Metaglip

metaglip & trade; Comprimidos (glipizida e metformina HCl)

METAGLIP (glipicida e metformina) 2,5 mg / 250 mg O tablet é um revestimento de filme biconvexo oval rosa comprimido com "BMS"debossado de um lado e"6081" Gravando no lado oposto.

METAGLIP (glipicidas e metformina) 2,5 mg / 500 mg - O comprimido é um revestido por película branco, oval e biconvexo comprimido com "BMS"debossado de um lado e"6077" Gravando no lado oposto.

METAGLIP (glipicida e metformina) 5 mg / 500 mg O tablet é um revestimento de filme biconvexo oval rosa comprimido com "BMS"debossado de um lado e"6078" Gravando no lado oposto.

Memória

Armazenar a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F); Excursões até 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Distribuído por: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, NJ 08543, EUA. Rev agosto 2010

os comprimidos de metaglip (glipizida e metformina HCl) são indicados como um complemento Dieta e exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes tipo 2 mellitus.

Considerações gerais

A dosagem de METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser individualizada com base em ambas as efetividades e tolerância, enquanto a dose diária máxima recomendada de 20 mg não é excedida Glipizida / 2000 mg de metformina. O METAGLIP (glipizida e metformina) deve e deve ser administrado nas refeições comece com uma dose baixa, com escala gradual da dose, conforme descrito abaixo Para evitar hipoglicemia (principalmente devido à glipizida), reduza os efeitos colaterais da IG (em grande parte devido à metformina) e permitir a determinação do mínimo efetivo Dose para controle adequado do açúcar no sangue para cada paciente.

Açúcar no sangue apropriado durante o tratamento inicial e durante a titulação da dose o monitoramento deve ser usado para determinar a resposta terapêutica ao METAGLIP (glipicida e metformina)) e identificar a dose efetiva mínima para o paciente. Depois disso, HbA1c deve ser medido em intervalos de aproximadamente 3 meses para avaliar a eficácia de terapia. O objetivo terapêutico em todos os pacientes com diabetes tipo 2 é esse reduza FPG, PPG e HbA1c para normal ou o mais próximo possível. Ideal, o tratamento da terapia deve ser avaliado com HbA1c, que é um indicador melhor controle glicêmico a longo prazo apenas como FPG.

Não foram realizados estudos que examinassem especificamente a segurança e a eficácia mudar para a terapia com METAGLIP (glipizida e metformina) em pacientes que tomam glipizida ao mesmo tempo (ou outras sulfonilureias) mais metformina. Alterações no controle glicêmico podem ocorrer com esses pacientes, com hiperglicemia ou hipoglicemia possível. Toda mudança na terapia do diabetes tipo 2 deve ser realizada com cuidado e adequadamente Monitoramento.

Metaglip (glipicida e metformina) em pacientes com controle glicêmico inadequado sobre nutrição e exercício Sozinho

Para pacientes com diabetes tipo 2 cuja hiperglicemia é insatisfatória gerida apenas com dieta e exercício, a dose inicial recomendada de METAGLIP (glipicida e metformina) dois,5 mg / 250 mg uma vez ao dia com uma refeição. Para pacientes cujo FPG é de 280 mg / dL a 320 mg / dL, uma dose inicial de METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 500 mg duas vezes ao dia considerar. A eficácia do METAGLIP (glipicida e metformina) em pacientes cujo FPG excede 320 mg / dL não foi encontrado. A dose aumenta para obter controle glicêmico adequado deve ser feito em etapas de 1 comprimido por dia a cada 2 semanas, até um máximo 10 mg / 1000 mg ou 10 mg / 2000 mg METAGLIP (glipicidas e metformina) por dia em doses divididas. Não houve experiência em estudos clínicos com METAGLIP (glipizida e metformina) como primeira terapia doses totais diárias> 10 mg / 2000 mg por dia.

Metaglip (glipicida e metformina) em pacientes com controle glicêmico inadequado em uma sulfonilureia e / ou Metformina

Para pacientes que não são adequadamente controlados com glipizida (ou qualquer outra sulfonilureia) ou metformina isoladamente, a dose inicial recomendada de METAGLIP (glipicida e metformina) é de 2,5 mg / 500 mg ou 5 mg / 500 mg duas vezes ao dia para as refeições da manhã e da noite. Ao redor evitar hipoglicemia, a dose inicial de METAGLIP (glipicida e metformina) não deve exceder a dose diária Doses de glipizida ou metformina já tomadas. A dose diária deve ser titulado em etapas não superiores a 5 mg / 500 mg, no mínimo efetivo Dose para obter um controle adequado do açúcar no sangue ou uma dose máxima de 20 mg / 2000 mg por dia.

Pacientes anteriormente em terapia combinada com glipizida (ou outro Sulfonilureia) mais metformina podem ser convertidas em METAGLIP (glipicida e metformina) 2,5 mg / 500 mg ou 5 mg / 500 mg; a dose inicial não deve exceder a dose diária de glipizida (ou dose equivalente de outra sulfonilureia) e metformina que já foram tomadas. A decisão de mudar para a próxima dose equivalente ou titular deve ser com base no julgamento clínico. Os pacientes devem estar no local e Os sintomas de hipoglicemia após esse interruptor e a dose de METAGLIP (glipizida e metformina) devem conforme descrito acima, a ser titulado para obter um controle adequado do açúcar no sangue.

populações específicas de pacientes

METAGLIP (glipicida e metformina) não é recomendado para uso durante a gravidez ou em crianças Paciente. A dose inicial e de manutenção de METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser conservadora em pacientes em idade avançada devido ao potencial de diminuição da função renal nesta população. Qualquer ajuste da dose requer uma avaliação renal cuidadosa Função. Em geral, pacientes mais velhos, enfraquecidos e desnutridos não titulado para a dose máxima de METAGLIP (glipicida e metformina) para evitar o risco de hipoglicemia. O monitoramento da função renal é necessário para apoiar a prevenção da acidose láctica associada à metformina, especialmente em idosos. (Vejo AVISO.)

METAGLIP (glipicida e metformina) está contra-indicado em pacientes com :

1. Doença renal ou insuficiência renal (por exemplo,. sugerido pela creatinina sérica Nível ≥ 1,5 mg / dL [masculino], ≥ 1,4 mg / dL [mulheres] ou creatinina anormal depuração), que também pode ser atribuída a doenças como colapso cardiovascular (Choque), infarto agudo do miocárdio e septicemia (ver AVISO e PRECAUÇÕES).
2. Hipersensibilidade conhecida ao glipizida ou cloridrato de metformina.
3. Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.

O METAGLIP (glipicida e metformina) deve ser temporariamente descontinuado em pacientes em tratamento radiológico Estudos com administração intravascular de agentes de contraste iodados, porque o uso de tais produtos pode levar a uma mudança aguda na função renal. (Veja também PRECAUÇÕES.)

