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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 12.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
O ipramol é indicado para uso em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) em um broncodilatador de aerossol regular que continua a ter evidências de broncoespasmo e que necessita de um segundo broncodilatador.
Aerossol de inalação COMBIVENTE é indicado para uso em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) em um broncodilatador de aerossol comum que continua a ter evidências de broncoespasmo e que necessita de um segundo broncodilatador.
O ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) é indicado para o tratamento do broncoespasmo associado à DPOC em pacientes que necessitam de mais de um broncodilatador.
A dose recomendada de Ipramol é uma inalação quatro vezes ao dia. Os pacientes podem tomar inalações adicionais, conforme necessário; no entanto, o número total de inalações não deve exceder seis em 24 horas.
Antes do primeiro uso, o cartucho de Ipramol é inserido no inalador de Ipramol e a unidade é preparada. Ao usar a unidade pela primeira vez, os pacientes devem acionar o inalador em direção ao solo até que uma nuvem de aerossol seja visível e depois repetir o processo mais três vezes. A unidade é então considerada preparada e pronta para uso. Se não for usado por mais de 3 dias, os pacientes devem acionar o inalador uma vez para preparar o inalador para uso. Se não for usado por mais de 21 dias, os pacientes devem acionar o inalador até que uma nuvem de aerossol seja visível e repetir o processo mais três vezes para preparar o inalador para uso.
A segurança e eficácia de doses adicionais de Ipramol além de seis inalações / 24 horas não foram estudadas. Além disso, a segurança e eficácia de doses extras de ipratrópio ou albuterol, além das doses recomendadas de Ipramol, não foram estudadas.
A dose de Aerossol por inalação COMBIVENT® é de duas inalações quatro vezes ao dia. Os pacientes podem tomar inalações adicionais, conforme necessário; no entanto, o número total de inalações não deve exceder 12 em 24 horas. A segurança e eficácia de doses adicionais de Aerossol por Inalação COMBIVENTE além de 12 puffs / 24 horas não foram estudadas. Além disso, a segurança e eficácia de doses extras de ipratrópio ou albuterol, além das doses recomendadas de Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), a aerossol por inalação não foram estudadas. Recomenda-se "spray de teste" três vezes antes de usar pela primeira vez e nos casos em que o aerossol não seja usado por mais de 24 horas. Evite pulverizar nos olhos.
A dose recomendada de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) é um frasco para injetáveis de 3 mL administrado 4 vezes por dia por nebulização, com até 2 doses adicionais de 3 mL permitidas por dia, se necessário. Segurança e eficácia de doses adicionais ou aumento da frequência de administração de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) além destas diretrizes não foi estudado e a segurança e eficácia de doses extras de sulfato de albuterol ou brometo de ipratrópio, além das doses recomendadas de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) não foram estudados.
O uso de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) pode ser continuado como indicado clinicamente para controlar crises recorrentes de broncoespasmo. Se um regime anteriormente eficaz falhar em fornecer o alívio usual, deve-se procurar aconselhamento médico imediatamente, pois isso geralmente é um sinal de agravamento da DPOC, o que exigiria uma reavaliação da terapia.
Um nebulizador Pari-LC-Plus ™ (com máscara facial ou bocal) conectado a um compressor PRONEB ™ foi usado para fornecer Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) a cada paciente em um estudo clínico dos EUA. A segurança e eficácia do Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) entregues por outros nebulizadores e compressores não foram estabelecidas.
O ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve ser administrado por meio de nebulizador a jato conectado a um compressor de ar com um fluxo de ar adequado, equipado com um bocal ou uma máscara facial adequada.
O ipramol está contra-indicado nas seguintes condições:
- Hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes do Ipramol
- Hipersensibilidade à atropina ou a qualquer um de seus derivados
Inalação COMBIVENTE O aerossol é contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à lecitina de soja ou produtos alimentares relacionados, como soja e amendoim. Inalação COMBIVENTE O aerossol também é contra-indicado em pacientes hipersensíveis a qualquer outro componente do medicamento ou à atropina ou seus derivados.
O ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) é contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes ou à atropina e seus derivados.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Broncoespasmo paradoxal
O ipramol pode produzir broncoespasmo paradoxal que pode ser fatal. Se ocorrer, a terapia com Ipramol deve ser interrompida imediatamente e a terapia alternativa instituída.
Efeito Cardiovascular
O sulfato de albuterol contido no Ipramol, como outros agonistas beta-adrenérgicos, pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes, medido pela pulsação, pressão arterial e / ou sintomas. Se esses sintomas ocorrerem, o RESPIMAT COMBIVENTE pode precisar ser descontinuado. Existem evidências de dados pós-comercialização e literatura publicada de ocorrências raras de isquemia miocárdica associada ao albuterol. Além disso, foi relatado que agentes beta-adrenérgicos produzem alterações no eletrocardiograma (ECG), como achatamento da onda T, prolongamento do intervalo QTc e depressão do segmento ST. Portanto, o ipramol deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares; especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas e hipertensão.
Efeitos oculares
O brometo de ipratrópio, um componente do ipramol, é um anticolinérgico e pode aumentar a pressão intra-ocular. Isso pode resultar em precipitação ou agravamento do glaucoma de ângulo estreito. Portanto, o Ipramol deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito.
Os pacientes devem evitar pulverizar Ipramol nos olhos. Se um paciente pulverizar Ipramol nos olhos, poderá causar dor ou desconforto agudo nos olhos, desfoque temporário da visão, midríase, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos por congestão conjuntival ou córnea. Aconselhe os pacientes a consultar seu médico imediatamente se algum desses sintomas se desenvolver enquanto estiver usando RESPIMAT COMBIVENTE
Retenção urinária
O brometo de ipratrópio, um componente do ipramol, é um anticolinérgico e pode causar retenção urinária. Portanto, recomenda-se cautela ao administrar este medicamento a pacientes com hiperplasia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga.
Não exceda a dose recomendada
Foram relatadas fatalidades em associação ao uso excessivo de drogas simpatomiméticas inaladas em pacientes com asma. A causa exata da morte é desconhecida, mas suspeita-se de parada cardíaca após um desenvolvimento inesperado de uma grave crise asmática aguda e hipóxia subsequente.
Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia
Podem ocorrer reações de hipersensibilidade, incluindo urticária, angioedema, erupção cutânea, broncoespasmo, anafilaxia e edema orofaríngeo após a administração de brometo de ipratrópio ou sulfato de albuterol. Em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização com produtos contendo ipratrópio, reações de hipersensibilidade, como erupção cutânea, prurido, angioedema da língua, lábios e rosto, urticária (incluindo urticária gigante) foram relatados laringoespasmo e reações anafiláticas Se ocorrer uma reação desse tipo, a terapia com RESPIMAT COMBIVENTE deve ser interrompida de uma só vez e o tratamento alternativo deve ser considerado.
Condições coexistentes
O ipramol contém sulfato de albuterol, uma amina simpatomimética beta-adrenérgica e, portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios convulsivos, hipertireoidismo ou diabetes mellitus e em pacientes que são incomumente responsivos às aminas simpatomiméticas.
Hipocalemia
Agentes beta-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significativa em alguns pacientes (possivelmente por desvio intracelular) que tem o potencial de produzir efeitos cardiovasculares adversos. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não exigindo suplementação.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA
Efeitos oculares
Cuidado com os pacientes para evitar a pulverização do aerossol nos olhos e esteja ciente de que isso pode resultar em precipitação ou agravamento do glaucoma de ângulo estreito, midríase, aumento da pressão intra-ocular, dor ocular aguda ou desconforto, desfoque temporário da visão, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos por congestão conjuntival e córnea. Os pacientes também devem ser avisados de que, caso alguma combinação desses sintomas se desenvolva, eles devem consultar seu médico imediatamente.
