Engilor

Engilor

Glipizida, Cloridrato De Metformina

Engilor (glipizida e cloridrato de metformina) comprimidos está indicado como adjuvante da dieta e do exercício para melhorar o controlo glicémico em adultos com diabetes mellitus tipo 2.

Considerações Gerais

Uma posologia de Engilor (glipizida e metformina) deve ser individualizada com base na eficácia e tolerância, não excedendo a dose diária máxima recomendada de 20 mg de glipizida/2000 mg de metformina. Engilor (glipizida e metformina) deve ser administrado às refeições e deve ser iniciado com uma dose baixa, com aumento gradual da dose conforme descrito abaixo, de modo a evitar hipoglicemia (em grande parte devido à glipizida), reduzir os efeitos secundários GI (em grande parte devido à metformina) e permitir a determinação da dose mínima eficaz para o controlo adequado da glucose sanguínea para cada doente.

Com o tratamento inicial e durante a titulação da dose, deve ser utilizada uma monitorização adequada da glucose sanguínea para determinar a resposta terapêutica a Engilor (glipizida e metformina) e para identificar a dose mínima eficaz para o doente. Posteriormente, a HbA1c deve ser avaliada em intervalos de aproximadamente 3 meses para avaliar a eficácia do tratamento. O objectivo terapêutico em todos os doentes com diabetes tipo 2 é diminuir a FPG, PPG e HbA1c para o normal ou o mais próximo possível do normal. Idealmente, a resposta à terapêutica deve ser avaliada utilizando HbA1c, que é um melhor indicador do controlo glicémico a longo prazo do que a GPJ isolada.

Não foram realizados estudos específicos que examinassem a segurança e eficácia da mudança para a terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) em doentes a tomar concomitantemente glipizida (ou outra sulfonilureia) mais metformina. Podem ocorrer alterações no controlo glicémico nestes doentes, com possível hiperglicemia ou hipoglicemia. Qualquer alteração na terapêutica da diabetes tipo 2 deve ser efectuada com cuidado e monitorização adequada.

Engilor( glipizida e metformina) em doentes com controlo glicémico inadequado sobre a dieta e o exercício em monoterapia

Para pacientes com diabetes tipo 2, cuja hiperglicemia não pode ser satisfatoriamente controlados com dieta e exercício, a dose inicial recomendada de Engilor (glipizide and metformin) é 2.5 mg / 250 mg uma vez por dia com uma refeição. Para doentes com GPJ 280 mg/dL a 320 mg/dL, uma dose inicial de Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg / 500 mg duas vezes ao dia deve ser considerado. Não foi estabelecida a eficácia de Engilor (glipizida e metformina) em doentes com GPJ superior a 320 mg/dL.. Os aumentos da dose para alcançar um controlo glicémico adequado devem ser feitos com incrementos de 1 comprimido por dia, de 2 em 2 semanas, até um máximo de 10 mg/1000 mg ou 10 mg/2000 mg de Engilor (glipizida e metformina), por dia, administrados em doses divididas. . Em ensaios clínicos com Engilor (glipizida e metformina) como terapêutica inicial, não houve experiência com doses diárias totais > 10 mg / 2000 mg por dia

Engilor( glipizida e metformina) em doentes com controlo glicémico inadequado sobre uma sulfonilureia e / ou metformina

Para doentes não controlados adequadamente com glipizida (ou outra sulfonilureia) ou metformina isoladamente, a dose inicial recomendada de Engilor (glipizida e metformina) é de 2, 5 mg/500 mg ou 5 mg/500 mg duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. Para evitar a hipoglicemia, a dose inicial de Engilor (glipizida e metformina) não deve exceder as doses diárias de glipizida ou metformina já tomadas. A dose diária deve ser titulada em incrementos não superiores a 5 mg/500 mg até à dose mínima eficaz para se conseguir um controlo adequado da glicemia ou até uma dose máxima de 20 mg/2000 mg por dia.

Os doentes previamente tratados com terapêutica combinada de glipizida (ou outra sulfonilureia) mais metformina poderão mudar para Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg / 500 mg ou 5 mg / 500 mg, a dose inicial não deve exceder a dose diária de glipizida (ou dose equivalente de outra sulfonilureia) e metformina já a ser tomada.. A decisão de mudar para a dose equivalente mais próxima ou para titular deve basear - se no julgamento clínico.. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de sinais e sintomas de hipoglicemia após esta mudança e a dose de Engilor (glipizida e metformina) deve ser titulada de acordo com o acima descrito para alcançar um controlo adequado da glicemia.

Populações Específicas De Doentes

Engilor (glipizida e metformina) não é recomendado para utilização durante a gravidez ou em doentes pediátricos. A posologia inicial e de manutenção de Engilor (glipizida e metformina) deve ser conservadora em doentes com idade avançada, devido ao potencial para diminuição da função renal nesta população. . Qualquer ajuste posológico requer uma avaliação cuidadosa da função renal. Geralmente, os doentes idosos, debilitados e malnutridos não devem ser titulados até à dose máxima de Engilor (glipizida e metformina) para evitar o risco de hipoglicemia.. É necessária a monitorização da função renal para ajudar na prevenção da acidose láctica associada à metformina, em particular nos idosos.. (Ver AVISO.)

Engilor (glipizida e metformina) está contra-indicado em doentes com:

1. Doença Renal uo disfunção renal (por exemplo, como sugerido por níveis de creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL [machos], ≥ 1,4 mg/dL [mulheres], ou anormal a excreção de creatinina), que também pode ser resultado de condições como cardiovasculares colapso (mudaram), infarto agudo fazer miocárdio, e uma septicemia (ver AVISO e PRECAUCAO).
2. Hipersensibilidadecida à glipizida ou cloridrato de metformina.
3. Acidose metabólica aguda ou crónica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.

Engilor (glipizida e metformina) deve ser temporariamente suspenso em doentes submetidos a estudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de materiais de contraste iodados, uma vez que a utilização destes medicamentos pode resultar em alteração aguda da função renal. (Ver PRECAUCAO.)