AVISO

cloridrato de metformina

Acidose láctica

A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, mas séria ocorrer devido ao acúmulo de metformina durante o tratamento com METAGLIP (glipizida e metformina) (glipizida e comprimidos de metformina HCL); se aparecer, é aproximadamente 50% fatal de casos. A acidose láctica também pode ocorrer em conjunto com vários patofisiológicos Condições, incluindo diabetes mellitus, e sempre que houver tecido significativo hipoperfusão e hipoxemia. A acidose láctica é caracterizada pelo aumento do sangue nível de lactato (> 5 mmol / L), pH sanguíneo reduzido, desequilíbrio eletrolítico com um aumento da diferença de ânion e uma proporção aumentada de lactato / piruvato. Se metformina está envolvido como causa da acidose láctica, níveis plasmáticos de metformina> 5 μg / mL são geralmente encontrados.

a incidência relatada de acidose láctica em pacientes recebendo metformina O cloridrato é muito baixo (cerca de 0,03 casos / 1000 pacientes-ano, com cerca de 0,015 casos fatais / 1000 pacientes-ano). Em mais de 20.000 pacientes-ano Não houve relatos de acidose láctica da exposição à metformina em ensaios clínicos. Os casos relatados ocorreram principalmente em diabéticos com casos significativos Insuficiência renal, incluindo doença renal intrínseca e hipoperfusão renal frequentemente no cenário de vários problemas médicos / cirúrgicos acompanhantes e vários acompanhando a medicação. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva farmacologicamente manejo, especialmente aqueles com insuficiência cardíaca instável ou aguda se você estiver em risco de hipoperfusão e hipoxemia, terá um risco aumentado de lactação acidose com lactato. O risco de acidose láctica aumenta com o grau de disfunção renal e a idade do paciente. O risco de acidose láctica pode, portanto, ser significativo diminuiu pelo monitoramento regular da função renal em pacientes em uso de metformina e usando a dose efetiva mínima de metformina. Tratamento em particular os idosos devem ser acompanhados por um monitoramento cuidadoso da função renal. O tratamento com METAGLIP (glipicida e metformina) não deve ser iniciado em pacientes com idade ≥ 80 anos. a medição da depuração da creatinina mostra que a função renal não é reduzido porque esses pacientes são mais suscetíveis ao desenvolvimento de acidose láctica. Além disso, o METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser retido imediatamente se houver uma doença associado a hipoxemia, desidratação ou sepse. Porque disfunção hepática a função pode limitar significativamente a capacidade de excluir lactato, METAGLIP (glipizida e metformina). geralmente evitado em pacientes com testes clínicos ou laboratoriais de fígado Doença. Os pacientes também devem ser avisados do consumo excessivo de álcool agudo ou crônico quando o METAGLIP (glipizida e metformina) é tomado porque o álcool potencializa o efeito cloridrato de metformina no metabolismo do lactato. Além disso, METAGLIP (glipizida e metformina) ser temporariamente descontinuado antes de cada estudo de radiocontrasto intravascular e para cada intervenção cirúrgica (ver também PRECAUÇÕES).

o início da acidose láctica é frequentemente sutil e acompanhado apenas por não específicos Sintomas como mal-estar, mialgia, falta de ar, aumento da sonolência e dor abdominal inespecífica. Pode estar associado a hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes com acidose pronunciada. O paciente e o O médico do paciente deve estar ciente da importância de tais sintomas e o paciente deve ser instruído a notificar o médico imediatamente se Eles ocorrem (veja também PRECAUÇÕES). O METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser retirado para a situação é esclarecido. Eletrólitos séricos, cetonas, açúcar no sangue e, se indicado, Os níveis de pH no sangue, lactato e até metformina no sangue podem ser úteis. Uma vez um paciente é estabilizado em todas as doses pelo METAGLIP (glipizida e metformina), sintomas gastrointestinais que são comuns durante o início da terapia com metformina são improváveis seja viciado em drogas. Mais tarde, os sintomas gastrointestinais podem ser devidos a isso para acidose láctica ou outras doenças graves.

Espelho de lactato de plasma venoso em jejum acima do limite superior do normal mas menos de 5 mmol / L em pacientes que tomam METAGLIP (glipicida e metformina) não indicam necessariamente acidose láctica iminente e pode ser explicada por outros mecanismos, como diabetes ou obesidade mal controlados, atividade física vigorosa ou técnica Problemas de amostragem. (Veja também PRECAUÇÕES.)

A acidose láctica deve ser mais metabólica em todos os diabéticos A acidose carece de evidência de cetoacidose (cetonúria e cetonemia).

A acidose láctica é uma emergência médica que precisa ser tratada em um hospital Atitude. O medicamento está em um paciente com acidose láctica que toma METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser interrompido imediatamente e medidas gerais de apoio imediatamente iniciado. Porque o cloridrato de metformina é dialisável (com uma folga até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas), hemodiálise imediata recomenda-se corrigir a acidose e remover a metformina acumulada. Esse manejo geralmente leva a uma reversão imediata dos sintomas e recuperação. (Vejo também CONTRA-INDICAÇÕES e PRECAUÇÕES.)

AVISO Especial ANTES DO RISCO DE MORTALIDADE CARDIOVASCULAR AUMENTADO

foi relatado que drogas hipoglicêmicas orais estão associadas à administração com aumento da mortalidade cardiovascular em comparação com o tratamento dietético sozinho ou dieta mais insulina. Este aviso é baseado no estudo realizado pela universidade O Grupo de Programas de Diabetes (UGDP) desenvolveu um ensaio clínico prospectivo a longo prazo avaliar a eficácia dos medicamentos para baixar a glicose na prevenção ou atraso complicações vasculares em pacientes com diabetes não dependente de insulina. O o estudo incluiu 823 pacientes que foram designados para um dos 4 grupos de tratamento (Diabetes 19 (Suppl. 2): 747-830, 1970).

O UGDP relatou que pacientes por 5 a 8 anos em uma dieta mais uma dieta fixa A dose de tolbutamida (1,5 gramas por dia) apresentou uma taxa de mortalidade cardiovascular cerca de 2½ vezes que o paciente é tratado sozinho em uma dieta. Um significativo A mortalidade geral não foi observada, mas o uso de tolbutamida foi com base no aumento da mortalidade cardiovascular e, portanto, limitada a possibilidade de o estudo mostrar um aumento na mortalidade geral. Apesar Controvérsia sobre a interpretação desses resultados, os resultados do O estudo UGDP fornece uma base apropriada para este aviso. O paciente deveria informado sobre os riscos e benefícios potenciais da glipizida e alternativas Modos de terapia.

Embora apenas 1 medicamento tenha sido incluído na classe da sulfonilureia (tolbutamida) Neste estudo, por razões de segurança, é aconselhável considerar isso O aviso também pode ser aplicado a outros medicamentos hipoglicêmicos nesta classe em relação a Suas semelhanças estreitas no modo de ação e estrutura química.

PRECAUÇÕES

geral

Resultados macrovasculares

Não houve estudos clínicos, a evidência conclusiva de macrovascular Redução de risco com METAGLIP (glipizida e metformina) ou outro antidiabético.

Metaglip (glipicida e metformina)

Hipoglicemia

O METAGLIP (glipicida e metformina) é capaz de produzir hipoglicemia; portanto, corrija a seleção do paciente Dosagem e instruções são importantes para evitar possíveis episódios hipoglicêmicos. O risco de hipoglicemia aumenta se a ingestão de calorias for baixa, se o exercício extenuante não é compensado pela suplementação calórica ou durante uso simultâneo com outros agentes redutores de glicose ou etanol. Falha renal pode causar níveis aumentados de glipizida e cloridrato de metformina. A insuficiência hepática pode aumentar e diminuir o nível de drogas na glipizida capacidade gluconeogênica, ambas aumentando o risco de reações hipoglicêmicas. Pacientes mais velhos, enfraquecidos ou desnutridos e pacientes com glândula adrenal - ou doenças hipofisárias Insuficiência ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis à hipoglicemia Efeitos. Hipoglicemia pode ser difícil de ver em idosos e pessoas que toma drogas bloqueadoras beta-adrenérgicas.

Glipizida

Doenças nos rins e no fígado

O metabolismo e a excreção de glipizida podem ser usados em pacientes com redução Função renal e / ou hepática. Se houver hipoglicemia nesses pacientes pode ser estendido e deve ser iniciado um gerenciamento adequado.