Como tonturas, transtorno de acomodação, midríase e visão turva podem ocorrer com o uso de Ipramol, os pacientes devem ser advertidos sobre o envolvimento em atividades que exijam equilíbrio e acuidade visual, como dirigir um carro ou operar aparelhos ou máquinas.
Retenção urinária
Informe os pacientes que o Ipramol pode causar retenção urinária e deve ser aconselhado a consultar seu médico se tiverem dificuldade em urinar.
Frequência de uso
A ação do Ipramol deve durar de 4 a 5 horas ou mais. O ipramol não deve ser usado com mais frequência do que o recomendado. A segurança e eficácia de doses adicionais de Ipramol além de seis inalações em 24 horas não foram estudadas. Os pacientes devem ser instruídos a não aumentar a dose ou a frequência de Ipramol sem consultar um médico. Os pacientes devem ser instruídos que, se descobrirem que o tratamento com Ipramol se torna menos eficaz para alívio sintomático, seus sintomas pioram e / ou precisam usar o produto com mais frequência do que o habitual, deve-se procurar atendimento médico imediatamente.
Preparação para uso e preparação
Instrua os pacientes que a preparação do Ipramol é essencial para garantir o conteúdo apropriado do medicamento em cada atuação.
Ao usar a unidade pela primeira vez, o cartucho COMBIVENT RESPIMAT é inserido no inalador de Ipramol e a unidade é preparada. Os pacientes com ipramol devem acionar o inalador em direção ao solo até que uma nuvem de aerossol seja visível e depois repetir o processo mais três vezes. A unidade é então considerada preparada e pronta para uso. Se não for usado por mais de 3 dias, os pacientes devem acionar o inalador uma vez para preparar o inalador para uso. Se não for usado por mais de 21 dias, os pacientes devem acionar o inalador até que uma nuvem de aerossol seja visível e repetir o processo mais três vezes para preparar o inalador para uso..
Uso concomitante de drogas
Lembre aos pacientes que, enquanto estiver tomando Ipramol, outros medicamentos inalados devem ser tomados apenas conforme indicado por um médico.
Broncoespasmo paradoxal
Informe os pacientes que o Ipramol pode produzir broncoespasmo paradoxal que pode ser fatal. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, os pacientes devem interromper o uso de Ipramol.
Efeitos adversos associados aos agonistas beta2
Informe os pacientes sobre os efeitos adversos associados aos beta2-agonistas, como palpitações, dor no peito, freqüência cardíaca rápida, tremor ou nervosismo.
Gravidez
Pacientes grávidas ou amamentando devem entrar em contato com seu médico sobre o uso de Ipramol.
Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA
Instruções de uso é fornecido como uma retirada após as informações completas de prescrição.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Brometo de Ipratrópio
Estudos de carcinogenicidade oral de dois anos em ratos e camundongos não revelaram atividade carcinogênica em doses de até 6 mg / kg / dia (aproximadamente 400 e 200 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação diária humana de brometo de ipratrópio (MRHDID) em adultos em mg / m², respectivamente).
Os resultados de vários estudos de mutagenicidade / clastogenicidade (teste de Ames, teste letal dominante em camundongos, teste de micronúcleo de camundongos e aberração cromossômica da medula óssea em hamsters chineses) foram negativos.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 50 mg / kg / dia (aproximadamente 3400 vezes o MRHDID em adultos com base em mg / m²) não foi afetada pela administração de brometo de ipratrópio. Na dose oral de 500 mg / kg / dia (aproximadamente 34.000 vezes o MRHDID em adultos com base em mg / m²), o brometo de ipratrópio produziu uma diminuição na taxa de concepção.
Albuterol
Como outros agentes de sua classe, o albuterol causou um aumento significativo relacionado à dose na incidência de leiomiomas benignos do mesovário em um estudo de 2 anos no rato em doses alimentares de 2, 10 e 50 mg / kg / dia (aproximadamente 20, 110 e 560 vezes o MRHDID em mg / m²). Em outro estudo, esse efeito foi bloqueado pela administração concomitante de propranolol. A relevância desses achados para os seres humanos não é conhecida. Um estudo de 18 meses em camundongos com doses alimentares de até 500 mg / kg / dia (aproximadamente 2800 vezes o MRHDID em mg / m²) e um estudo de 99 semanas em hamsters em doses orais de até 50 mg / kg / dia (aproximadamente 470 vezes o MRHDID em mg / m²) não revelou evidência de tumorigênica. Estudos com albuterol não revelaram evidências de mutagênese.
Estudos de reprodução em ratos com sulfato de albuterol não revelaram evidências de fertilidade prejudicada.
Use em populações específicas
Gravidez
Efeitos teratogênicos
Categoria de gravidez C .
Spray de inalação de ipramol
Não há estudos adequados e bem controlados de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) Spray de inalação, brometo de ipratrópio ou sulfato de albuterol em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de reprodução animal com Ipramol. No entanto, o sulfato de albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos e coelhos. O spray de inalação de ipramol deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Brometo de ipratrópio
Estudos de reprodução oral foram realizados em camundongos, ratos e coelhos em doses aproximadamente 340, 68.000 e 17.000 vezes, respectivamente, a dose diária máxima recomendada para inalação humana (MRHDID) em adultos (com base em mg / m² em doses maternas em cada espécie de 10, 1000 e 125 mg / kg / dia, respectivamente). Estudos de reprodução de inalação foram realizados em ratos e coelhos aproximadamente 100 e 240 vezes, respectivamente, o MRHDID em adultos (em mg / m² em doses maternas de 1,5 e 1,8 mg / kg / dia, respectivamente). Esses estudos não demonstraram evidência de efeitos teratogênicos como resultado do brometo de ipratrópio. A embriotoxicidade foi observada como aumento da reabsorção em ratos em doses orais aproximadamente 6100 vezes o MRHDID em adultos (em mg / m² em doses maternas de 90 mg / kg / dia e acima). Este efeito não é considerado relevante para uso humano devido às grandes doses em que foi observado e à diferença na via de administração.
Albuterol
O albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos e coelhos. Um estudo de reprodução em camundongos CD-1 que receberam albuterol por via subcutânea mostrou formação de fenda palatina em 5 de 111 (4,5%) fetos aproximadamente equivalentes ao MRHDID em adultos (com base em mg / m² na dose materna de 0,25 mg / kg / dia) e em 10 de 183 (9,3%) fetos aproximadamente 14 vezes o MRHDID em adultos (com base em mg / m², uma dose materna de 2,5 mg / kg / dia). Nenhum foi observado em menos de MRHDID em adultos (em mg / m² na dose materna de 0,025 mg / kg / dia). O palato de fenda também ocorreu em 22 dos 72 (30,5%) fetos tratados com 2,5 mg / kg / dia de isoproterenol (controle positivo). Um estudo reprodutivo com albuterol oral em coelhos holandeses Stride revelou cranioschisis em 7 de 19 (37%) fetos a aproximadamente 1.100 vezes o MRHDID em adultos (em mg / m² com uma dose materna de 50 mg / kg / dia).
Trabalho e entrega
Devido ao potencial de interferência de beta-agonistas na contratilidade uterina, o uso de Ipramol no tratamento da DPOC durante o trabalho de parto deve ser restrito àqueles pacientes nos quais os benefícios superam claramente o risco.
Mães de enfermagem
Não se sabe se os componentes do COMBIVENT RESPIMAT são excretados no leite humano.
Brometo de ipratrópio
Como os cátions quaternários lipossolúveis passam para o leite materno, deve-se ter cautela quando o ipramol é administrado a uma mãe que amamenta.
Albuterol
Devido ao potencial de tumorigenicidade demonstrado para o albuterol em estudos com animais, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Ipramol em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. O ipramol é indicado para uso em pacientes com DPOC em um broncodilatador de aerossol comum que continuam a ter evidências de broncoespasmo e que precisam de um segundo broncodilatador. Esta doença normalmente não ocorre em crianças.