AVISO

Cloridrato De Metformina

Acidose láctica

A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, mas grave, que pode ocorrer devido à acumulação de metformina durante o tratamento com comprimidos de Engilor (glipizida e metformina) (glipizida e cloridrato de metformina), quando ocorre, é fatal em aproximadamente 50% dos casos. Uma acidose láctica também pode ocorrer em associação com várias condições fisiopatológicas, incluindo diabetes mellitus, e sempre que haja hipoperfusão tecidular significativa e hipoxemia. A acidose láctica é caracterizada por níveis elevados de lactato sem sangue ( > 5 mmol/L), diminuição fazer pH sanguíneo, perturbações electrolíticas com um aumento fazer gap aniónico e de um aumento da razão lactato / piruvato. Quando a metformina está implicada como causa de acidose láctica, os niveis plasmáticos de metformina > 5 µg / mL são geralmente encontrados.

A incidência notificada de acidose láctica em dias a receber cloridrato de metformina é muito baixa (aproximadamente 0, 5%).03 casos / 1000 doentes - ano, com aproximadamente 0.015 casos fatais / 1000 doentes-ano). Em mais de 20. 000 doentes-ano de exposição à transformação em sistemas clínicos, não houve relações de acidose láctica. Casos notificados ocorreram principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa, incluindo doença renal intrínseca e hipoperfusão renal, muitas vezes, na definição de vários concomitante médica/programação cirúrgica de problemas e várias medicações concomitantes. Doentes com insuficiência cardíaca congestiva que requeiram tratamento farmacológico, em particular doentes com insuficiência cardíaca congestiva instável uo aguda em risco de hipoperfusão e hipoxemia, apresentam risco aumentado de acidose láctica. O risco de acidose láctica aumenta com o grau de insuficiência renal e a identidade do doente. O risco de acidose láctica pode, portanto, ser significativamente diminuído pela monitorização regular da função renal em doentes a tomar metformina e pela utilização da dose mínima eficaz de metformina. Em particular, o tratamento de ido deve ser acompanhado por uma monitorização cuidada da função renal. O tratamento com Engilor (glipizida e metformina) não deve ser iniciado em doentes com idade ≥ 80 anos, a menos que uma medição da depuração da creatinina demonstre que a função renal não está reduzida, uma vez que estes doentes são mais susceptíveis ao desenvolvimento de acidose láctica. Além disso, Engilor (glipizida e metformina) deve ser imediatamente suspenso na presença de qualquer situação associada a hipoxemia, desidratação uo sépsis. Uma vez que a insuficiência hepática pode limitar significativamente a capacidade de libertação de lactato, Engilor (glipizida e metformina) deve ser evitado em doentes com evidência clínica uo laboratoriais de doença hepática. . Os doentes devem ser advertidos contra uma ingestão excessiva de álcool, aguda uo crónica, quando estiverem a tomar Engilor (glipizida e metformina) , uma vez que o álcool potencia os efeitos não cloridrato de metformina não metabolismo fazer lactato. Além disso, Engilor (glipizida e metformina) deve ser temporariamente interrompido antes de qualquer estudo intravascular de meios de e para qualquer procedimento cirúrgico (ver também precauções).

O aparecimento de acidose láctica é frequentemente subtil e acompanhado apenas por sintomas não específicos, tais como mal-estar, mialgias, dificuldade respiratória, aumento da sonolência e dificuldade abdominal não específica. . Pode existir", hipotermia associada, hipotensão e bradiarritmias resistentes com acidose mais marcada. O doente e o físico do doente devem estar cientes da possível importância de tais sintomas e o doente deve ser instruído um notificar imediatamente o médico se ocorrerem (ver também como precauções a tomar durante o tratamento).). Engilor (glipizida e metformina) deve ser retirado até que a situação seja esclarecida. Podem ser úteis electrónicos, cetonas, glicemia e, se indicado, pH sanguíneo, níveis de lactato e mesmo níveis sanguíneos de metformina. Uma vez estabilizado um doente com qualquer dose de Engilor (glipizida e metformina), é pouco provável que os sintomas gastrointestinais, que são frequentes durante o início da terapêutica com metformina, estejam relacionados com o fármaco . A ocorrência posterior de sintomas gastrointestinais poder ser devida a acidose láctica ou a outra doença grave.

Os níveis de lactato de plasma venoso em jejum acima do limite superior normal, mas inferior a 5 mmol/L em doentes a tomar Engilor (glipizida e metformina) não indicam necessariamente acidose láctica iminente e podem ser explicáveis por outros mecanismos, tais como diabetes uo obesidade mal controlados, actividade física vigorosa uo problemas técnicos na manipulação de amostras. (Ver tambor precauções.)

Uma acidose láctica deve ser suspeita em qualquer doente diabético com acidose metabólica sem evidência de cetoacidose (cetonúria e cetonemia).

A acidose láctica é uma emergencia médica que deve ser tratada em condições hospitalares. Num doente com ácido lática que está a tomar Engilor (glipizida e metformina) , o medicamento deve ser interpretado imediatamente e imediatamente instituidas medidas gerais de apoio. Dado que o cloridrato de metformina é dialisável (com uma depuração de até 170 mL/min em boas condições hemodinâmicas), recomenda-se a hemodiálise imediata para corrigir a acidose e removedor de um metformina acumulada. Tal gestão muitas vezes resulta em rápida reversão dos sintomas e recuperação. (Ver tambor contra-indicações e precauções.)

ADVERTÊNCIA ESPECIAL SOBRE O RISCO AUMENTADO DE MORTALIDADE CARDIOVASCULAR

A administração de fármacos hipoglicemiantes orais foi relatada como estando associada a um aumento da mortalidade cardiovascular em comparação com o tratamento com dieta isolada uo dieta mais insulina. Este Aviso baseia-se-se não estudo realizado pelo Programa de Diabetes do grupo universitário (UGDP), um ensaio clínico prospectivo um longo prazo concebido para avaliar a eficácia dos fármacos que diminuem a glicose na prevenção uo atraso das complicações vasculares em doentes com diabetes não insulino-dependente. O estudo envolveu 823 dias que foram distribuídos separadamente a 1 de 4 grupos de tratamento (Diabetes 19 (Suppl). 2):747-830, 1970).

O UGDP informou que os doentes tratados durante 5 a 8 anos com mais uma dose fixa de tolbutamida (1.5 gramas por dia) apresentou uma taxa de mortalidade cardiovascular aproximadamente 2½ vezes superior à dos doentes tratados apenas com dieta. Não foi observado um aumento significativo da mortalidade total, mas a utilização de tolbutamida foi interrompida com base sem aumento da mortalidade cardiovascular, limitando assim uma oportunidade para o estudo mostrar um aumento na mortalidade global. SESAR da controle sobre a interpretação destes resultados, os resultados do estudo UGDP fornecem uma base adequada para este Aviso. O dia deve ser informado dos potenciais riscos e benefícios da glipizida e dos modos alternativos de tratamento.