Anemia hemolítica

Tratamento de pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) com sulfonilureias pode levar à anemia hemolítica. Porque METAGLIP (glipizida e metformina) pertence para a classe das sulfonilureias deve ser usado com cautela em pacientes A deficiência de G6PD e uma alternativa não sulfonilureia devem ser consideradas. No relatórios pós-comercialização de anemia hemolítica também foram relatados em pacientes que não conhecia uma deficiência de G6PD.

cloridrato de metformina

Monitorando a função renal

Sabe-se que a metformina é significativamente excretada pelo rim e pelo risco o acúmulo de metformina e a acidose láctica aumentam com o grau de comprometimento função renal. Então, pacientes com níveis séricos de creatinina acima da parte superior O limite do normal para a sua idade NÃO deve ser metaglip (glipicida e metformina)). Em pacientes com idade avançada, METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser cuidadosamente titulado para definir o mínimo Dose para efeitos glicêmicos adequados porque o envelhecimento é reduzido Função renal. Em idosos, especialmente em pessoas com idade igual ou superior a 80 anos a função renal deve ser monitorada regularmente e, em geral, METAGLIP (glipizida e metformina) não titulado para a dose máxima (ver AVISO e DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO). Antes do início da terapia com METAGLIP (glipicida e metformina) e pelo menos anualmente depois, renal A função deve ser classificada e verificada como normal. Em pacientes com desenvolvimento é esperada disfunção renal, a função renal deve ser avaliada mais Comum e METAGLIP (glipizida e metformina) descontinuados se houver sinais de insuficiência renal.

Uso de medicamentos acompanhantes que podem afetar a função renal ou a metformina disposição

Medicamentos concomitantes que prejudicam ou causam função renal significativa alteração hemodinâmica ou pode interferir na disposição da metformina, como como medicamentos catiônicos que são eliminados pela secreção tubular renal (ver PRECAUÇÕES: EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS) deve ser usado com cautela.

Exames radiológicos com meio de contraste iodado intravascular Materiais (por exemplo,. urograma intravenoso, colangiografia intravenosa, angiografia e tomografia computadorizada (TC) varre com meios de contraste intravascular)

Estudos de contraste intravascular com materiais iodados podem levar a alterações agudas Função renal e foram associados à acidose láctica recebido por metformina (ver CONTRA-INDICAÇÕES). Portanto, em pacientes em se esse estudo estiver planejado, o METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser temporariamente descontinuado retido no momento ou antes do procedimento e 48 horas. para o procedimento e somente após uma reavaliação da função renal e considerado normal.

Condições hipóxicas

Colapso cardiovascular (choque) por qualquer causa, coração congestivo agudo Falha, infarto agudo do miocárdio e outras condições caracterizadas por A hipoxemia tem sido associada à acidose láctica e também pode causar pré-renal azotemia. Se tais eventos ocorrerem em pacientes com terapia com METAGLIP (glipizida e metformina), o medicamento deve seja definido imediatamente.

Intervenções cirúrgicas

A terapia com METAGLIP (glipicida e metformina) deve ser temporariamente suspensa para cada cirurgia (exceto procedimentos menores que não envolvam ingestão restrita de alimentos e líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral do paciente seja retomada e a função renal foi classificada como normal.

Consumo de álcool

Sabe-se que o álcool potencializa os efeitos da metformina no metabolismo do lactato. Os pacientes devem, portanto, ser avisados sobre o consumo excessivo de álcool, agudamente ou crônica, enquanto o METAGLIP (glipicida e metformina) é obtido. Devido ao seu efeito no gluconeogênico A capacidade hepática, o álcool também pode aumentar o risco de hipoglicemia.

Função hepática prejudicada

Porque a função hepática comprometida foi associada a alguns casos de ácido lático A acidose, METAGLIP (glipizida e metformina) geralmente deve estar em pacientes com clínica ou evidência laboratorial de doenças hepáticas.

Nível de vitamina B12

Em estudos clínicos controlados com metformina com duração de 29 semanas, uma diminuição refletir subnormal da sorovitamina B12 anteriormente normal, sem clínica Manifestações foram observadas em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal diminuição possivelmente devido a uma perturbação da absorção de B12 pelo fator intrínseco B12 No entanto, o complexo raramente está associado à anemia e parece ser rápido reversível com a descontinuação da suplementação de metformina ou vitamina B12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes para metformina e todas as anormalidades óbvias devem ser adequadamente investigadas e gerenciado (ver PRECAUÇÕES: Testes de laboratório).

Certas pessoas (pessoas com ingestão insuficiente de vitamina B12 ou cálcio ou absorção) parece estar predisposta ao desenvolvimento de níveis subnormais de vitamina B12. Medições séricas de rotina de vitamina B12 a cada 2 a 3 anos nesses pacientes pode ser útil.

Mudança no estado clínico de pacientes com tipo 2 previamente controlado diabetes

Um paciente com diabetes tipo 2 anteriormente bem controlado com metformina, o desenvolve anomalias laboratoriais ou doenças clínicas (especialmente vagas e doença mal definida) deve ser prontamente examinada quanto a sinais de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir eletrólitos e cetonas séricos Açúcar no sangue e, se indicado, pH no sangue, lactato, piruvato e metformina Níveis de segurança. Se a acidose ocorrer em qualquer uma das formas, o METAGLIP (glipicida e metformina) deve ser interrompido imediatamente e outras medidas corretivas apropriadas iniciadas (ver também AVISO).

Informações para pacientes

Metaglip (glipicida e metformina)

Os pacientes devem ser informados dos riscos e benefícios potenciais do METAGLIP (glipicida e metformina)) e formas alternativas de terapia. Você também deve ser informado do significado conformidade com instruções alimentares; um programa de treinamento regular; e regularmente Teste de açúcar no sangue, hemoglobina glicosilada, função renal e hematológica Estrutura.

Os riscos de acidose láctica associados à terapia com metformina, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento, conforme mencionado nas AVISO e PRECAUÇÕES devem ser explicadas aos pacientes. Pacientes devem ser recomendou que o METAGLIP (glipizida e metformina) fosse interrompido imediatamente e sua saúde fosse notificada imediatamente Praticantes quando hiperventilação inexplicável, mialgia, mal-estar, sonolência incomum ou outros sintomas inespecíficos aparecem. Uma vez que um paciente é estabilizado a cada dose Nível de METAGLIP (glipicida e metformina), sintomas gastrointestinais comuns durante o início da terapia com metformina, é improvável que esteja relacionada a medicamentos. Mais tarde, ocorre trato gastrointestinal Os sintomas podem ser atribuídos à acidose láctica ou outras doenças graves.

Os riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento, bem como as condições predispor ao seu desenvolvimento deve ser explicado ao paciente e responsável Membro da família.

Os pacientes devem ser aconselhados contra o consumo excessivo de álcool, agudamente ou crônico enquanto o METAGLIP está sendo preservado. (Vejo INFORMAÇÃO PATIENTE.)

Testes de laboratório

Devem ser realizadas medições regulares de açúcar no sangue em jejum (FBG) e HbA1c monitorar a reação terapêutica.

Monitoramento inicial e periódico dos parâmetros hematológicos (por exemplo,. hemoglobina / hematócrito índices de glóbulos vermelhos e função renal (creatinina sérica) deve ser realizada, pelo menos anualmente. Enquanto a anemia megaloblasta é rara foi observado com a terapia com metformina se houver suspeita de deficiência de vitamina B12 deve ser excluído.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizadas experiências com animais com os produtos combinados no METAGLIP (glipizida e metformina). Os dados a seguir são baseados em descobertas em estudos realizados com a pessoa Produtos.