Uso geriátrico
No estudo de 12 semanas em DPOC, 48% dos pacientes com ensaios clínicos de Ipramol tinham 65 anos ou mais. Em geral, não houve diferenças marcantes entre a proporção de pacientes com reações adversas para os pacientes tratados com Aerossol por inalação COMBIVENTE e propulsora CFC. Distúrbios cardíacos e respiratórios inferiores ocorreram com menos frequência em pacientes com menos de 65 anos e foram equilibrados entre os grupos de tratamento.
Não foram observadas diferenças gerais na eficácia entre os grupos de tratamento. Com base nos dados disponíveis, não é necessário ajuste da dose de COMBIVENT RESPIMAT em pacientes geriátricos.
AVISO
- Broncoespasmo paradoxal : Inalação COMBIVENTE O aerossol pode produzir broncoespasmo paradoxal que pode ser fatal. Se ocorrer, a preparação deve ser interrompida imediatamente e instituída terapia alternativa. Deve-se reconhecer que o broncoespasmo paradoxal, quando associado a formulações inaladas, ocorre frequentemente com o primeiro uso de uma nova vasilha.
- Efeito Cardiovascular : O sulfato de albuterol contido no COMBIVENT Inhalation Aerosol, como outros agonistas beta-adrenérgicos, pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes, medido pela taxa de pulso, pressão arterial e / ou sintomas. Se esses sintomas ocorrerem, a descontinuação do medicamento pode ser indicada. Existem evidências de dados pós-comercialização e literatura publicada de ocorrências raras de isquemia miocárdica associada ao albuterol. Além disso, foi relatado que agentes beta-adrenérgicos produzem alterações no eletrocardiograma (ECG), como achatamento da onda T, prolongamento do intervalo QTc e depressão do segmento ST. Portanto, o aerossol de inalação COMBIVENTE deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas e hipertensão.
- Não exceda a dose recomendada : Foram relatadas fatalidades em associação ao uso excessivo de drogas simpatomiméticas inaladas, em pacientes com asma. A causa exata da morte é desconhecida, mas suspeita-se de parada cardíaca após um desenvolvimento inesperado de uma grave crise asmática aguda e hipóxia subsequente.
- Reações imediatas de hipersensibilidade : Podem ocorrer reações imediatas de hipersensibilidade após a administração de brometo de ipratrópio ou sulfato de albuterol, conforme demonstrado por urticária, angioedema, erupção cutânea, broncoespasmo, anafilaxia e edema orofaríngeo. Se tal reação ocorrer, a terapia com Aerossol por Inalação COMBIVENTE deve ser interrompida de uma só vez e o tratamento alternativo deve ser considerado.
- Condições de armazenamento: O conteúdo do Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) Aerossol por inalação está sob pressão. Não perfure. Não use ou armazene perto do calor ou da chama aberta. A exposição a temperaturas acima de 120 ° F pode causar ruptura. Nunca jogue o recipiente em um incêndio ou incinerador. Mantenha fora do alcance das crianças.
PRECAUÇÕES
Geral
- Efeitos vistos com drogas anticolinérgicas : Inalação COMBIVENTE O aerossol contém brometo de ipratrópio e, portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito, hiperplasia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga.
- Efeitos vistos com drogas simpatomiméticas : Preparações contendo aminas simpatomiméticas, como o sulfato de albuterol, devem ser usadas com cautela em pacientes com distúrbios convulsivos, hipertireoidismo ou diabetes mellitus e em pacientes que são incomumente responsivos a aminas simpatomiméticas. Agentes beta-adrenérgicos também podem produzir hipocalemia significativa em alguns pacientes (possivelmente por desvio intracelular) que têm o potencial de produzir efeitos cardiovasculares adversos. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não exigindo suplementação.
- Uso em doenças hepáticas ou renais : Inalação COMBIVENTE O aerossol não foi estudado em doentes com insuficiência hepática ou renal. Deve ser usado com cautela nessas populações de pacientes.
Informações para pacientes
Os pacientes devem ser advertidos para evitar a pulverização do aerossol nos olhos e ser avisados de que isso pode resultar em precipitação ou agravamento do glaucoma de ângulo estreito, midríase, aumento da pressão intra-ocular, dor ocular aguda ou desconforto, desfoque temporário da visão, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos por congestão conjuntival e córnea. Os pacientes também devem ser avisados de que, caso alguma combinação desses sintomas se desenvolva, eles devem consultar seu médico imediatamente.
A ação do aerossol de inalação COMBIVENTE deve durar de 4 a 5 horas ou mais. Aerossol de inalação COMBIVENTE não deve ser usado com mais frequência do que o recomendado. Não aumente a dose ou a frequência de Aerossol de Inalação COMBIVENTE sem consultar o seu médico. Se você achar que o tratamento com Aerossol por Inalação COMBIVENTE se torna menos eficaz para alívio sintomático, seus sintomas pioram e / ou você precisa usar o produto com mais frequência do que o habitual, deve-se procurar atendimento médico imediatamente. Enquanto estiver a tomar Aerossol por Inalação COMBIVENTE, outros medicamentos inalados devem ser tomados apenas conforme indicado pelo seu médico. Se estiver grávida ou amamentando, entre em contato com seu médico sobre o uso de Aerossol por Inalação COMBIVENTE. Uso apropriado do Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) A inalação de aerossol inclui um entendimento da maneira como deve ser administrado (ver Instruções de uso do paciente).
Como tonturas, transtorno de acomodação, midríase e visão turva podem ocorrer com o uso de COMBIVENT, os pacientes devem ser advertidos sobre o envolvimento em atividades que exijam equilíbrio e acuidade visual, como dirigir um carro ou operar aparelhos ou máquinas.
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Brometo de ipratrópio
Estudos de carcinogenicidade oral de dois anos em ratos e camundongos não revelaram atividade carcinogênica em doses de até 6 mg / kg. Esta dose corresponde em ratos e camundongos a aproximadamente 230 e 110 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação de brometo de ipratrópio em adultos, respectivamente, com base em mg / m². Os resultados de vários estudos de mutagenicidade (teste de Ames, teste letal dominante em camundongos, teste de micronúcleo de camundongos e aberração cromossômica da medula óssea em hamsters chineses) foram negativos.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 50 mg / kg (aproximadamente 1900 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²) não foi afetada pela administração de brometo de ipratrópio. Na dose oral de 500 mg / kg (aproximadamente 19.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²), o brometo de ipratrópio produziu uma diminuição na taxa de concepção.
Albuterol
Como outros agentes de sua classe, o albuterol causou um aumento significativo relacionado à dose na incidência de leiomyomas benignos do mesovário em um estudo de 2 anos no rato em doses alimentares de 2, 10), e 50 mg / kg (aproximadamente 15, 65, e 330 vezes a dose diária máxima de inalação recomendada em adultos com base em mg / m²). Em outro estudo, esse efeito foi bloqueado pela administração concomitante de propranolol. A relevância desses achados para os seres humanos não é conhecida. Um estudo de 18 meses em camundongos com doses alimentares de até 500 mg / kg (aproximadamente 1600 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²) e um estudo de 99 semanas em hamsters em doses orais de até 50 mg / kg (aproximadamente 220 vezes a dose diária máxima de inalação recomendada em adultos com base em mg / m²) não revelou evidência de tumorigenicidade. Estudos com albuterol não revelaram evidências de mutagênese.
Estudos de reprodução em ratos com sulfato de albuterol não revelaram evidências de fertilidade prejudicada.