Embora apenas 1 fármaco na classe das sulfonilureias (tolbutamida) tenha sido incluído / a neste estudo, é prudente, do ponto de vista da segurança, considerar que este Aviso pode também to aplicar-se a outros fármacos hipoglicemiantes desta classe, tendo em conta as suas semelhanças nenhum modo de acção e na estrutura química.

PRECAUCAO

Geral

Resultados Macrovasculares

Não foram realizados estudos clínicos que estabeleçam evidência conclusiva de redução do risco macrovascular com Engilor (glipizida e metformina) ou qualquer outro fármaco antidiabético.

Engilor (glipizida e metformina)

Hipoglicemia

Engilor (glipizida e metformina) é capaz de produzir hipoglicemia, portanto, a seleção adequada do paciente, dosagem e instruções são importantes para evitar episódios hipoglicêmicos potenciais.. O risco de hipoglicemia é aumentado quando a ingestão calórica é deficiente, quando o exercício enérgico não é compensado por suplementação calórica, ou durante o uso concomitante com outros agentes hipoglicemiantes ou etanol. Insuficiência Renal pode causar níveis elevados de glipizida e cloridrato de metformina. A insuficiência hepática pode aumentar os níveis de fármacos do glipizida e também diminuir a capacidade gluconeogénica, aumentando o risco de reacções hipoglicémicas. . Os doentes idosos, debilitados ou malnutridos e os doentes com insuficiência supra-renal ou pituitária ou intoxicação alcoólica são particularmente susceptíveis a efeitos hipoglicemiantes.. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer nos idosos e nas pessoas que estão a tomar medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos

Glipizida

Doença renal e hepática

O metabolismo e a excreção da glipizida podem ser retardados em doentes com compromisso da função renal e/ou hepática. Se a hipoglicemia deve ocorrer em tais pacientes, ela pode ser prolongada e gerenciamento apropriado deve ser instituído.

Anemia hemolítica

O tratamento de doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) com sulfonilureias pode levar a anemia hemolítica. Uma vez que Engilor (glipizida e metformina) pertence à classe dos fármacos com sulfonilureias, deve ter-se precaução em doentes com deficiência de G6PD e deve considerar-se uma alternativa não sulfonilureia. Nos relatórios pós-comercialização, também foi notificada anemia hemolítica em doentes que não apresentavam deficiência de G6PD conhecida.

Cloridrato De Metformina

Monitorização da função renal

Sabe-se que a metformina é substancialmente excretada pelo rim, e o risco de acumulação de metformina e acidose láctica aumenta com o grau de compromisso da função renal. Assim, os doentes com níveis séricos de creatinina acima do limite superior normal para a sua idade não devem receber Engilor (glipizida e metformina).). Em doentes com idade avançada, Engilor (glipizida e metformina) deve ser cuidadosamente titulado para estabelecer a dose mínima para um efeito glicémico adequado, uma vez que o envelhecimento está associado a uma função renal reduzida. Em doentes idosos, particularmente aqueles com idade ≥ 80 anos, a função renal deve ser monitorizada regularmente e, geralmente, Engilor (glipizida e metformina) não deve ser titulado até à dose máxima (ver secção 4. 4). AVISO e DATA E ADMINISTRAÇÃO). Antes do início da terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) e, pelo menos, uma vez por ano, a função renal deve ser avaliada e verificada como normal. Nos doentes em que se prevê o desenvolvimento de disfunção renal, a função renal deve ser avaliada com maior frequência e o Engilor (glipizida e metformina) descontinuado se houver evidência de insuficiência renal.

Utilização concomitante de medicamentos que afectam a função renal ou a disposição relativa à metformina

Medicamentos concomitantes que podem afectar a função renal ou provocar alterações hemodinâmicas significativas ou interferir com a disposição da metformina, tais como fármacos catiónicos eliminados por secreção tubular renal (ver secção 4. 4). PRECAUCAO: INTERACCAO), deve ser utilizado com precaução.

Estudos radiológicos envolvendo a utilização de materiais de contraste iodados intravasculares (por exemplo, urograma intravenoso, colangiografia intravenosa, angiografia e tomografia computadorizada (TC) com materiais de contraste intravascular)

Intravascular contraste estudos com iodado materiais pode levar a alteração aguda da função renal e tem sido associada a acidose láctica em doentes a receber metformina (ver CONTRA). Portanto, em pacientes nos quais qualquer estudo é planejado, Engilor (glipizide and metformin) deve ser temporariamente interrompido no momento ou antes do procedimento, e mantida por 48 horas subseqüentes ao procedimento e reinstituídas somente após a função renal tiver sido reavaliada e considerada normal.

Estados hipóxicos

O colapso Cardiovascular (choque) de qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva aguda, enfarte agudo do miocárdio, e outras condições caracterizadas por hipoxemia têm sido associados a acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Quando estes acontecimentos ocorrem em doentes com terapêutica com Engilor (glipizida e metformina), o fármaco deve ser imediatamente interrompido.

Cirurgiao

A terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) deve ser temporariamente suspensa para qualquer procedimento cirúrgico (excepto procedimentos menores não associados a uma ingestão restrita de alimentos e fluidos) e não deve ser reiniciada até que a ingestão oral do doente tenha sido retomada e a função renal tenha sido avaliada como normal.

Alcool

Sabe-se que o álcool potencia o efeito da metformina no metabolismo do lactato. Assim, os doentes devem ser advertidos contra uma ingestão excessiva de álcool, aguda ou crónica, enquanto estiverem a tomar Engilor (glipizida e metformina). Devido ao seu efeito sobre a capacidade gluconeogênica do fígado, o álcool também pode aumentar o risco de hipoglicemia.

Comprometimento da diversão hepática

Uma vez que a função hepática comprometida tem sido associada a alguns casos de acidose láctica, Engilor (glipizida e metformina) deve geralmente ser evitado em doentes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.

Níveis de vitamina B12

Em ensaios clínicos controlados com metformina de 29 semanas de duração, observou-se uma diminuição para níveis subnormais de vitamina B12 sérica previamente normal, sem manifestações clínicas, em aproximadamente 7% dos doentes. Esta diminuição, possivelmente devido a interferência com a absorção de B12 a partir do complexo de factores intrínsecos do B12, está, no entanto, muito raramente associada a anemia e parece ser rapidamente reversível com a interrupção da administração de suplementos de metformina ou de vitamina B12. Medição de parâmetros hematológicos em uma base anual é aconselhável em doentes a metformina e qualquer aparentes anomalias devem ser adequadamente investigados e gerida (ver PRECAUCAO: exame).