Glipizida

Um estudo de 20 meses em ratos e um estudo de 18 meses em camundongos em doses até 75 vezes a dose máxima em humanos não mostrou evidência de carcinogenicidade relacionada a medicamentos. Os testes de mutagenicidade bacteriana e in vivo foram consistentemente negativos. Estudos em Ratos de ambos os sexos em doses até 75 vezes a dose humana não mostraram efeitos na fertilidade.

cloridrato de metformina

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados com metformina isoladamente em ratos (duração da dose de 104 semanas) e camundongos (duração da dose de 91 semanas) em doses até 900 mg / kg / dia ou inclusive. 1500 mg / kg / dia. Essas latas são aproximadamente quatro vezes a dose diária máxima humana recomendada (MRHD) de 2000 mg do componente metformina do METAGLIP (glipicida e metformina) com base na superfície corporal Comparar. Nenhuma evidência de carcinogenicidade apenas com metformina foi encontrada ratos machos ou fêmeas. Nenhum potencial tumoral também foi observado com metformina sozinha em ratos machos. No entanto, houve um aumento da incidência de pólipos benignos de estroma útero em ratos fêmeas, a 900 mg / kg / dia de metformina sozinha.

Não havia evidência de um potencial mutagênico de metformina isoladamente no seguinte in vitro testes: teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (camundongo células de linfoma) ou teste de aberração cromossômica (linfócitos humanos). Resultados da pesquisa no teste de micronúcleo de camundongo in vivo também foram negativos.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada quando a metformina foi administrada isoladamente em doses de até 600 mg / kg / dia, aproximadamente 3 vezes a dose de MRHD o componente metformina do METAGLIP (glipizida e metformina) com base nas comparações da superfície corporal.

Gravidez

Efeitos teratogênicos da categoria de gravidez C

Informações recentes sugerem fortemente que níveis anormais de açúcar no sangue durante A gravidez está associada a uma maior incidência de anomalias congênitas. A maioria dos especialistas recomenda o uso de insulina durante a gravidez para manter o sangue Glicose o mais próximo possível do valor normal. Porque estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, o METAGLIP (glipicida e metformina) não deve ser utilizado durante A gravidez não é claramente necessária. (Vejo abaixo.)

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com METAGLIP (glipicida e metformina) ou seus componentes individuais. Não houve experimentos com animais produtos combinados em METAGLIP (glipizida e metformina). Os dados a seguir são baseados nos resultados dos estudos realizado com os produtos individuais.

Glipizida

Verificou-se que a glipizida é levemente fetotóxica em estudos de reprodução de ratos níveis de dose (5-50 mg / kg). Essa fetotoxicidade foi semelhante em outras sulfonilureias como tolbutamida e tolazamida. O efeito é perinatal e provavelmente em conexão direta com os efeitos farmacológicos (hipoglicêmicos) de Glipizida. Não foram encontrados efeitos teratogênicos em estudos em ratos e coelhos.

cloridrato de metformina

A metformina isoladamente não era teratogênica em ratos ou coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isso corresponde a uma exposição de aproximadamente 2 e 6 vezes a dose de MRHD de 2000 mg o componente metformina do METAGLIP (glipizida e metformina) com base nas comparações da superfície corporal para ratos ou. Coelho. Determinação das concentrações fetais demonstrada uma barreira placentária parcial para a metformina.

Efeitos não teratogênicos

Hipoglicemia grave persistente (4-10 dias) foi relatada em recém-nascidos. às mães que receberam um medicamento com sulfonilureia no momento do parto. Este foi relatado com mais frequência com o uso de fundos com meia-vida prolongada. Não é recomendável usar METAGLIP (glipicida e metformina) durante a gravidez. No entanto, se isso é utilizado, o METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser pelo menos 1 mês antes do esperado Data de entrega. (Vejo Gravidez: Efeitos teratogênicos: Gravidez Categoria C.)

Mães que amamentam

Embora não se saiba se o glipizida é excretado no leite materno, alguns Sabe-se que os medicamentos para sulfonilureia são excretados no leite materno. Estudos em amamentação Os ratos mostram que a metformina é excretada no leite e atinge valores comparáveis para aqueles no plasma. Estudos semelhantes não foram realizados em nutrizes. Como pode haver potencial para hipoglicemia em lactentes, uma decisão deve ser decidido se o cuidado deve ser interrompido ou se o METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser interrompido Levando em conta a importância da droga para a mãe. Quando o METAGLIP (glipizida e metformina) é interrompido e se a dieta sozinha não for suficiente para controlar o açúcar no sangue, terapia com insulina deve ser considerado.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do METAGLIP (glipizida e metformina) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Dos 345 pacientes que receberam METAGLIP (glipizida e metformina), 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg in o primeiro estudo de terapia, 67 (19,4%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 5 (1,4%) tinha 75 anos ou mais. Dos 87 pacientes que receberam METAGLIP (glipizida e metformina) na segunda linha O estudo de terapia, 17 (19,5%) tinha 65 anos ou mais, enquanto 1 (1,1%) tinha pelo menos aos 75 anos. Não foram observadas diferenças gerais de eficácia ou segurança entre elas esses pacientes e pacientes mais jovens, no primeiro estudo de terapia ou no estudo de terapia de segunda linha e outra experiência clínica relatada não foram identificados As diferenças na resposta entre pacientes mais velhos e mais jovens são mais fortes A sensibilidade de algumas pessoas idosas não pode ser excluída.

Sabe-se que o cloridrato de metformina é significativamente excretado no rim e porque o risco de efeitos colaterais graves no medicamento é maior Pacientes com insuficiência renal, METAGLIP (glipicida e metformina) devem ser usados apenas em pacientes com função renal normal (ver CONTRA-INDICAÇÕES, AVISO, e FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética). Porque o envelhecimento está conectado com insuficiência renal, METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser usado com cautela com o aumento da idade. Deve-se ter cuidado ao selecionar a dose e deve ser mais cuidadoso e regular monitoramento da função renal. Em geral, pacientes mais velhos não devem ser titulados para a dose máxima de METAGLIP (ver também AVISO e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Efeitos colaterais

Metaglip (glipicida e metformina)

Num estudo clínico duplo-cego de 24 semanas com METAGLIP (glipizida e metformina) como primeira terapia um total de 172 pacientes recebeu METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 250 mg, 173 receberam METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 500 mg, 170 receberam glipizida e 177 receberam metformina. A maioria eventos adversos clínicos comuns nesses grupos de tratamento estão listados na tabela 4o.

Tabela 4: Efeitos colaterais clínicos> 5% em cada tratamento Grupo, por termo primário, no primeiro estudo de terapia

Num estudo clínico duplo-cego de 18 semanas com METAGLIP (glipizida e metformina) como terapia de segunda linha Terapia, um total de 87 pacientes receberam METAGLIP (glipicida e metformina), 84 receberam glipizida e 75 receberam metformina. Os eventos adversos clínicos mais comuns nesta clínica Eles estão listados na Tabela 5.