Gravidez
Aerossol de inalação COMBIVENTE
Efeitos teratogênicos: categoria de gravidez C
Não há estudos adequados e bem controlados de Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) Aerossol por inalação, brometo de ipratrópio ou sulfato de albuterol em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de reprodução animal com o COMBIVENT Inhalation Aerosol. No entanto, o sulfato de albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos e coelhos. Aerossol por inalação COMBIVENTE deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Brometo de ipratrópio
Efeitos teratogênicos
Estudos de reprodução oral foram realizados em doses de 10 mg / kg em camundongos, 1000 mg / kg em ratos e 125 mg / kg em coelhos. Essas doses correspondem em cada espécie, respectivamente, a aproximadamente 190, 38.000 e 9400 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m². Foram realizados estudos de reprodução por inalação em ratos e coelhos nas doses de 1,5 e 1,8 mg / kg (aproximadamente 55 e 140 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²). Esses estudos não demonstraram evidência de efeitos teratogênicos como resultado do brometo de ipratrópio. Em doses orais 90 mg / kg e acima em ratos (aproximadamente 3.400 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²), observou-se embriotoxicidade como aumento da reabsorção. Este efeito não é considerado relevante para uso humano devido às grandes doses em que foi observado e à diferença na via de administração.
Albuterol
Efeitos teratogênicos
O albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos e coelhos. Um estudo de reprodução em camundongos CD-1 que receberam albuterol por via subcutânea (0,025, 0,25, e 2,5 mg / kg) mostrou formação de fenda palatina em 5 de 111 (4,5%) fetos a 0,25 mg / kg (equivalente à dose diária máxima de inalação recomendada em adultos com base em mg / m²) e em 10 de 108 (9,3%) fetos a 2,5 mg / kg (aproximadamente 8 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos com base em mg / m²). Nenhuma foi observada a 0,025 mg / kg (menor que a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos). O palato de fenda também ocorreu em 22 dos 72 (30,5%) fetos tratados com 2,5 mg / kg de isoproterenol (controle positivo). Um estudo de reprodução com albuterol oral em coelhos holandeses Stride revelou cranioschisis em 7 de 19 (37%) fetos a 50 mg / kg (aproximadamente 660 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m²).
Trabalho e entrega
Devido ao potencial de interferência de beta-agonistas na contratilidade uterina, o uso de Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) Aerossol por inalação para o tratamento da DPOC durante o trabalho de parto deve ser restrito àqueles pacientes nos quais os benefícios superam claramente o risco.
Mães de enfermagem
Não se sabe se os componentes do Aerossol de Inalação COMBIVENTE são excretados no leite humano.
Brometo de ipratrópio
Como os cátions quaternários lipossolúveis passam para o leite materno, deve-se ter cautela quando o Aerosol de Inalação COMBIVENTE é administrado a uma mãe que amamenta.
Albuterol
Devido ao potencial de tumorigenicidade demonstrado para o albuterol em estudos com animais, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas.
AVISO
Broncoespasmo paradoxal
No estudo clínico de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), não foi observado broncoespasmo paradoxal. No entanto, o broncoespasmo paradoxal foi observado com os produtos inalados de brometo de ipratrópio e albuterol e pode ser fatal. Se isso ocorrer, o ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve ser interrompido imediatamente e instituída terapia alternativa.
Não exceda a dose recomendada
Foram relatadas fatalidades em associação ao uso excessivo de produtos inalados contendo aminas simpatomiméticas e ao uso doméstico de nebulizadores.
Efeito Cardiovascular
O ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), como outros agonistas beta adrenérgicos, pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes, medido pela taxa de pulso, pressão arterial e / ou sintomas. Embora esses efeitos sejam incomuns para o Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) nas doses recomendadas, se ocorrerem, o medicamento pode precisar ser descontinuado. Além disso, foi relatado que os agonistas beta produzem alterações no ECG, como achatamento da onda T, prolongamento do intervalo QTc e depressão do segmento ST. O significado clínico desses achados é desconhecido. Portanto, o ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), como outras aminas simpatomiméticas, deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas e hipertensão.
Reações imediatas de hipersensibilidade
Podem ocorrer reações imediatas de hipersensibilidade ao albuterol e / ou brometo de ipratrópio após a administração de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), como demonstrado por casos raros de urticária, angioedema, erupção cutânea, prurido, edema orofaríngeo, broncoespasmo e anafilaxia.
PRECAUÇÕES
Geral
- Efeitos vistos com drogas simpatomiméticas : Como em todos os produtos que contêm aminas simpatomiméticas, o ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas e hipertensão; em pacientes com distúrbios convulsivos, hipertireoidismo ou diabetes mellitus; e em pacientes que são incomumente responsivos à amina simpatomimética. Foi relatado que grandes doses de albuterol intravenoso agravam o diabetes mellitus e a cetoacidose preexistentes. Além disso, os β-agonistas podem causar uma diminuição no potássio sérico em alguns pacientes, possivelmente por meio de manobra intracelular. A diminuição é geralmente transitória, não exigindo suplementação.
- Efeitos vistos com drogas anticolinérgicas : Devido à presença de brometo de ipratrópio no Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), ele deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito, hipertrofia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga.
- Uso em doenças hepáticas ou renais : O ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Deve ser usado com cautela nessas populações de pacientes.
Informações para pacientes
A ação do ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve durar até 5 horas. O ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) não deve ser usado com mais frequência do que o recomendado. Os pacientes devem ser instruídos a não aumentar a dose ou a frequência de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) sem consultar seu médico. Se os sintomas piorarem, os pacientes devem ser instruídos a procurar consulta médica.
Os pacientes devem evitar expor seus olhos a este produto, pois pode ocorrer dilatação papilar temporária, visão turva, dor ocular ou precipitação ou agravamento do glaucoma de ângulo estreito e, portanto, deve ser garantida uma técnica adequada de nebulizador, principalmente se uma máscara for usada.
Se um paciente engravidar ou começar a amamentar enquanto estiver tomando Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), ele deve entrar em contato com o médico sobre o uso de Ipramol.
Veja o ilustrado Instrução do paciente para uso no folheto informativo do produto.
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Sulfato de albuterol
Num estudo de 2 anos em ratos Sprague-Dawley, o sulfato de albuterol causou um aumento significativo relacionado à dose na incidência de leiomyomas benignos do mesovário em doses alimentares iguais ou superiores a 2 mg / kg (aproximadamente igual à dose diária máxima recomendada) dose para adultos em mg / m²). Em outro estudo, esse efeito foi bloqueado pela administração concomitante de propranolol, um antagonista beta-adrenérgico não seletivo.
Em um estudo de 18 meses em camundongos CD-1, o sulfato de albuterol não mostrou evidência de tumorigenicidade em doses alimentares de até 500 mg / kg (aproximadamente 140 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m²). Em um estudo de 22 meses em hamsters dourados, o sulfato de albuterol não mostrou evidência de tumorigenicidade em doses alimentares de até 50 mg / kg (aproximadamente 20 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m²).
O sulfato de albuterol não foi mutagênico no teste de Ames ou no teste de mutação em leveduras. O sulfato de albuterol não foi clastogênico em um ensaio de linfócitos periféricos humanos ou em um ensaio micronúcleo de camundongo da cepa AH1.
Estudos de reprodução em ratos não demonstraram evidência de fertilidade prejudicada em doses orais de sulfato de albuterol até 50 mg / kg (aproximadamente 25 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m²).
Brometo de ipratrópio
Em estudos de 2 anos em ratos Sprague-Dawley e camundongos CD-1, o brometo de ipratrópio não mostrou evidência de tumorigenicidade em doses orais de até 6 mg / kg (aproximadamente 15 vezes e 8 vezes a dose diária máxima recomendada para inalação de adultos em ratos e camundongos, respectivamente, com base em mg / m²).
O brometo de ipratrópio não foi mutagênico no teste de Ames e no teste letal dominante do mouse. O brometo de ipratrópio não era clastogênico em um ensaio micronúcleo de camundongo.