Alguns indivíduos (aqueles com ingestão inadequada de vitamina B12 ou ingestão ou absorção de cálcio) parecem estar predispostos a desenvolver níveis subnormais de vitamina B12. Nestes doentes, podem ser úteis medições de rotina da vitamina B12 sérica em intervalos de 2 a 3 anos.

Alteração do estado clínico dos doentes com diabetes tipo 2 anteriormente controlada

Um doente com diabetes tipo 2 anteriormente bem controlado com metformina que desenvolva anomalias laboratoriais ou doença clínica (especialmente doença vaga e mal definida) deve ser imediatamente avaliado quanto à evidência de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir os níveis séricos de electrólitos e cetonas, glicemia e, se indicado, pH sanguíneo, níveis de lactato, piruvato e metformina. Se ocorrer acidose de qualquer das formas, Engilor (glipizida e metformina) deve ser imediatamente interrompido e iniciadas outras medidas correctivas apropriadas (ver também Secção 4. 4). AVISO).

Informação para os doentes

Engilor (glipizida e metformina)

Os doentes devem ser informados dos potenciais riscos e benefícios de Engilor (glipizida e metformina) e de modos de terapêutica alternativos. Eles também devem ser informados sobre a importância da adesão às instruções dietéticas, um programa de exercício regular, e testes regulares de glicose sanguínea, hemoglobina glicosilada, função renal e parâmetros hematológicos.

Os riscos de acidose láctica associados à terapêutica com metformina, os seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento, tal como referido nas secções advertências e precauções, devem ser explicados aos doentes.. Os doentes devem ser aconselhados a interromper Engilor (glipizida e metformina) imediatamente e notificar imediatamente o seu médico se ocorrerem hiperventilação inexplicada, mialgia, mal-estar, sonolência não habitual ou outros sintomas não específicos.. Uma vez estabilizado um doente com qualquer dose de Engilor (glipizida e metformina), é pouco provável que os sintomas gastrointestinais, que são frequentes durante o início da terapêutica com metformina, estejam relacionados com o fármaco.. A ocorrência posterior de sintomas gastrointestinais pode ser devida a acidose láctica ou a outra doença grave.

Os riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento, e as condições que predispõem ao seu desenvolvimento devem ser explicados aos pacientes e aos familiares responsáveis.

Os doentes devem ser aconselhados a evitar uma ingestão excessiva de álcool, aguda ou crónica, durante o tratamento com Engilor. (Ver INFORMAÇÃO PARA O DOENTE.)

exame

Devem ser efectuadas medições periódicas da glucose sanguínea em jejum (FBG) e da HbA1c para monitorizar a resposta terapêutica.

Deve efectuar-se a monitorização inicial e periódica dos parâmetros hematológicos (por exemplo, hemoglobina/hematócrito e índices de glóbulos vermelhos) e da função renal (creatinina sérica), pelo menos numa base anual. Embora tenha sido raramente observada anemia megaloblástica com a terapêutica com metformina, caso se suspeite desta ocorrência, deve ser excluída a deficiência em vitamina B12.

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Não foram realizados estudos em animais com os produtos combinados em Engilor (glipizida e metformina). Os seguintes dados baseiam-se em resultados de estudos realizados com cada um dos produtos.

Glipizida

Um estudo de 20 meses em ratos e um estudo de 18 meses em ratinhos com doses até 75 vezes a dose máxima no homem não revelaram qualquer evidência de carcinogenicidade relacionada com o fármaco. Os testes de mutagenicidade bacteriana e in vivo foram uniformemente negativos. Estudos em ratos de ambos os sexos com doses até 75 vezes superiores à dose humana não mostraram efeitos na fertilidade.

Cloridrato De Metformina

A longo prazo foram realizados estudos de carcinogenicidade com metformina isoladamente em ratos (dosagem duração de 104 semanas) e ratos (dosagem duração de 91 semanas) em doses de até e incluindo a 900 mg/kg/dia e 1500 mg/kg/dia, respectivamente. Estas doses são aproximadamente 4 vezes a dose diária máxima recomendada no ser humano (MRHD) de 2000 mg do componente metformina de Engilor (glipizida e metformina), com base em comparações da área de superfície corporal.. Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade com metformina em ratinhos macho ou fêmea.. Do mesmo modo, não se observou potencial tumorigénico com metformina em monoterapia em ratos machos. No entanto, verificou-se um aumento da incidência de pólipos benignos do útero estromal em ratos fêmea tratados com 900 mg/kg/dia de metformina isolada.

Não houve evidência de potencial mutagénico da metformina em monoterapia nos seguintes estudos: in vitro testes: Teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma no ratinho) ou teste de aberrações cromossómicas (linfócitos humanos). Os resultados do teste in vivo do micronúcleo no rato também foram negativos.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afectada pela metformina em monoterapia quando administrada em doses tão elevadas como 600 mg/kg/dia, o que é aproximadamente 3 vezes a dose de MRHD do componente metformina de Engilor (glipizida e metformina), com base em comparações da superfície corporal.

Gravidez

Efeitos Teratogénicos-Categoria C De Gravidez

Informações recentes sugerem fortemente que níveis anormais de glucose sanguínea durante a gravidez estão associados a uma maior incidência de anomalias congénitas. A maioria dos peritos recomenda que a insulina seja utilizada durante a gravidez para manter a glucose no sangue o mais próximo possível do normal. Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre prevêem a resposta humana, Engilor (glipizida e metformina) não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário. (Ver abaixoconstellation name (optional).)

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com Engilor (glipizida e metformina) ou com os seus componentes individuais. Não foram realizados estudos em animais com os produtos combinados em Engilor (glipizida e metformina). Os seguintes dados baseiam-se em resultados de estudos realizados com cada um dos produtos.

Glipizida

Verificou - se que a glipizida é ligeiramente fetotóxica em estudos de reprodução no rato em todos os níveis posológicos (5-50 mg/kg). Esta fetotoxicidade foi igualmente observada com outras sulfonilureias, tais como a tolbutamida e a tolazamida. O efeito é perinatal e acredita-se estar diretamente relacionado com a ação farmacológica (hipoglicemiante) da glipizida. Em estudos em ratos e coelhos não foram observados efeitos teratogénicos.

