol 4'-O-sulfato.

A farmacocinética intravenosa do albuterol foi estudada em um grupo comparável de 16 voluntários saudáveis do sexo masculino; a meia-vida terminal média após uma infusão de 30 minutos de fraude de 1,5 mg 3,9 horas com uma depuração média de 439 mL / min / 1,73 m².

Spray de inalação de Proporção-Ipra Sal

Em um estudo de grupo paralelo randomizado, multicêntrico, duplo-cego e duplo-manequim de 12 semanas, 108 pacientes americanos com DPOC tomaram razão-ipra Sal (20/100 mcg) ou aerossol de inalação COMBIVENT alimentado por CFC (36/206 mcg) recebeu quatro vezes por dia. As concentrações plasmáticas de ipratrópio foram baixas, com uma concentração plasmática máxima média de 33,5 pg / mL da razão Ipra Sal. A maioria dos participantes do estudo mostrou valores abaixo do limite inferior de determinação (<10 pg / mL) de 4 a 6 horas após a administração. A exposição sistêmica no estado estacionário obtida para o brometo de ipratrópio de acordo com a razão - Ipra Sal foi comparável à do aerossol por inalação COMBIVENTE a CFC. AUC plasmática de ipratrópio e a quantidade total do medicamento excretado inalterado na urina (Ae) para o aerossol de inalação COMBIVENTE RESPIMAT / CFC impulsionado por CFC foram 1,04 e 1,18, respectivamente.. Para o albuterol, a exposição sistêmica no estado estacionário à razão-ipra Sal foi menor que a do aerossol por inalação COMBIVENTE a CFC. As razões de AUC e urina do plasma de albuterol para o aerossol por inalação COMBIVENTE RESPIMAT / CFC, impulsionado por CFC, foram de 0,74 e 0,86, respectivamente..

A interação farmacocinética entre brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol foi investigada em um estudo cruzado em 12 voluntários saudáveis do sexo masculino que receberam aerossol por inalação COMBIVENT a CFC e os dois componentes ativos separadamente como tratamentos individuais. Os resultados deste estudo mostraram que a administração simultânea desses dois componentes a partir de um único recipiente não alterou significativamente a absorção sistêmica de ambos os componentes, o que indica uma falta de interação farmacocinética entre esses dois medicamentos.

Brometo de ipratrópio

Grande parte da dose administrada é engolida, como mostram estudos sobre a excreção de cadeiras. O brometo de ipratrópio é uma amina quaternária. Não é facilmente absorvido pela circulação sistêmica pela superfície dos pulmões ou pelo trato gastrointestinal, conforme confirmado pelos estudos de nível sanguíneo e de excreção renal. Os níveis plasmáticos de camadas de brometo de ipratrópio abaixo do limite de sensibilidade ao teste de 100 pg / mL .

A meia-vida da eliminação é de aproximadamente 2 horas após a inalação ou administração intravenosa. O brometo de ipratrópio está minimamente ligado (0 a 9% in vitro) à albumina plasmática e à glicoproteína ácida α1. É parcialmente metabolizado em produtos de hidrólise do éster inativo. Após administração intravenosa, cerca de metade da dose é excretada inalterada na urina. Estudos autoradiográficos em ratos mostraram que o brometo de ipratrópio não penetra na barreira hematoencefálica.

Sulfato de albuterol

O albuterol funciona mais que o isoproterenol na maioria dos pacientes, porque não é um substrato para os processos de captação celular de catecolaminas nem para o metabolismo pela catecol-O-metiltransferase. Em vez disso, o medicamento é metabolizado conjugativamente em albuterol 4'-O-sulfato.

Num estudo farmacocinético em 12 voluntários saudáveis do sexo masculino com duas inalações de sulfato de albuterol, Dose / inalação de 103 mcg pelo bocal, concentrações máximas de albuterol plasmático na faixa de 419 a 802 pg / mL (média 599 ± 122 pg / mL. Após esta dose única, 30,8 e mais; 10,2% da dose estimada de bocal foi excretada inalterada na urina de 24 horas. Como o sulfato de albuterol é rápida e completamente absorvido, este estudo não conseguiu distinguir entre absorção pulmonar e gastrointestinal.

A farmacocinética intravenosa do albuterol foi estudada em um grupo comparável de 16 voluntários saudáveis do sexo masculino; a meia-vida terminal média após uma infusão de 30 minutos de fraude de 1,5 mg 3,9 horas com uma depuração média de 439 mL / min / 1,73 m².

Estudos intravenosos de albuterol em ratos mostraram que o albuterol cruzou a barreira hematoencefálica e atingiu concentrações cerebrais de aproximadamente 5% das concentrações plasmáticas. Em estruturas fora da barreira hematoencefálica (glândula circular e hipófise), a droga atingiu concentrações mais de 100 vezes maiores que em todo o cérebro.

Estudos em ratos prenhes com albuterol tritent mostraram que cerca de 10% da droga materna circulante foi transferida para o feto. A disposição nos pulmões fetais era comparável aos pulmões maternos, mas a disposição fetal do fígado fraudava 1% do nível materno do fígado.

Estudos em animais de laboratório (minipigs, roedores e cães) mostraram a ocorrência de batimentos cardíacos irregulares e morte súbita (com sinais histológicos de necrose miocárdica) quando beta-agonistas e metilxantinas foram administrados simultaneamente. A importância desses achados quando aplicada aos seres humanos é desconhecida.

Aerossol de inalação COMBIVENTE

Num estudo farmacocinético cruzado em 12 voluntários saudáveis do sexo masculino, que comparam o padrão de absorção e excreção de duas inalações de Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) Aerossol de inalação para os dois componentes ativos individualmente, a administração concomitante de brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol a partir de um único recipiente não alterou significativamente a absorção sistêmica de ambos os componentes.

Os valores de brometo de ipratrópio permaneceram abaixo dos valores-limite demonstráveis (<100 pg / mL). O nível de albuterol máximo, que ocorreu dentro de 3 horas após a administração, foi de 492 ± 132 pg / mL. Após essa administração única, 27,1 ± 5,7% da dose estimada de bocal foi excretada inalterada na urina de 24 horas. Do ponto de vista farmacocinético, é provável que a eficácia sinérgica do aerossol por inalação COMBIVENTE tenha um efeito local na muscarínica e beta₂receptores -adrenérgicos nos pulmões.