Um estudo de reprodução em ratos demonstrou diminuição da concepção e aumento das reabsorções quando o brometo de ipratrópio foi administrado por via oral na dose de 90 mg / kg (aproximadamente 240 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m²). Estes efeitos não foram observados com uma dose de 50 mg / kg (aproximadamente 140 vezes a dose diária máxima recomendada para inalação de adultos em mg / m²).
Gravidez
Efeitos teratogênicos: categoria de gravidez C
Sulfato de albuterol
Categoria de gravidez C O sulfato de albuterol demonstrou ser teratogênico em camundongos. Um estudo em camundongos CD-1 que receberam sulfato de albuterol por via subcutânea mostrou formação de fenda palatina em 5 de 111 .4,5%( fetos a 0,25 mg / kg )inferior à dose diária máxima de inalação recomendada para adultos em mg / m²( e em 10 de 108 )9,3%( fetos a 2,5 mg / kg )aproximadamente igual à dose diária máxima de inalação recomendada para adultos em mg / m²( O medicamento não induziu a formação de fenda palatina quando administrado por via subcutânea na dose de 0,025 mg / kg (menor que a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m²)). A formação de fenda palatina também ocorreu em 22 dos 72 (30,5%) fetos de mulheres tratadas por via subcutânea com 2,5 mg / kg de isoproterenol (controle positivo).
Um estudo de reprodução em coelhos Stride revelou cranioschisis em 7 de 19 (37%) fetos quando o albuterol foi administrado por via oral na dose de 50 mg / kg (aproximadamente 55 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m²).
Um estudo em que ratos prenhes foram dosados com sulfato de albuterol radiomarcado demonstrou que o material relacionado ao medicamento é transferido da circulação materna para o feto.
Durante a experiência mundial de marketing, várias anomalias congênitas, incluindo defeitos na fenda palatina e nos membros, foram relatadas na prole de pacientes em tratamento com albuterol. Algumas das mães estavam tomando vários medicamentos durante a gravidez. Como nenhum padrão consistente de defeitos pode ser discernido, não foi estabelecida uma relação entre o uso de albuterol e anomalias congênitas.
Brometo de ipratrópio
Categoria de gravidez B. Os estudos de reprodução em camundongos CD-1, ratos Sprague-Dawley e coelhos da Nova Zelândia não demonstraram evidência de teratogenicidade em doses orais de até 10, 100 e 125 mg / kg, respectivamente (aproximadamente 15, 270 e 680 vezes a dose diária máxima recomendada para inalação de adultos em mg / m²). Estudos de reprodução em ratos e coelhos não demonstraram evidência de teratogenicidade em doses de inalação de até 1,5 e 1,8 mg / kg, respectivamente (aproximadamente 4 e 10 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação para adultos em mg / m²). Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), sulfato de albuterol ou brometo de ipratrópio em mulheres grávidas. O ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Trabalho e entrega
Demonstrou-se que o sulfato de albuterol oral atrasa o trabalho prematuro em alguns relatórios. Devido ao potencial do albuterol para interferir na contratilidade uterina, o uso de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) durante o trabalho de parto deve ser restrito àqueles pacientes nos quais os benefícios superam claramente os riscos.
Mães de enfermagem
Não se sabe se os componentes do Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) são excretados no leite humano. Embora as bases quaternárias lipossolúveis passem para o leite materno, é improvável que o brometo de ipratrópio atinja o bebê em uma extensão importante, especialmente quando tomado como uma solução nebulizada. Devido ao potencial de tumorigenicidade demonstrado para o sulfato de albuterol em alguns animais, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Do número total de indivíduos em estudos clínicos de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol), 62% tinham 65 anos ou mais, enquanto 19% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
O uso de albuterol, um agonista beta-adrenérgico, pode estar associado ao seguinte :
- Broncoespasmo paradoxal
- Efeitos cardiovasculares
- Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia
- Hipocalemia
O albuterol é um componente do Ipramol.
O uso de brometo de ipratrópio, um anticolinérgico, pode resultar no seguinte :
- Efeitos oculares
- Retenção urinária
O brometo de ipratrópio é um componente do Ipramol.
Experiência em ensaios clínicos
Ensaios Clínicos de 12 Semanas de Ipramol
Os dados de segurança descritos na Tabela 1 abaixo são derivados de uma semana de 12 semanas, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, manequim duplo, estudo em grupo paralelo que comparou o Ipramol (20/100 mcg) Aerossol de inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC (36/206 mcg) e brometo de ipratrópio entregue pelo inalador RESPIMAT (20 mcg) administrado quatro vezes ao dia em 1460 pacientes adultos com DPOC (955 homens e 505 mulheres) 40 anos de idade ou mais. Desses pacientes, 486 foram tratados com Ipramol. O grupo Ipramol era composto principalmente por pacientes caucasianos (88,5%) com idade média de 63,8 anos e uma porcentagem média prevista de VEF1 na triagem de 41,5%. Pacientes com glaucoma de ângulo estreito, hipertrofia prostática sintomática ou obstrução do pescoço da bexiga foram excluídos do estudo.
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
A Tabela 1 mostra todas as reações adversas que ocorreram com uma frequência ≥ 2% no grupo de tratamento com Ipramol no estudo de 12 semanas com DPOC. A frequência das reações adversas correspondentes nos aerossóis de inalação COMBIVENT movidos a CFC e brometo de ipratrópio fornecidos pelos grupos de inaladores RESPIMAT é incluída para comparação. As taxas são derivadas de todas as reações adversas relatadas desse tipo que não estão presentes no início do estudo, consideradas relacionadas ao medicamento ou não pelo investigador clínico.
Tabela 1: Reações adversas em ≥ 2% dos pacientes no grupo Ipramol em um ensaio clínico de DPOC de 12 semanas
Sistema Corporal (Evento) | Ensaio controlado por 12 semanas por Ipratropium | ||
Ipramol (20/100 mcg) [n = 486] | Aerossol de inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC (36/206 mcg) [n = 491] | Brometo de ipratrópio pelo inalador RESPIMAT (20 mcg) [n = 483] | |
Pacientes com qualquer reação adversa | 46 | 52 | 45 |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | |||
Tosse | 3 | 2 | 2 |
Dispnéia | 2 | 2 | 3 |
Distúrbios do sistema nervoso | |||
Dor de cabeça | 3 | 2 | 3 |
Infecções e infestações | |||
Bronquite | 3 | 3 | 1 |
Nasofaringite | 4 | 3 | 4 |
Infecção respiratória superior | 3 | 4 | 3 |
As reações adversas que ocorreram em <2% no grupo de Ipramol (20/100 mcg) observadas neste estudo de 12 semanas incluem: Distúrbios vasculares : hipertensão; Distúrbios do sistema nervoso: tonturas e tremores; Distúrbio músculo-esquelético e do tecido conjuntivo : espasmos musculares e mialgia; Distúrbios gastrointestinais : diarréia, náusea, boca seca, constipação e vômito; Perturbações gerais e alterações no local de administração : astenia, doença semelhante à influenza e desconforto no peito; Afecções oculares: dor nos olhos; Metabolismo e distúrbios nutricionais : hipocalemia ; Cardiopatias: palpitações e taquicardia; Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : prurido e erupção cutânea; Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais; dor faringolaríngea e chiado no peito.
Um estudo separado de 12 semanas avaliou uma dose superior à aprovada de Ipramol em 1118 pacientes com DPOC. Os pacientes foram randomizados para Ipramol (40/200 mcg) (n = 345), Aerossol de Inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC (36/206 mcg) (n = 180), ipratrópio entregue pelo RESPIMAT (40 mcg) (n = 252) ou placebo (n = 4). A incidência geral e a natureza das reações adversas observadas foram semelhantes às reações adversas observadas com o ipramol 20/100 mcg.