Tabela 5: Efeitos colaterais clínicos> 5% em cada tratamento Grupo, por termo primário, no estudo de terapia de segunda linha

 Hipoglicemia

Num primeiro estudo controlado de terapêutica com METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg o número de pacientes com hipoglicemia documentados por sintomas (como Tontura, tremor, sudorese e fome) e uma mancha de açúcar no sangue Medição ≤ 50 mg / dL 5 (2,9%) para glipicida, 0 (0%) para metformina, 13 (7,6%) para METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 16 (9,3%) para METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 500 mg. Em doentes a tomar METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 250 mg ou METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 500 mg, 9 (2,6%) pacientes com metaglip (glipicida e metformina) descontinuados devido a sintomas hipoglicêmicos e 1 intervenção médica necessária devido à hipoglicemia. Em uma segunda linha controlada Estudo de terapia de METAGLIP (glipizida e metformina) 5 mg / 500 mg, o número de pacientes com hipoglicemia documentado por sintomas e uma medição de açúcar no sangue na placa ≤ 50 mg / dL 0 (0%) para glipizida, 1 (1,3%) para metformina e 11 (12,6%) para METAGLIP (glipizida e metformina). Um (1,1%) do paciente interrompeu a terapia com METAGLIP (glipizida e metformina) devido a sintomas hipoglicêmicos e nenhuma intervenção médica necessária devido à hipoglicemia. (Vejo PRECAUÇÕES.)

Reações gastrointestinais

Os efeitos colaterais clínicos mais comuns no primeiro estudo de terapia diarréia e náusea / vômito; a incidência desses eventos foi menor com doses de metaglip BEIDEN (glipizida e metformina) do que com a terapia com metformina. Houve 4 (1,2%) pacientes no primeiro estudo de terapia que interromperam a terapia com METAGLIP (glipizida e metformina) devido a efeitos colaterais gastrointestinais (GI). Sintomas gastrointestinais de diarréia, náusea / vômito e dor abdominal foram comparáveis com METAGLIP (glipizida e metformina), glipizida e metformina no estudo de terapia de segunda linha. Havia 4 (4,6%) pacientes no estudo de terapia de segunda linha que interrompeu a terapia com metaglip (glipizida e metformina) devido ao IG eventos adversos.

Glipizida

Reações gastrointestinais

Formas colestáticas e hepatocelulares de lesões hepáticas, acompanhadas de icterícia raramente foram relatados com glipizida; METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser será cancelado se esta aparência.

Interações com MEDICAMENTOS

Metaglip (glipicida e metformina)

Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda de açúcar no sangue Ao controle. Esses medicamentos incluem tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides Fenotiazina, hormônios da tireóide, estrogênicos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Se esses medicamentos forem administrados a um paciente que recebe METAGLIP (glipicida e metformina), o paciente se torna paciente deve ser monitorado de perto se o controle do açúcar no sangue for perdido. Se tais drogas se retirado por um paciente que recebe METAGLIP (glipizida e metformina), o paciente deve ser observado Dieta para hipoglicemia. A metformina está ligada de forma insignificante às proteínas plasmáticas e é, portanto, menos provável com medicamentos altamente ligados a proteínas, como como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecide em comparação com sulfonilureias que estão amplamente ligadas às proteínas séricas.

Glipizida

Os efeitos hipoglicêmicos das sulfonilureias podem ser aumentados por certos medicamentos incluindo agentes anti-inflamatórios não esteróides, alguns azóis e outros medicamentos estes são salicilatos altamente ligados a proteínas, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecide, Cumarina, inibidor da monoamina oxidase e bloqueador beta-adrenérgico. Se esses medicamentos forem administrados a um paciente que recebe METAGLIP (glipicida e metformina), o paciente se torna paciente deve ser monitorado de perto quanto a hipoglicemia. Quando esses medicamentos são retirados um paciente que recebe METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser observado pacientemente quanto à perda controle de açúcar no sangue. Estudos de ligação in vitro com proteínas séricas humanas indicar que o glipizida se liga de maneira diferente da tolbutamida e não interage com salicilato ou dicumarol. No entanto, deve-se ter cautela ao extrapolar esses achados sobre a situação clínica e ao usar METAGLIP (glipizida e metformina) com eles Droga.

Uma possível interação entre miconazol oral e agentes hipoglicêmicos orais hipoglicemia grave foi relatada. Se essa interação também ocorre com as preparações intravenosas, tópicas ou vaginais de miconazol não é conhecido. O efeito da administração simultânea de fluconazol e glipizida foi demonstrado em um estudo cruzado controlado por placebo em voluntários normais. Todos os indivíduos receberam glipizida isoladamente e após tratamento com 100 mg Fluconazol como dose diária oral única por 7 dias, o aumento percentual médio na AUC do glipicida após a administração de fluconazol foi de 56,9% (variação: 35% - 81%).

cloridrato de metformina

Furosemida

Um estudo de interação de metformina furosemida em dose única para interação medicamentosa em voluntários saudáveis demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os compostos foram afetados por co-administração. A furosemida aumentou o plasma de metformina e a Cmax sanguínea em 22% e vazamentos sanguíneos em 15%, sem alteração significativa na metformina. Remoção do solo. Quando administrado com metformina, a Cmax e a AUC da furosemida eram 31% ou. 12% menor do que quando administrado sozinho, e isso a meia-vida terminal foi reduzida em 32% sem a furosemida mudar significativamente a depuração renal. Nenhuma informação está disponível sobre a interação da metformina e furosemida quando administrado de forma crônica.

Nifedipina

Um estudo de interação com metformina nifedipina em dose única em saúde normal Voluntário mostrou que a administração concomitante de nifedipina aumentou o plasma metformina Cmax e AUC em 20% ou. 9% e aumentou a quantidade excretado na urina. Tmax e meia-vida permaneceram intocados. Nifedipina aparece melhorar a absorção da metformina. A metformina teve efeitos mínimos na nifedipina.

Drogas catiônicas

Medicamentos catiônicos (por exemplo,. amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, ranitidina, triamteren, trimetoprim ou vancomicina) que são eliminados através da secreção tubular renal teoricamente tem potencial para interação com metformina em concorrência por sistemas comuns de transporte renal. Quão A interação entre metformina e cimetidina oral foi observada normalmente voluntário saudável em doses únicas e múltiplas, medicamento metformina-cimetidina estudos de interação com um aumento de 60% no plasma máximo de metformina e nos níveis totais de metformina concentrações sanguíneas e um aumento de 40% no plasma e no sangue total metformina AUC. Não houve alteração na meia-vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina não teve efeito na farmacocinética da cimetidina. Embora essas interações permaneça teórico (exceto cimetidina), monitoramento cuidadoso do paciente e dose a adaptação de METAGLIP (glipizida e metformina) e / ou o medicamento interferente é recomendada em pacientes que toma medicamentos catiônicos que são excretados no rim proximal sistema de secreção tubular.

De outros

Em indivíduos saudáveis, a farmacocinética da metformina e propranolol e a metformina e o ibuprofeno não foram afetados quando administrados em dose única estudos de interação.

Efeitos teratogênicos da categoria de gravidez C

Informações recentes sugerem fortemente que níveis anormais de açúcar no sangue durante A gravidez está associada a uma maior incidência de anomalias congênitas. A maioria dos especialistas recomenda o uso de insulina durante a gravidez para manter o sangue Glicose o mais próximo possível do valor normal. Porque estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, o METAGLIP (glipicida e metformina) não deve ser utilizado durante A gravidez não é claramente necessária. (Vejo abaixo.)

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com METAGLIP (glipicida e metformina) ou seus componentes individuais. Não houve experimentos com animais produtos combinados em METAGLIP (glipizida e metformina). Os dados a seguir são baseados nos resultados dos estudos realizado com os produtos individuais.