Cloridrato De Metformina

A metformina isolada não foi teratogénica em ratos ou coelhos em doses até 600 mg/kg/dia. Isto representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes a dose de MRHD de 2000 mg do componente metformina de Engilor (glipizida e metformina), com base em comparações da área de superfície corporal para ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou uma barreira placentária parcial à metformina.

Efeitos Nãoteratogénicos

A hipoglicemia grave prolongada (4-10 dias) tem sido relatada em recém-nascidos de mães que estavam recebendo um medicamento de sulfonilureia no momento do parto. Esta foi notificada mais frequentemente com a utilização de fármacos com semi-vidas prolongadas. Não se recomenda a utilização de Engilor (glipizida e metformina) durante a gravidez. No entanto, se for utilizado, Engilor (glipizida e metformina) deve ser interrompido pelo menos 1 mês antes da data prevista para o parto. (Ver Gravidez: Efeitos Teratogénicos: Gravidez Categoria C.)

mae

Embora não se saiba se a glipizida é excretada no leite humano, sabe-se que alguns fármacos com sulfonilureia são excretados no leite humano.. Estudos em ratos fêmeas lactantes mostram que a metformina é excretada no leite e atinge níveis comparáveis aos do plasma.. Não foram realizados estudos semelhantes em mães lactantes.. Uma vez que o potencial de hipoglicemia em lactentes pode existir, deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação do aleitamento ou sobre a descontinuação de Engilor (glipizida e metformina) , tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.. Se Engilor (glipizida e metformina) for interrompido e se a dieta isolada for inadequada para controlar a glicemia, deve considerar-se a terapêutica com insulina

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de Engilor (glipizida e metformina) em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Dos 345 doentes que receberam Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg / 250 mg e 2.5 mg/500 mg no ensaio de terapêutica inicial, 67 (19.4%) tinham idade igual ou superior a 65 anos, enquanto 5 (1.4%) tinham 75 anos ou mais. Dos 87 doentes que receberam Engilor (glipizida e metformina) no ensaio de terapêutica de segunda linha, 17 (19.5%) tinham idade igual ou superior a 65 anos, enquanto 1 (1.1%) tinha pelo menos 75 anos. Não foram observadas diferenças globais de eficácia ou segurança entre estes doentes e os doentes mais jovens, quer no ensaio de terapêutica inicial quer no ensaio de terapêutica de segunda linha, e outras experiências clínicas notificadas não identificaram diferenças de resposta entre os doentes idosos e os doentes mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.

Metformin hydrochloride é conhecido por ser substancialmente excretado pelo rim e, porque o risco de reacções adversas graves com o medicamento, é maior em pacientes com comprometimento da função renal, Engilor (glipizide and metformin) só deve ser utilizado em pacientes com função renal normal (ver CONTRA, AVISO, e FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética). Uma vez que o envelhecimento está associado a uma função renal reduzida, Engilor (glipizida e metformina) deve ser utilizado com precaução à medida que a idade aumenta. Deve ter-se cuidado na selecção da dose e deve basear-se numa monitorização cuidadosa e regular da função renal. De um modo geral, os doentes idosos não devem ser titulados até à dose máxima de Engilor (ver secção 4. 4). AVISO e DATA E ADMINISTRAÇÃO).

Engilor (glipizida e metformina)

Em duplo-cego 24-semana de ensaios clínicos envolvendo Engilor (glipizide and metformin) como terapia inicial, um total de 172 pacientes receberam Engilor (glipizide and metformin) 2,5 mg/250 mg, 173 recebeu Engilor (glipizide and metformin) 2,5 mg/500 mg, 170 recebido glipizida e 177 recebeu a metformina. Os acontecimentos adversos clínicos mais frequentes nestes grupos de tratamento estão listados na Tabela 4.

Tabela 4: contactos anúncios clínicos > 5% em qualquer grupo de tratamento, por termo primário, em estudo de terapeutica inicial

Num ensaio clínico de 18 semanas com dupla ocultação envolvendo Engilor (glipizida e metformina) como terapêutica de segunda linha, um total de 87 doentes receberam Engilor (glipizida e metformina) , 84 receberam glipizida e 75 receberam metformina. Os acontecimentos adversos clínicos mais frequentes neste ensaio clínico estão listados na Tabela 5.

Tabela 5: contactos anúncios clínicos > 5% em qualquer grupo de tratamento, por termo primário, num estudo de terapeutica de segunda linha

 Hipoglicemia

Num ensaio inicial controlado de terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg / 250 mg e 2.5 mg / 500 mg o número de doentes com hipoglicemia documentada por sintomas (tais como tonturas ,tremores, sudação e fome) e uma medição da glicemia com vareta de dedo ≤ 50 mg / dL foram 5 (2.9%) para a glipizida, 0 (0%) para a metformina, 13 (7.6%) para Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg/250 mg e 16 (9.3%) para Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg / 500 mg. Entre os doentes a tomar Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg/250 mg ou Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg / 500 mg, 9 (2.6%) Os doentes interromperam Engilor (glipizida e metformina) devido a sintomas hipoglicémicos e 1 necessitaram de intervenção médica devido à hipoglicemia.. Num ensaio controlado de terapêutica de segunda linha com Engilor (glipizida e metformina) de 5 mg / 500 mg, o número de doentes com hipoglicemia documentado por sintomas e uma medição da glucose sanguínea com os dedos ≤ 50 mg / dL foi 0 (0%) para a glipizida, 1 (1.3%) para a metformina e 11 (12.6%) para Engilor (glipizida e metformina). One (1).1%) o doente interrompeu a terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) devido a sintomas hipoglicémicos e nenhum necessitou de intervenção médica devido à hipoglicemia.. (Ver PRECAUCAO.)

Reacções Gastrointestinais

Entre os acontecimentos adversos clínicos mais frequentes no ensaio clínico inicial foram diarreia e náuseas / vómitos, as incidências destes acontecimentos foram mais baixas com as dosagens de Engilor (glipizida e metformina) do que com a terapêutica com metformina.. There were 4 (1.2%) doentes no ensaio de terapêutica inicial que interromperam a terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) devido a acontecimentos adversos gastrointestinais (GI) . Os sintomas gastrointestinais de diarreia, náuseas/vómitos e dor abdominal foram comparáveis entre Engilor (glipizida e metformina), glipizida e metformina no ensaio de terapêutica de segunda linha.. Havia 4 (4.6%) doentes no ensaio de terapêutica de segunda linha que interromperam a terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) devido a acontecimentos adversos GI

Glipizida

Reacções Gastrointestinais

Foram notificadas raramente formas colestáticas e hepatocelulares de lesões hepáticas acompanhadas de icterícia em associação com glipizida, devendo suspender-se o tratamento com Engilor (glipizida e metformina) caso tal ocorra.