Teste de segurança a longo prazo de 48 semanas
Dados de segurança de uso crônico de longo prazo para o Ipramol foram obtidos em uma de 48 semanas, randomizado, multicêntrico, rótulo aberto, estudo em grupo paralelo que comparou o Ipramol (20/100 mcg) Aerossol de inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC (36/206 mcg) e a combinação livre de brometo de ipratrópio (34 mcg) e albuterol (180 mcg) Aerossóis de inalação de HFA administrados 4 vezes ao dia em 465 pacientes adultos com DPOC (273 homens e 192 mulheres) 40 anos de idade ou mais. Desses pacientes, 157 foram tratados com Ipramol. O grupo Ipramol era composto principalmente por pacientes caucasianos (93,5%) com idade média de 62,9 anos e uma porcentagem média prevista de VEF1 na triagem de 47,0%. Uma avaliação dos dados de segurança do estudo revelou que a maioria das reações adversas foi semelhante em tipo e taxa entre os grupos de tratamento. No entanto, a tosse ocorreu com mais frequência em pacientes inscritos no grupo Ipramol (7,0%) em comparação com aqueles no aerossol de inalação COMBIVENT impulsionado por CFC (2,6%) ou na combinação livre de aerossóis de inalação de ipratrópio brometo e albuterol HFA (3,9%) grupos.
Além das reações adversas relatadas no ensaio clínico controlado com Ipramol, as informações de reações adversas relativas ao aerossol de inalação COMBIVENT impulsionado por CFC são derivadas de dois ensaios clínicos controlados por 12 semanas (N = 358 para aerossol de inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC). As reações adversas relatadas em ≥ 2% dos pacientes no grupo de tratamento com aerossol por inalação COMBIVENT, impulsionado por CFC, incluem: bronquite, infecção do trato respiratório superior, dor de cabeça, dispnéia, tosse, dor, distúrbio respiratório, sinusite, faringite e náusea. As reações adversas relatadas em <2% dos pacientes no grupo de tratamento com aerossol por inalação COMBIVENT, impulsionado por CFC, incluem: edema, fadiga, hipertensão, tontura, nervosismo, tremor, disfonia, insônia, diarréia, boca seca, dispepsia, vômito, arritmia, palpitações, taquicardia, artralgia, angina, aumento do escarto seco.
Experiência pós-comercialização
Além das reações adversas relatadas durante os ensaios clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do aerossol de inalação COMBIVENT impulsionado por CFC. Como o Aerossol de Inalação Combivente e o Ipramol, impulsionados por CFC, contêm os mesmos ingredientes ativos, deve-se levar em consideração o fato de que as reações adversas observadas com o Aerosol de Inalação Combivente impulsionado por CFC também podem ocorrer com o Ipramol. Como esses eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Afecções oculares: glaucoma, visão turva, midríase, hiperemia conjuntival, visão de halo, distúrbio de acomodação irritação ocular e edema da córnea
Distúrbios gastrointestinais : distúrbio de motilidade gastrointestinal, secagem de secreções, estomatite e edema na boca
Distúrbios do sistema imunológico : hipersensibilidade;
Investigações: pressão intra-ocular aumentada, pressão arterial diastólica diminuída e pressão arterial sistólica aumentada
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : fraqueza muscular
Distúrbios psiquiátricos : Estimulação do SNC, transtorno mental
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : irritação na garganta, broncoespasmo paradoxal, chiado no peito, congestão nasal e edema faríngeo
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : angioedema, hiperidrose e reação da pele
Distúrbios urinários : retenção urinária
Cardiopatias: isquemia miocárdica
Reações alérgicas, como reações cutâneas, incluindo erupção cutânea, prurido e urticária (incluindo urticária gigante), angioedema, incluindo língua, lábios e rosto, laringoespasmo e reação anafilática também foram relatadas com o aerossol de inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC, com positivo re-desafio em alguns casos.
Em um estudo de 5 anos controlado por placebo, ocorreram hospitalizações por taquicardia supraventricular e / ou fibrilação atrial com uma taxa de incidência de 0,5% em pacientes com DPOC que receberam Aerossol por inalação Atrovent® (brometo de ipratrópio) impulsionado por CFC.
Foi relatada acidose metabólica com o uso de produtos contendo albuterol.
Informações sobre reações adversas relacionadas ao Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) O aerossol por inalação é derivado de dois ensaios clínicos controlados por 12 semanas (N = 358 para o aerossol por inalação COMBIVENTE), conforme observado na Tabela 1.
Tabela 1: Todos os eventos adversos (em porcentagens), de dois estudos grandes, duplo-cegos, paralelos e de 12 semanas de pacientes com DPOC *
Brometo de Ipratrópio COMBIVENTE 36 mcg / Sulfato de Albuterol 206 mcg QID N = 358 | Brometo de Ipratrópio 36 mcg QID N = 362 | Sulfato de albuterol 206 mcg QID N = 347 | |
Corpo como um distúrbio geral inteiro | |||
Dor de cabeça | 5.6 | 3.9 | 6.6 |
Dor | 2.5 | 1.9 | 1.2 |
Gripe | 1.4 | 2.2 | 2.9 |
Dor no peito | 0.3 | 1.4 | 2.9 |
Distúrbios do sistema gastrointestinal | |||
Náusea | 2.0 | 2.5 | 2.6 |
Distúrbios do sistema respiratório (inferior) | |||
Bronquite | 12,3 | 12,4 | 17,9 |
Dispnéia | 4.5 | 3.9 | 4 |
Tosse | 4.2 | 2.8 | 2.6 |
Distúrbios respiratórios | 2.5 | 1.7 | 2.3 |
Pneumonia | 1.4 | 2.5 | 0.6 |
Broncoespasmo | 0.3 | 3.9 | 1.7 |
Distúrbios do sistema respiratório (superior) | |||
Infecção do trato respiratório superior | 10.9 | 12,7 | 13 |
Faringite | 2.2 | 3.3 | 2.3 |
Sinusite | 2.3 | 1.9 | 0,9 |
Rinite | 1.1 | 2.5 | 2.3 |
* Todos os eventos adversos, independentemente da relação medicamentosa, relataram dois por cento ou mais pacientes em um ou mais grupos de tratamento nos ensaios clínicos controlados por 12 semanas. |
Reações adversas adicionais, relatadas em menos de dois por cento dos pacientes no grupo de tratamento COMBIVENT Inhalation Aerosol, incluem edema, fadiga, hipertensão, tontura, nervosismo, parestesia, tremor, disfonia, insônia, diarréia, boca seca, dispepsia, vômito, arritmia, palpitações, taquicardia, artralgia, angina, aumento do escarro,.
Reações alérgicas, como reações cutâneas, incluindo erupção cutânea, prurido e urticária (incluindo urticária gigante), angioedema, incluindo língua, lábios e rosto, laringoespasmo e reação anafilática foram relatadas com Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) Aerossol de inalação, com recallenge positivo em alguns casos. Muitos desses pacientes tinham histórico de alergias a outros medicamentos e / ou alimentos, incluindo soja (ver CONTRA-INDICAÇÕES).
Experiência pós-comercialização
Em um estudo de 5 anos controlado por placebo, ocorreram hospitalizações por taquicardia supraventricular e / ou fibrilação atrial com uma taxa de incidência de 0,5% em pacientes com DPOC que receberam Atrovent® (brometo de ipratrópio)
Efeitos colaterais adicionais identificados na literatura publicada e / ou vigilância pós-comercialização sobre o uso de produtos contendo brometo de ipratrópio (individualmente ou em combinação com albuterol) inclua: hipersensibilidade, edema faríngeo, edema na boca, retenção urinária, midríase, broncoespasmo (incluindo broncoespasmo paradoxal) casos de precipitação ou agravamento do glaucoma de ângulo estreito, glaucoma, pressão intra-ocular aumentada, dor ocular aguda, visão halo, visão turva, distúrbio de acomodação, irritação ocular, edema da córnea, hiperemia conjuntival, congestão nasal, secagem de secreções, úlceras mucosas, estomatite, irritação do aerossol, irritação na garganta, garganta seca, chiado, exacerbação dos sintomas da DPOC, rouquidão, palpitações, azia, sonolência, Estimulação do SNC, dificuldade de coordenação, rubor, alopecia, hipotensão, edema, angústia gastrointestinal (diarréia, náusea, vômito) distúrbio de motilidade gastrointestinal, constipação, hipocalemia, transtorno mental, hiperidrose, espasmos musculares, fraqueza muscular, mialgia, astenia, isquemia miocárdica, pressão arterial diastólica diminuída, e pressão arterial sistólica aumentada.