Glipizida

Verificou-se que a glipizida é levemente fetotóxica em estudos de reprodução de ratos níveis de dose (5-50 mg / kg). Essa fetotoxicidade foi semelhante em outras sulfonilureias como tolbutamida e tolazamida. O efeito é perinatal e provavelmente em conexão direta com os efeitos farmacológicos (hipoglicêmicos) de Glipizida. Não foram encontrados efeitos teratogênicos em estudos em ratos e coelhos.

cloridrato de metformina

A metformina isoladamente não era teratogênica em ratos ou coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isso corresponde a uma exposição de aproximadamente 2 e 6 vezes a dose de MRHD de 2000 mg o componente metformina do METAGLIP (glipizida e metformina) com base nas comparações da superfície corporal para ratos ou. Coelho. Determinação das concentrações fetais demonstrada uma barreira placentária parcial para a metformina.

Efeitos não teratogênicos

Hipoglicemia grave persistente (4-10 dias) foi relatada em recém-nascidos. às mães que receberam um medicamento com sulfonilureia no momento do parto. Este foi relatado com mais frequência com o uso de fundos com meia-vida prolongada. Não é recomendável usar METAGLIP (glipicida e metformina) durante a gravidez. No entanto, se isso é utilizado, o METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser pelo menos 1 mês antes do esperado Data de entrega. (Vejo Gravidez: Efeitos teratogênicos: Gravidez Categoria C.)

Metaglip (glipicida e metformina)

Num estudo clínico duplo-cego de 24 semanas com METAGLIP (glipizida e metformina) como primeira terapia um total de 172 pacientes recebeu METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 250 mg, 173 receberam METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 500 mg, 170 receberam glipizida e 177 receberam metformina. A maioria eventos adversos clínicos comuns nesses grupos de tratamento estão listados na tabela 4o.

Tabela 4: Efeitos colaterais clínicos> 5% em cada tratamento Grupo, por termo primário, no primeiro estudo de terapia

Num estudo clínico duplo-cego de 18 semanas com METAGLIP (glipizida e metformina) como terapia de segunda linha Terapia, um total de 87 pacientes receberam METAGLIP (glipicida e metformina), 84 receberam glipizida e 75 receberam metformina. Os eventos adversos clínicos mais comuns nesta clínica Eles estão listados na Tabela 5.

Tabela 5: Efeitos colaterais clínicos> 5% em cada tratamento Grupo, por termo primário, no estudo de terapia de segunda linha

 Hipoglicemia

Num primeiro estudo controlado de terapêutica com METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg o número de pacientes com hipoglicemia documentados por sintomas (como Tontura, tremor, sudorese e fome) e uma mancha de açúcar no sangue Medição ≤ 50 mg / dL 5 (2,9%) para glipicida, 0 (0%) para metformina, 13 (7,6%) para METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 250 mg e 16 (9,3%) para METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 500 mg. Em doentes a tomar METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 250 mg ou METAGLIP (glipizida e metformina) 2,5 mg / 500 mg, 9 (2,6%) pacientes com metaglip (glipicida e metformina) descontinuados devido a sintomas hipoglicêmicos e 1 intervenção médica necessária devido à hipoglicemia. Em uma segunda linha controlada Estudo de terapia de METAGLIP (glipizida e metformina) 5 mg / 500 mg, o número de pacientes com hipoglicemia documentado por sintomas e uma medição de açúcar no sangue na placa ≤ 50 mg / dL 0 (0%) para glipizida, 1 (1,3%) para metformina e 11 (12,6%) para METAGLIP (glipizida e metformina). Um (1,1%) do paciente interrompeu a terapia com METAGLIP (glipizida e metformina) devido a sintomas hipoglicêmicos e nenhuma intervenção médica necessária devido à hipoglicemia. (Vejo PRECAUÇÕES.)

Reações gastrointestinais

Os efeitos colaterais clínicos mais comuns no primeiro estudo de terapia diarréia e náusea / vômito; a incidência desses eventos foi menor com doses de metaglip BEIDEN (glipizida e metformina) do que com a terapia com metformina. Houve 4 (1,2%) pacientes no primeiro estudo de terapia que interromperam a terapia com METAGLIP (glipizida e metformina) devido a efeitos colaterais gastrointestinais (GI). Sintomas gastrointestinais de diarréia, náusea / vômito e dor abdominal foram comparáveis com METAGLIP (glipizida e metformina), glipizida e metformina no estudo de terapia de segunda linha. Havia 4 (4,6%) pacientes no estudo de terapia de segunda linha que interrompeu a terapia com metaglip (glipizida e metformina) devido ao IG eventos adversos.

Glipizida

Reações gastrointestinais

Formas colestáticas e hepatocelulares de lesões hepáticas, acompanhadas de icterícia raramente foram relatados com glipizida; METAGLIP (glipizida e metformina) deve ser será cancelado se esta aparência.

Glipizida

A sobredosagem de sulfonilureias, incluindo glipizida, pode levar à hipoglicemia. Pequenos sintomas hipoglicêmicos, sem perda de consciência ou achados neurológicos deve ser tratado agressivamente com glicose oral e ajustes da dose do medicamento e / ou padrões alimentares. O monitoramento exato deve continuar até o médico garante que o paciente está fora de perigo.

Reações hipoglicêmicas graves com coma, convulsão ou outras deficiências neurológicas raramente ocorrem, mas representam emergências médicas que requerem hospitalização imediata. Se um coma hipoglicêmico for diagnosticado ou suspeito, o paciente deve ser administrado uma injeção intravenosa rápida de solução concentrada de glicose (50%). Isso deveria seguido de uma infusão contínua de uma solução diluída de glicose (10%) com uma taxa que mantém o açúcar no sangue em um nível acima de 100 mg / dL. Paciente deve ser monitorado de perto por pelo menos 24 a 48 horas por causa da hipoglicemia pode retornar após recuperação clínica óbvia. Folga de glipizida plasmática seria estendido em pessoas com doença hepática. Por causa da extensa proteína É improvável que a ligação à glipizida seja usada pela diálise.

cloridrato de metformina

Ocorreu uma overdose de cloridrato de metformina, incluindo a tomada de quantidades > 50 G. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas não causais foi estabelecida a associação com cloridrato de metformina. Acidose láctica a sobredosagem com metformina foi relatada em aproximadamente 32% dos casos (ver AVISO). A metformina pode ser dialisada com uma folga de até 170 mL / min sob boa hemodinâmica Termos e Condições. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para remover as acumuladas Medicamento de pacientes suspeitos de overdose de metformina.

TRADUÇÃO

Glipizida

A sobredosagem de sulfonilureias, incluindo glipizida, pode levar à hipoglicemia. Pequenos sintomas hipoglicêmicos, sem perda de consciência ou achados neurológicos deve ser tratado agressivamente com glicose oral e ajustes da dose do medicamento e / ou padrões alimentares. O monitoramento exato deve continuar até o médico garante que o paciente está fora de perigo.

Reações hipoglicêmicas graves com coma, convulsão ou outras deficiências neurológicas raramente ocorrem, mas representam emergências médicas que requerem hospitalização imediata. Se um coma hipoglicêmico for diagnosticado ou suspeito, o paciente deve ser administrado uma injeção intravenosa rápida de solução concentrada de glicose (50%). Isso deveria seguido de uma infusão contínua de uma solução diluída de glicose (10%) com uma taxa que mantém o açúcar no sangue em um nível acima de 100 mg / dL. Paciente deve ser monitorado de perto por pelo menos 24 a 48 horas por causa da hipoglicemia pode retornar após recuperação clínica óbvia. Folga de glipizida plasmática seria estendido em pessoas com doença hepática. Por causa da extensa proteína É improvável que a ligação à glipizida seja usada pela diálise.

cloridrato de metformina

Ocorreu uma overdose de cloridrato de metformina, incluindo a tomada de quantidades > 50 G. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas não causais foi estabelecida a associação com cloridrato de metformina. Acidose láctica a sobredosagem com metformina foi relatada em aproximadamente 32% dos casos (ver AVISO). A metformina pode ser dialisada com uma folga de até 170 mL / min sob boa hemodinâmica Termos e Condições. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para remover as acumuladas Medicamento de pacientes suspeitos de overdose de metformina.