Glipizida

A sobredosagem de sulfonilureias, incluindo glipizida, pode produzir hipoglicemia. Os sintomas hipoglicemiantes ligeiros, sem perda de consciência ou resultados neurológicos, devem ser tratados agressivamente com glucose oral e ajustes nos padrões de dosagem e/ou refeição do fármaco. Deve manter-se uma monitorização apertada até que o médico tenha a certeza de que o doente está fora de perigo.

Reacções hipoglicêmicas graves com coma, convulsões ou outros danos neurológicos ocorrem com pouca frequência, mas constituem emergências médicas que requerem hospitalização imediata. . Se o coma hipoglicémico for diagnosticado ou suspeito, o doente deve receber uma injecção intravenosa rápida de solução de glucose concentrada (50%).. Esta deve ser seguida por uma perfusão contínua de uma solução de glucose mais diluída (10%) a uma velocidade que irá manter a glucose sanguínea a um nível superior a 100 mg / dL.. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante um mínimo de 24 a 48 horas, uma vez que a hipoglicemia pode reaparecer após recuperação clínica aparente.. A depuração da glipizida do plasma seria prolongada em pessoas com doença hepática.. Devido à extensa ligação proteica da glipizida, não é provável que a diálise seja benéfica.

Cloridrato De Metformina

Ocorreu sobredosagem com cloridrato de metformina, incluindo ingestão de quantidades > 50 g. foi notificada hipoglicemia em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida qualquer associação causal com cloridrato de metformina. Foi notificada acidose láctica em aproximadamente 32% dos casos de sobredosagem com metformina (ver secção 4. 4). AVISO). A metformina é dialisável com uma depuração de até 170 mL/min em boas condições hemodinâmicas. Assim, a hemodiálise pode ser útil para a remoção do fármaco acumulado de doentes em que se suspeita de sobredosagem com metformina.

). Uma vez que o envelhecimento está associado a uma função renal reduzida, Engilor (glipizida e metformina) deve ser utilizado com precaução à medida que a idade aumenta. Deve ter-se cuidado na selecção da dose e deve basear-se numa monitorização cuidadosa e regular da função renal. De um modo geral, os doentes idosos não devem ser titulados até à dose máxima de Engilor (ver secção 4. 4). AVISO e DATA E ADMINISTRAÇÃO).

OVERDOSE

Glipizida

A sobredosagem de sulfonilureias, incluindo glipizida, pode produzir hipoglicemia. Os sintomas hipoglicemiantes ligeiros, sem perda de consciência ou resultados neurológicos, devem ser tratados agressivamente com glucose oral e ajustes nos padrões de dosagem e/ou refeição do fármaco. Deve manter-se uma monitorização apertada até que o médico tenha a certeza de que o doente está fora de perigo.

Reacções hipoglicêmicas graves com coma, convulsões ou outros danos neurológicos ocorrem com pouca frequência, mas constituem emergências médicas que requerem hospitalização imediata. . Se o coma hipoglicémico for diagnosticado ou suspeito, o doente deve receber uma injecção intravenosa rápida de solução de glucose concentrada (50%).. Esta deve ser seguida por uma perfusão contínua de uma solução de glucose mais diluída (10%) a uma velocidade que irá manter a glucose sanguínea a um nível superior a 100 mg / dL.. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante um mínimo de 24 a 48 horas, uma vez que a hipoglicemia pode reaparecer após recuperação clínica aparente.. A depuração da glipizida do plasma seria prolongada em pessoas com doença hepática.. Devido à extensa ligação proteica da glipizida, não é provável que a diálise seja benéfica.

Cloridrato De Metformina

Ocorreu sobredosagem com cloridrato de metformina, incluindo ingestão de quantidades > 50 g. foi notificada hipoglicemia em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida qualquer associação causal com cloridrato de metformina. Foi notificada acidose láctica em aproximadamente 32% dos casos de sobredosagem com metformina (ver secção 4. 4). AVISO). A metformina é dialisável com uma depuração de até 170 mL/min em boas condições hemodinâmicas. Assim, a hemodiálise pode ser útil para a remoção do fármaco acumulado de doentes em que se suspeita de sobredosagem com metformina.

CONTRA

Engilor (glipizida e metformina) está contra-indicado em doentes com:

1. Doença Renal uo disfunção renal (por exemplo, como sugerido por níveis de creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL [machos], ≥ 1,4 mg/dL [mulheres], ou anormal a excreção de creatinina), que também pode ser resultado de condições como cardiovasculares colapso (mudaram), infarto agudo fazer miocárdio, e uma septicemia (ver AVISO e PRECAUCAO).
2. Hipersensibilidadecida à glipizida ou cloridrato de metformina.
3. Acidose metabólica aguda ou crónica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.

Engilor (glipizida e metformina) deve ser temporariamente suspenso em doentes submetidos a estudos radiológicos envolvendo a administração intravascular de materiais de contraste iodados, uma vez que a utilização destes medicamentos pode resultar em alteração aguda da função renal. (Ver PRECAUCAO.)

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Acção

Engilor combina glipizida e cloridrato de metformina, 2 agentes antihiperglicémicos com mecanismos de Acção complementares, para melhorar o controlo glicémico em doentes com diabetes tipo 2.

Glipizida parece reduzir de forma aguda a glucose sanguínea, estimulando a libertação de insulina do pâncreas, um efeito dependente do funcionamento das células beta nos ilhéus pancreáticos.. Os efeitos extrapancreáticos podem desempenhar um papel no mecanismo de ação dos fármacos hipoglicemiantes sulfonilureias orais.. O mecanismo pelo qual a glipizida reduz a glicemia durante a administração a longo prazo não foi claramente estabelecido. No homem, a estimulação da secreção de insulina pela glipizida em resposta a uma refeição é, sem dúvida, de grande importância.. Os níveis de insulina em jejum não estão elevados mesmo com a administração de glipizida a longo prazo, mas a resposta à insulina pós-prandial continua a ser aumentada após pelo menos 6 meses de tratamento.