Foi relatada acidose metabólica com o uso de produtos contendo albuterol.
As informações de reação adversa sobre o ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) foram derivadas do ensaio clínico controlado de 12 semanas.
EVENTOS ADVERSOS QUE OCORREM EM ≥ 1% DE ≥ 1 GRUPO (S) DE TRATAMENTO E ONDE O TRATAMENTO DE COMBINAÇÃO MOSTRAU A MAIS ALTA PERCENTAGEM
Sistema Corporal COSTART Term | Albuterol n (%) | Ipratrópio n (%) | Ipramol n (%) |
NÚMERO DE PACIENTES | 761 | 754 | 765 |
N (%) Pacientes com EA | 327 (43,0) | 329 (43,6) | 367 (48,0) |
CORPO COMO UM SANTO | |||
Dor | 8 (1.1) | 4 (0,5) | 10 (1,3) |
Baú da dor | 11 (1,4) | 14 (1,9) | 20 (2,6) |
DIGESTIVO | |||
Diarréia | 5 (0,7) | 9 (1.2) | 14 (1,8) |
Dispepsia | 7 (0,9) | 8 (1.1) | 10 (1,3) |
Náusea | 7 (0,9) | 6 (0,8) | 11 (1,4) |
MUSCULO-SKELETAL | |||
Perna de cãibras | 8 (1.1) | 6 (0,8) | 11 (1,4) |
RESPIRATÓRIO | |||
Bronquite | 11 (1,4) | 13 (1,7) | 13 (1,7) |
Doença pulmonar | 36 (4,7) | 34 (4,5) | 49 (6,4) |
Faringite | 27 (3,5) | 27 (3,6) | 34 (4,4) |
Pneumonia | 7 (0,9) | 8 (1.1) | 10 (1,3) |
UROGENITAL | |||
Trato urinário de infecção | 3 (0,4) | 9 (1.2) | 12 (1,6) |
Reações adversas adicionais relatadas em mais de 1% dos pacientes tratados com Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) incluíram constipação e alterações de voz.
No ensaio clínico, houve uma incidência de 0,3% de possíveis reações do tipo alérgico, incluindo erupção cutânea, prurido e urticária.
Informações adicionais derivadas da literatura publicada sobre o uso de sulfato de albuterol e brometo de ipratrópio isoladamente ou em combinação incluem precipitação ou agravamento do glaucoma de ângulo estreito, dor ocular aguda, visão turva, broncoespasmo paradoxal, chiado, exacerbação dos sintomas da DPOC, sonolência, doendo, rubor, infecção do trato respiratório superior, palpitações, perversão do paladar, frequência cardíaca elevada, sinusite, dor nas costas, dor de garganta, e acidose metabólica. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Espera-se que os efeitos da superdosagem estejam relacionados principalmente ao sulfato de albuterol. A superdosagem aguda com brometo de ipratrópio por inalação é improvável, uma vez que o brometo de ipratrópio não é bem absorvido sistemicamente após inalação ou administração oral. Manifestações de superdosagem com albuterol podem incluir dor anginal, hipertensão, hipocalemia, taquicardia com taxas de até 200 batimentos por minuto, acidose metabólica e exagero dos efeitos farmacológicos listados na seção Reações adversas. Como em todos os medicamentos aerossóis beta-adrenérgicos, a parada cardíaca e até a morte podem estar associadas a abusos. A diálise não é um tratamento adequado para superdosagem de albuterol como aerossol por inalação; o uso criterioso de um bloqueador cardiovascular de receptores beta, como o tartarato de metoprolol, pode ser indicado.
Espera-se que os efeitos da superdosagem estejam relacionados principalmente ao sulfato de albuterol. A superdosagem aguda com brometo de ipratrópio por inalação é improvável, uma vez que o brometo de ipratrópio não é bem absorvido sistemicamente após a administração aerossol ou oral. As doses letais medianas orais de brometo de ipratrópio foram superiores a 1001 mg / kg em camundongos (aproximadamente 19.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m²) 1663 mg / kg em ratos (aproximadamente 62.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m²) e 400 mg / kg em cães (aproximadamente 50.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos, em mg / m²). Enquanto a dose letal mediana oral de sulfato de albuterol em camundongos e ratos foi superior a 2000 mg / kg (aproximadamente 6600 e 13.000 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação, respectivamente, em adultos com base em mg / m²), a dose letal mediana inalatória não pôde ser determinado. Manifestações de superdosagem com albuterol podem incluir dor anginal, hipertensão, hipocalemia, taquicardia com taxas de até 200 batimentos por minuto, acidose metabólica e exagero dos efeitos farmacológicos listados em REAÇÕES ADVERSAS. Como em todos os medicamentos aerossóis simpatomiméticos, a parada cardíaca e até a morte podem estar associadas a abusos. A diálise não é um tratamento adequado para superdosagem de albuterol como aerossol por inalação; o uso criterioso de um bloqueador cardiovascular de receptores beta, como o tartarato de metoprolol, pode ser indicado.
Espera-se que os efeitos da superdosagem com Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) estejam relacionados principalmente ao sulfato de albuterol, uma vez que o brometo de ipratrópio não é bem absorvido sistemicamente após administração oral ou aerossol. Os sintomas esperados com superdosagem são os de estimulação beta-adrenérgica excessiva e / ou ocorrência ou exagero de sintomas como convulsões, angina, hipertensão ou hipotensão, taquicardia com taxas de até 200 batimentos por minuto, arritmia, nervosismo, dor de cabeça, tremor, boca seca, palpitação, náusea, tontura, fadiga, mal-estar, insônia, e exagero dos efeitos farmacológicos listados em REAÇÕES ADVERSAS. Hipocalemia também pode ocorrer. Como em todos os medicamentos simpatomiméticos do aerossol, a parada cardíaca e até a morte podem estar associadas ao abuso de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol). O tratamento consiste na descontinuação de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) juntamente com terapia sintomática apropriada. O uso criterioso de um bloqueador cardio-eletivo de receptores beta pode ser considerado, tendo em mente que esse medicamento pode produzir broncoespasmo. Não há evidências suficientes para determinar se a diálise é benéfica para a superdosagem de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol).
A dose letal mediana oral de sulfato de albuterol em camundongos é superior a 2000 mg / kg (aproximadamente 540 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) em mg / m²). A dose letal mediana subcutânea de sulfato de albuterol em ratos maduros e pequenos ratos jovens é de aproximadamente 450 e 2000 mg / kg, respectivamente (aproximadamente 240 e 1100 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação de Ipramol (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) em mg / m², respectivamente). A dose letal mediana por inalação não foi determinada em animais. A dose letal mediana oral de brometo de ipratrópio em camundongos, ratos e cães é superior a 1000 mg / kg, aproximadamente 1700 mg / kg e aproximadamente 400 mg / kg, respectivamente (aproximadamente 1400, 4600 e 3600 vezes a dose diária máxima recomendada de inalação em adultos em mg / m², respectivamente).
Brometo de Ipratrópio
Efeitos cardiovasculares
Nas doses recomendadas, o brometo de ipratrópio não produz alterações clinicamente significativas na pulsação ou na pressão arterial.
Efeitos oculares
Em estudos sem controle positivo, o brometo de ipratrópio não alterou o tamanho da pupila, a acomodação ou a acuidade visual.