PREÇO

METAGLIP (glipicida e metformina) está contra-indicado em pacientes com :

1. Doença renal ou insuficiência renal (por exemplo,. sugerido pela creatinina sérica Nível ≥ 1,5 mg / dL [masculino], ≥ 1,4 mg / dL [mulheres] ou creatinina anormal depuração), que também pode ser atribuída a doenças como colapso cardiovascular (Choque), infarto agudo do miocárdio e septicemia (ver AVISO e PRECAUÇÕES).
2. Hipersensibilidade conhecida ao glipizida ou cloridrato de metformina.
3. Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.

O METAGLIP (glipicida e metformina) deve ser temporariamente descontinuado em pacientes em tratamento radiológico Estudos com administração intravascular de agentes de contraste iodados, porque o uso de tais produtos pode levar a uma mudança aguda na função renal. (Veja também PRECAUÇÕES.)

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de ação

O METAGLIP combina glipizida e cloridrato de metformina, 2 anti-hiperglicêmico Meios com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2.

A glipizida parece estar diminuindo agudamente o açúcar no sangue, estimulando a liberação insulina do pâncreas, um efeito dependendo do funcionamento das células beta nas ilhas do pâncreas. Efeitos extrapancreáticos podem desempenhar um papel no mecanismo a ação de medicamentos hipoglicêmicos por sulfonilureia oral. O mecanismo pelo qual glipizida reduz o açúcar no sangue durante a administração a longo prazo não foi claramente estabelecido. Nos seres humanos, estimulação da secreção de insulina por glipizida em resposta a uma refeição é sem dúvida de grande importância. Níveis rápidos de insulina não aumentam também com administração de glipicida a longo prazo, mas a reação pós-prandial à insulina é melhorado após pelo menos 6 meses de tratamento.

O cloridrato de metformina é um agente anti-hiperglicêmico que melhora a glicose Tolerância em pacientes com diabetes tipo 2, diminuindo o basal e o pós-prandial glicose plasmática. O cloridrato de metformina reduz a produção de glicose no fígado reduz a absorção intestinal de glicose e melhora a sensibilidade à insulina aumentando a captação e recuperação de glicose periférica.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade

Metaglip (glipicida e metformina)

Em um estudo de dose única em voluntários saudáveis, os componentes glipizida e metformina de METAGLIP (glipizida e metformina) 5 mg / 500 mg foram bioequivalentes ao GLUCOTROL® co-administrado e GLUCOPHAGE®. Após administração de um único METAGLIP (glipicida e metformina) 5 mg / 500 mg comprimido em voluntários saudáveis, com uma solução de glicose a 20% ou uma solução de glicose a 20% Solução com alimentos, houve um pequeno efeito dos alimentos no pico da concentração plasmática (Cmax) e nenhum efeito dos alimentos na área sob a curva (AUC) do glipizida Componente. Tempo para atingir o pico da concentração plasmática (Tmax) para o componente glipizida foi atrasado por 1 hora com alimentos em relação à mesma força do comprimido. Jejum com uma solução de glicose a 20%. A Cmax para o componente metformina foi reduzida cerca de 14% através dos alimentos, enquanto a AUC não foi afetada. Tmax para a metformina O componente foi atrasado 1 hora após a ingestão.

Glipizida

A absorção gastrointestinal de glipizida é uniforme, rápida e essencial completo. As concentrações plasmáticas máximas ocorrem 1 a 3 horas após uma única administração oral Dose. A glipizida não se acumula no plasma com administração oral repetida. A absorção e disposição total de uma dose oral não foram afetadas por alimentos normais voluntário, mas a absorção foi atrasada em cerca de 40 minutos.

cloridrato de metformina

É dada a biodisponibilidade absoluta de um comprimido de cloridrato de metformina de 500 mg em condições de jejum é de cerca de 50% a 60%. Estudos com orais individuais Doses de comprimidos de metformint de 500 mg e 1500 mg e 850 mg a 2550 mg indicam que há uma falta de proporcionalidade da dose com doses crescentes, o que é devido à absorção reduzida em vez de uma alteração na eliminação. A comida diminui a extensão e atrasa levemente a absorção da metformina, como mostra aproximadamente uma concentração de pico 40% mais baixa e uma AUC 25% menor no plasma e 35 minutos Extensão do tempo para atingir o pico da concentração plasmática após a administração de um único comprimido de 850 mg de metformina com alimentos em comparação com a mesma força do comprimido jejum administrado. A relevância clínica dessas reduções é desconhecida.

Distribuição

Glipizida

A ligação às proteínas foi examinada no soro por voluntários que receberam oralmente ou glipizida intravenosa e encontrado 98% a 99% 1 hora após as duas rotas a administração. O volume aparente de distribuição de glipizida após intravenosa fraude de administração 11 litros, indicando localização dentro do extracelular espaço fluido. Nem glipizida nem metabolitos foram auto-radiograficamente detectáveis em camundongos no cérebro ou na medula espinhal de homens ou mulheres, ainda nos fetos de mulheres grávidas fêmea. Em outro estudo, no entanto, havia muito pouca radioatividade detectado nos fetos de ratos que deram o medicamento rotulado.

cloridrato de metformina

O volume aparente de distribuição (V / F) da metformina após administração oral única Doses de 850 mg foram em média 654 & plusmn; 358 L. A metformina está insignificante Proteínas plasmáticas. Partições de metformina em eritrócitos, provavelmente em função a hora. Em doses clínicas comuns e regimes posológicos de metformina, estado estacionário As concentrações plasmáticas de metformina são atingidas e estão dentro de 24 a 48 horas geralmente <1 μg / mL. Metformina máxima durante estudos clínicos controlados o nível plasmático não excedeu 5 μg / mL, mesmo em doses máximas.

Metabolismo e eliminação

Glipizida

O metabolismo da glipizida é extenso e ocorre principalmente no fígado. O metabolitos primários são produtos de hidroxilação inativos e conjugados polares, e são principalmente excretados na urina. Menos de 10% de glipizida inalterada é encontrado na urina. A meia-vida da eliminação normalmente varia de 2 a 4 horas Indivíduos administrados por via intravenosa ou oral. O metabólico e excremento as amostras são semelhantes às 2 vias de administração, o que indica a primeira passagem o metabolismo não é significativo.

cloridrato de metformina

Estudos intravenosos de dose única em indivíduos normais mostram que a metformina 4 é excretado inalterado na urina e não está sujeito ao metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) nem excreção biliar. Função renal a distância (ver Quadro 1) é aproximadamente 3,5 vezes maior que a creatinina depuração, que indica que a secreção tubular é a principal via da metformina Eliminação. Após administração oral, cerca de 90% dos absorvidos O medicamento é eliminado pela via renal nas primeiras 24 horas, com plasma meia-vida de eliminação de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a eliminação A meia-vida é de aproximadamente 17,6 horas, o que indica que a massa de eritrócitos pode ser um assunto de distribuição.

Populações especiais

Pacientes com diabetes tipo 2

Com a função renal normal, não há diferenças entre elas Farmacocinética de dose única ou múltipla de metformina entre pacientes com Diabetes tipo 2 e indivíduos normais (ver Quadro 1), ainda há um acúmulo de metformina em ambos os grupos em doses clínicas usuais.