O cloridrato de metformina é um agente antihiperglicémico que melhora a tolerância à glucose em doentes com diabetes tipo 2, reduzindo tanto a glucose plasmática basal como a pós-prandial. O cloridrato de metformina diminui a produção de glucose hepática, diminui a absorção intestinal da glucose, e melhora a sensibilidade à insulina através do aumento da captação e utilização de glucose periférica.

Farmacocinética

Absorção e Biodisponibilidade

Engilor (glipizida e metformina)

Num estudo de dose única em indivíduos saudáveis, os componentes de Engilor (glipizida e metformina) 5 mg/500 mg de glipizida e metformina foram bioequivalentes à administração concomitante de GLUCOTROL® e GLUCOPHAGE®.. Após a administração de uma única Engilor (glipizide and metformin) 5 mg/500 mg comprimido em indivíduos saudáveis com 20% de solução de glicose ou de 20% solução de glicose com a comida, havia um pequeno efeito dos alimentos no pico de concentração plasmática (Cmax) e nenhum efeito dos alimentos sobre a área sob a curva (AUC) do componente glipizide. O tempo necessário para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) para o componente glipizida foi atrasado 1 hora com alimentos relativamente à mesma dosagem de comprimidos administrada em jejum com uma solução de glucose a 20%.. A Cmax do componente metformina foi reduzida aproximadamente 14% pelos alimentos, enquanto que a AUC não foi afectada.. O Tmax para o componente metformina foi atrasado 1 hora após a ingestão de alimentos.

Glipizida

A absorção Gastrointestinal da glipizida é uniforme, rápida e essencialmente completa. As concentrações plasmáticas máximas ocorrem 1 a 3 horas após uma dose oral única. Glipizida não se acumula no plasma após administração oral repetida. A absorção Total e a disposição de uma dose oral não foram afectadas pelos alimentos em voluntários normais, mas a absorção foi adiada cerca de 40 minutos.

Cloridrato De Metformina

A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina, administrado em jejum, é de aproximadamente 50% a 60%.%. Estudos que utilizaram doses orais únicas de comprimidos de metformina de 500 mg e 1500 mg e 850 mg a 2550 mg, indicam que existe uma falta de proporcionalidade da dose com o aumento das doses, o que se deve à diminuição da absorção e não a uma alteração na eliminação.. O alimento diminui a extensão e ligeiramente atrasa a absorção da metformina, como mostrado por cerca de 40% menor pico de concentração e a 25% menor AUC plasmática e a 35 minutos de prorrogação de tempo para pico de concentração plasmática após administração de uma única 850 mg comprimido de metformina com a comida, em comparação com o mesmo tablet força administrado em jejum. Desconhece-se a relevância clínica destas diminuições.

Distribuicao

Glipizida

A ligação às proteínas séricas foi estudada em voluntários que receberam glipizida oral ou intravenosa e que se verificou serem 98% a 99% 1 hora após qualquer das vias de administração. O volume de distribuição aparente da glipizida após administração intravenosa foi de 11 litros, indicativo de localização no compartimento do fluido extracelular. Em ratinhos, não foram detectáveis, autoradiograficamente, glipizida ou metabolitos no cérebro ou na medula espinhal de machos ou fêmeas, nem nos fetos de fêmeas grávidas. Num outro estudo, contudo, foram detectadas quantidades muito pequenas de radioactividade nos fetos de ratos aos quais foi administrado o fármaco rotulado.

Cloridrato De Metformina

O volume de distribuição aparente (V/F) da metformina após doses orais únicas de 850 mg, em média, foi de 654±358 L. A metformina liga-se de forma insignificante às proteínas plasmáticas. A metformina distribui-se pelos eritrócitos, muito provavelmente em função do tempo. Nas doses clínicas habituais e esquemas posológicos da metformina, as concentrações plasmáticas de metformina no estado estacionário são atingidas em 24 a 48 horas e são geralmente < 1 µg/mL. Durante ensaios clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina não excederam 5 µg/mL, mesmo em doses máximas.

Metabolismo e Eliminação

Glipizida

O metabolismo da glipizida é extenso e ocorre principalmente no fígado. Os metabolitos primários são produtos de hidroxilação inactivos e conjugados polares, sendo excretados principalmente na urina. Na urina encontra-se menos de 10% de glipizida inalterada. A semi-vida de eliminação varia entre 2 a 4 horas em indivíduos normais, quer sejam administrados por via intravenosa ou oral. Os padrões metabólicos e excretores são semelhantes com as 2 vias de administração, indicando que o metabolismo de primeira passagem não é significativo.

Cloridrato De Metformina

Estudos intravenosos de dose única em indivíduos normais demonstram que a metformina é excretada sob a forma inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (não foram identificados metabolitos no ser humano) nem excreção biliar. Depuração Renal (ver secção 4. 4) Quadro 1) é aproximadamente 3, 5 vezes superior à depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado por via renal nas primeiras 24 horas, com uma semi-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6, 2 horas. No sangue, a semi-vida de eliminação é aproximadamente 17, 6 horas, sugerindo que a massa eritrocitária pode ser um compartimento de distribuição.

Populações Especiais

Doentes Com Diabetes Tipo 2

Na presença da função renal normal, não existem diferenças entre a farmacocinética de dose única ou de dose múltipla da metformina, entre doentes com diabetes tipo 2 e indivíduos normais (ver secção 4. 4). Quadro 1), nem existe acumulação de metformina em qualquer dos grupos com as doses clínicas habituais.

Insuficiência Hepática

O metabolismo e a excreção da glipizida podem ser retardados em doentes com compromisso da função hepática (ver secção 4. 4). PRECAUCAO). Não foram realizados estudos farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática para a metformina.

Insuficiência Renal

O metabolismo e a excreção da glipizida podem ser retardados em doentes com compromisso da função renal (ver secção 4. 4). PRECAUCAO).

Em doentes com função renal diminuída (com base na depuração da creatinina), a semi-vida plasmática e sanguínea da metformina é prolongada e a depuração renal diminuída proporcionalmente à diminuição da depuração da creatinina (ver secção 4. 4). Quadro 1, ver AVISO).

Geriatria

Não existe informação sobre a farmacocinética da glipizida em doentes idosos.

Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados com metformina em indivíduos idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total diminui, a semi-vida é prolongada e a Cmax aumenta, quando comparada com indivíduos jovens saudáveis. A partir destes dados, parece que a alteração na farmacocinética da metformina com o envelhecimento é principalmente explicada por uma alteração na função renal (ver secção 4. 4). Quadro 1). O tratamento com metformina não deve ser iniciado em doentes com idade ≥ 80 anos, a menos que a medição da depuração da creatinina demonstre que a função renal não está reduzida.

Quadro 1: seleccionar os parâmetros farmacocinéticos médicos (±DP) da metformina após doses orais únicasou múltiplas de metformina

Pediatria

Não estão disponíveis dados de estudos farmacocinéticos em indivíduos pediátricos relativamente à glipizida.

Após a administração de um comprimido de 500 mg de GLUCOFAGE oral único com alimentos, a média geométrica da Cmax e da AUC da metformina diferiram < 5% entre doentes pediátricos diabéticos tipo 2 (12 - 16 anos de idade) e adultos saudáveis (20-45 anos de idade) em combinação com o sexo e o peso, todos com função renal normal.

Genero

Não existe informação sobre o efeito do género na farmacocinética da glipizida.

Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não diferiram significativamente em indivíduos com ou sem diabetes tipo 2 quando analisados de acordo com o Sexo (Homens=19, mulheres=16). Do mesmo modo, em estudos clínicos controlados em doentes com diabetes tipo 2, o efeito antihiperglicémico da metformina foi comparável em homens e mulheres.

Corrida

Não existe informação disponível sobre as diferenças de raça na farmacocinética da glipizida.

Não foram realizados estudos dos parâmetros farmacocinéticos da metformina de acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados com metformina em doentes com diabetes tipo 2, o efeito antihiperglicémico foi comparável nos brancos (n=249), Negros (n=51) e hispânicos (n=24).

clinico

Doentes com controlo glicémico inadequado na dieta e Exercício isoladamente

Num ensaio clínico internacional multicêntrico, com dupla ocultação, controlado com activo, de 24 semanas, os doentes com diabetes tipo 2, cuja hiperglicemia não foi adequadamente controlada com dieta e Exercício isoladamente (hemoglobina A1c [HbA1c] > 7.5% e ≤ 12%, e glucose plasmática em jejum [GPJ] < 300 mg / dL) foram aleatorizados para receber terapêutica inicial com glipizida 5 mg, Metformina 500 mg, Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg/250 mg, ou Engilor (glipizida e metformina) 2.5 mg / 500 mg. Após 2 semanas, a dose foi progressivamente aumentada (até à visita de 12 semanas) para um máximo de 4 comprimidos por dia, divididos, conforme necessário para atingir uma glucose média diária (MDG) ≤ 130 mg / dL. Os dados do ensaio às 24 semanas estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: ensaio controlado com activo com Engilor (glipizida e metformina) em doentes com controlo glicémico inadequado apenas em dieta e Exercício: resumo dos dados do ensaio às 24 semanas

Após 24 semanas, o tratamento com Engilor (glipizida e metformina) 2, 5 mg/250 mg e 2, 5 mg/500 mg resultou numa redução significativamente maior da HbA1c em comparação com a terapêutica com glipizida e metformina. Além disso, a terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) 2, 5 mg/250 mg resultou em reduções significativas na terapêutica com FPG versus metformina.

Os aumentos acima dos níveis de glucose e insulina em jejum foram determinados no início e nas visitas de estudo finais pela medição da glucose e insulina plasmáticas durante 3 horas após uma refeição líquida mista padrão. O tratamento com Engilor (glipizida e metformina) reduziu a AUC da glucose pós-prandial durante 3 horas, em comparação com o valor basal, numa extensão significativamente maior do que a terapêutica com glipizida e metformina. Em comparação com os valores iniciais, Engilor (glipizida e metformina) aumentou a resposta à insulina pós-prandial, mas não afectou significativamente os níveis de insulina em jejum.

Não houve diferenças clinicamente significativas nas alterações dos valores basais para todos os parâmetros lipídicos entre a terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) e a terapêutica com metformina ou com glipizida. O ajustado significa mudança de linha de base no peso corporal foram: Engilor (glipizide and metformin) 2,5 mg/250 mg, -0.4 kg, Engilor (glipizide and metformin) 2,5 mg/500 mg, -0.5 kg, glipizida, -0.2 kg, e a metformina, -1.9 kg. A perda de peso foi maior com metformina do que com Engilor (glipizida e metformina).

Doentes com controlo inadequado da glicémia em monoterapia com sulfonilureia

Numa semana de 18 semanas, em dupla ocultação, com controlo activo, a.S. ensaios clínicos, um total de 247 doentes com diabetes tipo 2 não adequadamente controlados (HbA1c ≥ 7.5% e ≤ 12%, e a FPG < 300 mg/dL) durante o tratamento com pelo menos metade da máxima rotulada dose da sulfoniluréia (por exemplo, gliburida 10 mg, glipizide 20 mg) foram randomizados para receber glipizide (dose fixa, 30 mg), metformina (500 mg), ou Engilor (glipizide and metformin) 5 mg/500 mg. As doses de metformina e Engilor (glipizida e metformina) foram tituladas (até à visita de 8 semanas) até um máximo de 4 comprimidos por dia, conforme necessário para atingir MDG ≤ 130 mg/dL.. Os dados do ensaio às 18 semanas estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Engilor (glipizida e metformina) em doentes com controlo glicémico inadequado apenas sobre sulfonilureia: resumo dos dados do ensaio às 18 semanas

Após 18 semanas, o tratamento com Engilor (glipizida e metformina) em doses até 20 mg/2000 mg por dia resultou numa média significativamente mais baixa da HbA1c final e numa redução média significativamente maior da FPG em comparação com a terapêutica com glipizida e metformina. O tratamento com Engilor (glipizida e metformina) reduziu a AUC da glucose pós-prandial durante 3 horas, em comparação com o valor basal, numa extensão significativamente maior do que a terapêutica com glipizida e metformina. Engilor (glipizida e metformina) não afectou significativamente os níveis de insulina em jejum.

Não houve diferenças clinicamente significativas nas alterações dos valores basais para todos os parâmetros lipídicos entre a terapêutica com Engilor (glipizida e metformina) e a terapêutica com metformina ou com glipizida. O ajustado significa mudança de linha de base no peso corporal foram: Engilor (glipizide and metformin) 5 mg/500 mg,-0.3 kg, glipizida, -0.4 kg, e a metformina, -2.7 kg. A perda de peso foi maior com metformina do que com Engilor (glipizida e metformina).