Apuramento mucociliar e secreções respiratórias
Estudos clínicos controlados demonstraram que o brometo de ipratrópio não altera a depuração mucociliar ou o volume ou viscosidade das secreções respiratórias.
Sulfato de albuterol
Efeitos cardiovasculares
Ensaios clínicos controlados e outras experiências clínicas demonstraram que o albuterol inalado, como outros medicamentos agonistas beta-adrenérgicos, pode produzir um efeito cardiovascular significativo em alguns pacientes, medido pela pulsação, pressão arterial, sintomas e / ou alterações eletrocardiográficas.
Brometo de Ipratrópio
O brometo de ipratrópio é uma amina quaternária e, portanto, não é facilmente absorvido pela circulação sistêmica, nem da superfície do pulmão nem do trato gastrointestinal, como confirmado pelos estudos de nível sanguíneo e de excreção renal.
A meia-vida de eliminação é de cerca de 2 horas após a inalação ou administração intravenosa. O brometo de ipratrópio está minimamente ligado (0% a 9% in vitro) à albumina plasmática e α1glicoproteína ácida. É parcialmente metabolizado em produtos de hidrólise do éster inativo. Após administração intravenosa, aproximadamente metade da dose é excretada inalterada na urina.
Sulfato de albuterol
O albuterol tem ação mais longa que o isoproterenol na maioria dos pacientes, porque não é um substrato para os processos de captação celular de catecolaminas, nem para o metabolismo pela catecol-O-metil transferase. Em vez disso, o medicamento é metabolizado conjugativamente em albuterol 4'-O-sulfato.
A farmacocinética intravenosa do albuterol foi estudada em um grupo comparável de 16 voluntários saudáveis do sexo masculino; a meia-vida terminal média após uma infusão de 30 minutos de 1,5 mg foi de 3,9 horas, com uma depuração média de 439 mL / min / 1,73 m².
Spray de inalação de ipramol
Em um estudo em grupo paralelo randomizado, multicêntrico, duplo-cego e duplo-manequim de 12 semanas, 108 pacientes americanos com DPOC recebendo Ipramol (20/100 mcg) ou Aerossol de inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC (36/206 mcg) quatro vezes ao dia participaram em avaliações farmacocinéticas. As concentrações plasmáticas de ipratrópio foram baixas, com uma concentração plasmática máxima média de 33,5 pg / mL de Ipramol. A maioria dos participantes do estudo exibiu níveis abaixo do limite inferior de quantificação (<10 pg / mL) por 4 a 6 horas após a administração. A exposição sistêmica no estado estacionário obtida para o brometo de ipratrópio após o Ipramol foi comparável à do Aerossol de Inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC. AUC plasmática de ipratrópio e quantidade total de medicamentos excretados inalterados na urina (Ae) para o Aerossol de Inalação COMBIVENTE RESPIMAT / CFC foi de 1,04 e 1,18, respectivamente. Para o albuterol, a exposição sistêmica no estado estacionário foi menor do Ipramol em comparação com a do aerossol de inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC. As razões de AUC e urina do plasma de albuterol para o aerossol de inalação COMBIVENTE RESPIMAT / CFC foram de 0,74 e 0,86, respectivamente.
A interação farmacocinética medicamentosa entre brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol foi avaliada em um estudo cruzado em 12 voluntários saudáveis do sexo masculino que receberam Aerossol de Inalação COMBIVENTE impulsionado por CFC e os dois componentes ativos separadamente como tratamentos individuais. Os resultados deste estudo indicaram que a administração concomitante desses dois componentes a partir de um único recipiente não alterou significativamente a absorção sistêmica de qualquer componente, indicando falta de interação farmacocinética entre esses dois medicamentos.
Brometo de ipratrópio
Grande parte de uma dose administrada é engolida, como mostra estudos de excreção fecal. O brometo de ipratrópio é uma amina quaternária. Não é facilmente absorvido pela circulação sistêmica da superfície do pulmão ou do trato gastrointestinal, conforme confirmado pelos estudos de nível sanguíneo e de excreção renal. Os níveis plasmáticos de brometo de ipratrópio estavam abaixo do limite de sensibilidade do ensaio de 100 pg / mL
A meia-vida de eliminação é de cerca de 2 horas após a inalação ou administração intravenosa. O brometo de ipratrópio está minimamente ligado (0 a 9% in vitro) à albumina plasmática e à glicoproteína ácida α1. É parcialmente metabolizado em produtos de hidrólise do éster inativo. Após administração intravenosa, aproximadamente metade da dose é excretada inalterada na urina. Estudos autoradiográficos em ratos mostraram que o brometo de ipratrópio não penetra na barreira hematoencefálica.
Sulfato de albuterol
O albuterol tem ação mais longa que o isoproterenol na maioria dos pacientes, porque não é um substrato para os processos de captação celular de catecolaminas nem para o metabolismo pela catecol-O-metil transferase. Em vez disso, o medicamento é metabolizado conjugativamente em albuterol 4'-O-sulfato.
Num estudo farmacocinético em 12 voluntários saudáveis do sexo masculino, com duas inalações de sulfato de albuterol, dose / inalação de 103 mcg através do bocal, concentrações plasmáticas máximas de albuterol variando de 419 a 802 pg / mL (média de 599 ± 122 pg / mL) foram obtidas dentro de três horas após a administração. Após essa administração de dose única, 30,8 ± 10,2% da dose estimada do bocal foi excretada inalterada na urina de 24 horas. Como o sulfato de albuterol é rápida e completamente absorvido, este estudo não conseguiu distinguir entre absorção pulmonar e gastrointestinal.
A farmacocinética intravenosa do albuterol foi estudada em um grupo comparável de 16 voluntários saudáveis do sexo masculino; a meia-vida terminal média após uma infusão de 30 minutos de 1,5 mg foi de 3,9 horas, com uma depuração média de 439 mL / min / 1,73 m².
Estudos intravenosos de albuterol em ratos demonstraram que o albuterol cruzou a barreira hematoencefálica e atingiu concentrações cerebrais no valor de cerca de 5% das concentrações plasmáticas. Em estruturas fora da barreira hematoencefálica (glândulas pineais e hipofisárias), a droga alcançou concentrações mais de 100 vezes as do cérebro inteiro.
Estudos em ratos prenhes com albuterol tritiado demonstraram que aproximadamente 10% da droga materna circulante foi transferida para o feto. A disposição nos pulmões fetais era comparável aos pulmões maternos, mas a disposição fetal do fígado era de 1% dos níveis maternos do fígado.
Estudos em animais de laboratório (minipigs, roedores e cães) demonstraram a ocorrência de arritmias cardíacas e morte súbita (com evidência histológica de necrose miocárdica) quando beta-agonistas e metilxantinas foram administrados simultaneamente. O significado desses achados quando aplicado aos seres humanos é desconhecido.
Aerossol de inalação COMBIVENTE
Em um estudo farmacocinético cruzado em 12 voluntários saudáveis do sexo masculino, comparando o padrão de absorção e excreção de duas inalações de Combivent® (brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol) Aerossol por inalação para os dois componentes ativos individualmente, a administração concomitante de brometo de ipratrópio e sulfato de albuterol a partir de um único recipiente não alterou significativamente a absorção sistêmica de nenhum dos componentes.
Os níveis de brometo de ipratrópio permaneceram abaixo dos limites detectáveis (<100 pg / mL). O nível de albuterol máximo obtido dentro de 3 horas após a administração foi de 492 ± 132 pg / mL. Após esta administração única, 27,1 ± 5,7% da dose estimada do bocal foi excretada inalterada na urina de 24 horas. Do ponto de vista farmacocinético, é provável que a eficácia sinérgica do Aerossol por Inalação COMBIVENTE se deva a um efeito local no muscarínico e beta2receptores -adrenérgicos no pulmão.