Insuficiência hepática

O metabolismo e a excreção de glipizida podem ser usados em pacientes com redução Função hepática (ver PRECAUÇÕES). Não foram realizados estudos farmacocinéticos realizado em pacientes com insuficiência hepática para metformina.

Falha renal

O metabolismo e a excreção de glipizida podem ser usados em pacientes com redução Função renal (ver PRECAUÇÕES).

Em pacientes com função renal reduzida (com base na depuração da creatinina), a meia-vida plasmática e sanguínea da metformina é prolongada e a depuração renal é reduzido proporcionalmente à diminuição da depuração da creatinina (ver Mesa 1; Veja também AVISO).

Geriatria

Não há informações sobre a farmacocinética do glipizida em idosos.

Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados de metformina em saúde indivíduos mais velhos sugerem que a depuração plasmática total é reduzida, meia-vida é prolongado e a Cmax é aumentada em comparação com indivíduos jovens saudáveis. Esses dados mostram que a alteração na farmacocinética da metformina está associada o envelhecimento é principalmente devido a uma alteração na função renal (ver tabela 1). O tratamento com metformina não deve ser iniciado em pacientes com idade ≥ 80 anos A idade ao medir a depuração da creatinina mostra essa função renal não é reduzido.

Tabela 1: Selecione a metformina farmacocinética média (± DP) Parâmetros Por doses orais únicas ou múltiplas de metformina

Pediatria

Não existem dados de estudos farmacocinéticos em indivíduos pediátricos para Glipizida.

Após a administração de um único comprimido oral de GLUCOPHAGE 500 mg com alimentos, geométrico a metformina média Cmax e AUC diferiram <5% entre os diabéticos pediátricos tipo 2 Pacientes (12-16 anos) e adultos saudáveis dependentes de gênero e peso (20-45 anos), todos com função renal normal.

Gênero

Não há informações sobre os efeitos do sexo na farmacocinética de Glipizida.

Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não diferiram significativamente nos indivíduos com ou sem diabetes tipo 2 na análise de gênero (homens = 19, Feminino = 16). Da mesma forma, em estudos clínicos controlados em pacientes com tipo No diabetes, os efeitos anti-hiperglicêmicos da metformina nos homens foram comparáveis e mulheres.

Corrida

Não há informações sobre diferenças raciais na farmacocinética Glipizida.

Não foram realizados estudos sobre parâmetros farmacocinéticos da metformina por raça realizado. Em estudos clínicos controlados de metformina em pacientes com tipo 2 diabetes, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável em branco (n = 249), preto (n = 51) e hispânicos (n = 24).

Estudos clínicos

Pacientes com controle glicêmico inadequado sobre nutrição e exercícios sozinhos

Em uma clínica internacional de 24 semanas, duplo-cega, controlada por ativos, multicêntrica Estudo, pacientes com diabetes tipo 2 cuja hiperglicemia é insuficiente controlado apenas com dieta e exercício (hemoglobina A1c [HbA1c]> 7,5% e ≤ 12% e glicose plasmática em jejum [FPG] <300 mg / dL) randomizada primeira terapia com glipizida 5 mg, metformina 500 mg, METAGLIP (glipizida e metformina) 2.5 mg / 250 mg ou METAGLIP (glipicida e metformina) 2,5 mg / 500 mg. Após 2 semanas, a dose foi gradual aumentou (até a visita de 12 semanas) para um máximo de 4 comprimidos divididos em diariamente Doses necessárias para atingir uma glicose média diária alvo (ODM) de & le; 130 mg / dL . - O estudo após 24 semanas está resumido na Tabela 2.

Tabela 2: Estudo controlado por ativos com METAGLIP (glipizida e metformina) em pacientes com controle glicêmico inadequado na dieta e no exercício Sozinho: resumo do estudo Dados após 24 semanas

Após 24 semanas, o tratamento com METAGLIP (glipizida e metformina) foi de 2,5 mg / 250 mg e 2,5 mg / 500 mg em redução significativamente maior de HbA1c em comparação com glipizida e metformina Terapia. A terapia com METAGLIP (glipicida e metformina) 2,5 mg / 250 mg também levou a reduções significativas na terapia com FPG versus metformina.

Aumentos acima dos níveis de açúcar e insulina em jejum foram determinados no início do estudo e visitas de estudo final medindo glicose e insulina plasmática por 3 horas após uma refeição líquida mista padrão. O tratamento com METAGLIP (glipizida e metformina) reduziu o AUC de glicose pós-prandial de 3 horas em comparação com o valor inicial para um valor significativamente maior mais do que terapias com glipizida e metformina. Comparado à linha de base, O METAGLIP (glipizida e metformina) aumenta a reação pós-prandial da insulina, mas não significativamente O jejum afeta os níveis de insulina.

Não houve diferenças clinicamente significativas nas mudanças da linha de base para todos os parâmetros lipídicos entre a terapia com METAGLIP (glipicida e metformina) e a terapia com metformina ou Terapia com glipicida. As alterações médias ajustadas do valor inicial do peso corporal foram: METAGLIP (glipicida e metformina) 2,5 mg / 250 mg, -0,4 kg; METAGLIP (glipicida e metformina) 2,5 mg / 500 mg, -0,5 kg; Glipizida, -0,2 kg; e metformina, -1,9 kg. A perda de peso foi maior com metformina do que com METAGLIP (glipicida e metformina).

Pacientes com controle glicêmico inadequado da sulfonilureia em monoterapia

Em um ensaio clínico de 18 semanas, duplo-cego e controlado ativamente pela U.R., em geral de 247 pacientes com diabetes tipo 2 não adequadamente controlados (HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 12% e FPG <300 mg / dL) durante o tratamento com pelo menos metade a dose máxima marcada de uma sulfonilureia (por exemplo,. gliburida 10 mg, glipizida 20 mg) foram randomizados para glipizida (dose fixa, 30 mg), metformina (500 mg) ou METAGLIP (glipicida e metformina) 5 mg / 500 mg. As doses de metformina e METAGLIP (glipicida e metformina) foram tituladas (até a visita de 8 semanas) para atingir um máximo de 4 comprimidos por dia, conforme necessário ODM ≤ 130 mg / dL. Os dados do teste após 18 semanas estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: METAGLIP (glipicida e metformina) em pacientes com controle glicêmico insuficiente unicamente na sulfonilureia: resumo dos dados do teste após 18 semanas

Após 18 semanas de tratamento com METAGLIP (glipicida e metformina) em doses de até 20 mg / 2000 mg por dia resultou em uma média significativamente menor de HbA1c e uma média significativamente maior Reduções de FPG em comparação com a terapia com glipizida e metformina. Tratamento com O METAGLIP (glipizida e metformina) reduziu a AUC de glicose pós-prandial de 3 horas em comparação com o valor basal em uma extensão significativamente maior do que as terapias com glipizida e metformina. O METAGLIP (glipicida e metformina) não afetou significativamente os níveis de insulina em jejum.

Não houve diferenças clinicamente significativas nas mudanças da linha de base para todos os parâmetros lipídicos entre a terapia com METAGLIP (glipicida e metformina) e a terapia com metformina ou Terapia com glipicida. As alterações médias ajustadas do valor inicial do peso corporal foram: METAGLIP (glipicida e metformina) 5 mg / 500 mg, -0,3 kg; Glipizida, -0,4 kg; e metformina, -2,7 kg. Peso a perda foi maior com metformina do que com METAGLIP (glipizida e metformina).